Darunavir: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Darunavir

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Darunavir: ultimo aggiornamento pagina: 21/10/2020 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

Darunavir Teva 150 mg compresse rivestite con film

Darunavir Teva 600 mg compresse rivestite con film

Darunavir Teva 300 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa rivestita con film contiene 150 mg di darunavir.

Ogni compressa rivestita con film contiene 600 mg di darunavir.

Ogni compressa rivestita con film contiene 300 mg di darunavir.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film.

Darunavir Teva 150 mg compressa bianca, rivestita con film di forma ovale, con linea di incisione, con “150” impresso sul lato sinistro della linea e liscia sull’altra faccia, di dimensione di circa 12,6 – 13,1 mm X 6,3-6,8 mm.

La compressa può essere divisa in due dosi uguali.

Darunavir Teva 600 mg compressa arancione, rivestita con film di forma ovale, con linea di incisione, con “600” impresso sul lato sinistro della linea e liscia sull’altra faccia, di dimensione di circa 21,4 – 21,9 mm X 10,4-10,9 mm.

La compressa può essere divisa in due dosi uguali.

Darunavir Teva 300 mg compressa arancione, rivestita con film di forma ovale, con linea di incisione, con “300” impresso sul lato sinistro della linea e liscia sull’altra faccia, di dimensione di circa 16,9 – 17,4 mm X 8,2-8,7 mm.

La compressa può essere divisa in due dosi uguali.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Darunavir Teva, co-somministrato con una dose bassa di ritonavir, è indicato in associazione con altre terapie antiretrovirali per il trattamento dei pazienti affetti da virus dell’immunodeficienza umana (HIV-1).

(150 mg)

Darunavir Teva 150 mg compresse può essere utilizzato per fornire regimi di dosaggio appropriati (vedere paragrafo 4.2):

Per il trattamento dell’infezione da HIV-1 in pazienti adulti precedentemente trattati con terapia antiretrovirale (ART), inclusi quelli che sono stati fortemente trattati in precedenza.

Per il trattamento dell’infezione da HIV-1 in pazienti pediatrici a partire dai 3 anni di età e di peso corporeo di almeno 15 kg.

Nel decidere di iniziare un trattamento con Darunavir Teva in associazione con una dose bassa di ritonavir, si deve tenere in attenta considerazione la storia della terapia del singolo paziente e i profili di mutazioni associate con i diversi farmaci. L’analisi del genotipo o del fenotipo (laddove disponibile) e la storia del tipo di terapia precedente devono fungere da guida nell’impiego di Darunavir Teva.

(300 mg)

Darunavir Teva 300 mg compresse può essere utilizzato per fornire regimi di dosaggio appropriati (vedere paragrafo 4.2):

Per il trattamento dell’infezione da HIV-1 in pazienti adulti precedentemente trattati con terapia antiretrovirale (ART), inclusi quelli che sono stati fortemente trattati in precedenza.

Per il trattamento dell’infezione da HIV-1 in pazienti pediatrici a partire dai 3 anni di età e di peso corporeo di almeno 15 kg.

(600 mg)

Darunavir Teva 600 mg compresse può essere utilizzato per fornire regimi di dosaggio appropriati (vedere paragrafo 4.2):

Per il trattamento dell’infezione da HIV-1 in pazienti adulti precedentemente trattati con terapia antiretrovirale (ART), inclusi quelli che sono stati fortemente trattati in precedenza.

Per il trattamento dell’infezione da HIV-1 in pazienti pediatrici a partire dai 3 anni di età e di peso corporeo di almeno 15 kg.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

Il trattamento deve essere somministrato da un medico con esperienza nella gestione dell’infezione da HIV. Dopo che la terapia con Darunavir Teva è stata iniziata, i pazienti devono essere avvisati di non modificare il dosaggio, la forma farmaceutica o interrompere la terapia senza aver prima consultato il medico.

Posologia

Darunavir Teva deve essere sempre somministrato per via orale unitamente ad una dose bassa di ritonavir quale potenziatore farmacocinetico e in associazione ad altri medicinali antiretrovirali. Pertanto, prima di iniziare la terapia con Darunavir Teva è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ritonavir.

(150 mg)

Pazienti adulti precedentemente trattati con terapia antiretrovirale (ART)

La dose raccomandata di Darunavir Teva è di 600 mg due volte al giorno co-somministrato con ritonavir 100 mg due volte al giorno insieme al cibo. Darunavir Teva compresse da 150 mg può essere utilizzato per raggiungere il regime di 600 mg due volte al giorno.

L’utilizzo delle compresse da 150 mg per raggiungere la dose raccomandata è appropriato quando vi è difficoltà a deglutire le compresse da 300 mg o 600 mg.

Può essere usata una dose di 800 mg con 150 mg di cobicistat una volta al giorno o con 100 mg di ritonavir una volta al giorno insieme al cibo nei pazienti precedentemente esposti a medicinali antiretrovirali ma senza alcuna mutazione di resistenza associata a darunavir (DRV RAM) * e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA ˂100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 x 10⁶ cellule/l (vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per Darunavir Teva 400 mg compresse rivestite con film).

* DRV RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V

Pazienti adulti naïve al trattamento antiretrovirale

Per le raccomandazioni di dosaggio in pazienti naïve al trattamento antiretrovirale vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Darunavir Teva 400 mg compresse rivestite con film.

Pazienti pediatrici naïve al trattamento con antiretrovirali (da 3 a 17 anni di età e peso corporeo di almeno 15 kg)

La dose di Darunavir Teva e ritonavir nei pazienti pediatrici calcolata sulla base del peso corporeo è indicata nella tabella sottostante.

Dose raccomandata per i pazienti pediatrici naïve al trattamento (3-17 anni) con Darunavir Teva compresse e ritonavir^a
Peso corporeo (kg)	Dose (una volta al giorno con il cibo)
 15 kg a < 30 kg	600 mg Darunavir Teva/100 mg ritonavir una volta al giorno
 30 kg a < 40 kg	675 mg Darunavir Teva/100 mg ritonavir una volta al giorno
 40 kg	800 mg Darunavir Teva/100 mg ritonavir una volta al giorno

a ritonavir soluzione orale: 80 mg/ml

Pazienti pediatrici precedentemente trattati con terapia antiretrovirale (da 3 a 17 anni di età e con peso corporeo di almeno 15 kg)

È solitamente raccomandata l’assunzione di Darunavir Teva due volte al giorno con ritonavir insieme al cibo.

Può essere usato il regime di dosaggio di Darunavir Teva una volta al giorno con ritonavir insieme al cibo nei pazienti precedentemente esposti a medicinali antiretrovirali ma senza alcuna mutazione di resistenza associata a darunavir (DRV RAM)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA

<100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cellule x 10⁶ /l.

* DRV RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V

La dose di Darunavir Teva e ritonavir nei pazienti pediatrici calcolata sulla base del peso corporeo è indicata nella tabella sottostante. La dose raccomandata di Darunavir Teva associata a basse dosi di ritonavir non deve eccedere la dose raccomandata negli adulti (600/100 mg due volte al giorno o 800/100 mg una volta al giorno).

Dose raccomandata di Darunavir Teva compresse e ritonavir^a per il trattamento dei pazienti pediatrici (3-17 anni) precedentemente trattati con antiretrovirali
Peso corporeo (kg)	Dose (una volta la giorno con il cibo)	Dose (due volte al giorno con il cibo)
≥ 15 kg–< 30 kg	600 mg Darunavir Teva/100 mg ritonavir una volta al giorno	375 mg Darunavir Teva/50 mg ritonavir due volte al giorno
≥ 30 kg–< 40 kg	675 mg Darunavir Teva/100 mg ritonavir una volta al giorno	450 mg Darunavir Teva/60 mg ritonavir due volte al giorno
≥ 40 kg	800 mg Darunavir Teva/100 mg ritonavir una volta al giorno	600 mg Darunavir Teva/100 mg ritonavir due volte al giorno

a ritonavir soluzione orale: 80 mg/ml

Per i pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART è raccomandato il test genotipico. Tuttavia, qualora non fosse possibile effettuare il test genotipico, si raccomanda il regime di darunavir/ritonavir una volta al giorno nei pazienti pediatrici naïve al trattamento con inibitori della proteasi dell’HIV e il regime di due volte al giorno è raccomandato nei pazienti precedentemente trattati con gli inibitori della proteasi dell’HIV.

Raccomandazioni sulle dosi dimenticate

In caso venga dimenticata una dose di Darunavir Teva e/o ritonavir entro 6 ore dall’orario abituale di assunzione, il paziente deve essere istruito affinché assuma la dose prescritta di Darunavir Teva e ritonavir insieme al cibo appena possibile. Nel caso in cui siano trascorse più di 6 ore dall’orario abituale di assunzione, la dose saltata non deve essere più assunta ed il paziente deve tornare al consueto orario di assunzione della dose successiva.

(300 mg)

Pazienti adulti precedentemente trattati con terapia antiretrovirale (ART)

La dose raccomandata di Darunavir Teva è di 600 mg due volte al giorno co-somministrato con ritonavir 100 mg due volte al giorno insieme al cibo. Darunavir Teva compresse da 300 mg può essere utilizzato per raggiungere il regime di 600 mg due volte al giorno.

L’utilizzo delle compresse da 150 mg per raggiungere la dose raccomandata è appropriato quando vi è difficoltà a deglutire le compresse da 300 mg.

* DRV RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V

Pazienti adulti naïve al trattamento antiretrovirale

Per le raccomandazioni di dosaggio in pazienti naïve al trattamento antiretrovirale vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Darunavir Teva 400 mg compresse rivestite con film.

Pazienti pediatrici naïve al trattamento con antiretrovirali (da 3 a 17 anni di età e peso corporeo di almeno 15 kg)

La dose di Darunavir Teva e ritonavir nei pazienti pediatrici calcolata sulla base del peso corporeo è indicata nella tabella sottostante.

Questa raccomandazione si basa sull’emivita di 15 ore del darunavir in presenza di ritonavir, e l’intervallo raccomandato tra le dosi è di circa 12 ore.

	Dose raccomandata per i pazienti pediatrici naïve al trattamento (3-17 anni) con Darunavir Teva compresse e ritonavir^a
	Peso corporeo (kg)		Dose (una volta al giorno con il cibo)
	 15 kg a < 30 kg		600 mg Darunavir Teva/100 mg ritonavir una volta al giorno
	 30 kg a < 40 kg		675 mg Darunavir Teva/100 mg ritonavir una volta al giorno
	 40 kg		800 mg Darunavir Teva/100 mg ritonavir una volta al giorno
a ritonavir soluzione orale: 80 mg/ml Pazienti pediatrici precedentemente trattati con terapia antiretrovirale (da 3 a 17 anni di età e con peso corporeo di almeno 15 kg) È solitamente raccomandata l’assunzione di Darunavir Teva due volte al giorno con ritonavir insieme al cibo. Può essere usato il regime di dosaggio di Darunavir Teva una volta al giorno con ritonavir insieme al cibo nei pazienti precedentemente esposti a medicinali antiretrovirali ma senza alcuna mutazione di resistenza associata a darunavir (DRV RAM)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA <100.000 copie/ml e conta delle cellule CD⁴+ ≥ 100 x 10⁶ cellule/l. * DRV RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V La dose raccomandata di Darunavir Teva associata a basse dosi di ritonavir per i pazienti pediatrici è calcolata in base del peso corporeo. La dose indicata per gli adulti di Darunavir Teva/ritonavir (600/100 mg due volte al giorno o 800/100 mg una volta la giorno) può essere utilizzata in pazienti pediatrici con peso corporeo uguale o superiore a 40 kg.
Dose raccomandata di Darunavir Teva compresse e ritonavir^a per il trattamento dei pazienti pediatrici (3-17 anni) precedentemente trattati con antiretrovirali
Peso corporeo		Dose (una volta la giorno con il cibo)		Dose (due volte al giorno con il cibo)
(kg)

≥ 15 kg–< 30 kg	600 mg Darunavir Teva/100 mg ritonavir una volta al giorno	375 mg Darunavir Teva/50 mg ritonavir due volte al giorno
≥ 30 kg–< 40 kg	675 mg Darunavir Teva/100 mg ritonavir una volta al giorno	450 mg Darunavir Teva/60 mg ritonavir due volte al giorno
≥ 40 kg	800 mg Darunavir Teva/100 mg ritonavir una volta al giorno	600 mg Darunavir Teva/100 mg ritonavir due volte al giorno

a ritonavir soluzione orale: 80 mg/ml

Raccomandazioni sulle dosi dimenticate

Questa raccomandazione si basa sull’emivita di 15 ore del darunavir in presenza di ritonavir, e l’intervallo raccomandato tra le dosi è di circa 12 ore.

(600 mg) Pazienti adulti precedentemente trattati con terapia antiretrovirale (ART) La dose raccomandata di Darunavir Teva è di 600 mg due volte al giorno co-somministrato con ritonavir 100 mg due volte al giorno insieme al cibo. Darunavir Teva compresse da 600 mg può essere utilizzato per raggiungere il regime di 600 mg due volte al giorno. L’utilizzo delle compresse da 150 mg per raggiungere la dose raccomandata è appropriato quando vi è difficoltà a deglutire le compresse da 600 mg. Può essere usata una dose di 800 mg con 150 mg di cobicistat una volta al giorno o con 100 mg di ritonavir una volta al giorno insieme al cibo nei pazienti precedentemente esposti a medicinali antiretrovirali ma senza alcuna mutazione di resistenza associata a darunavir (DRV RAM) * e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA ˂100.000 copie/ml e conta delle cellule CD⁴+ ≥ 100 x 10⁶ cellule/l (vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per Darunavir Teva 400 mg compresse rivestite con film). * DRV RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V Pazienti adulti naïve al trattamento antiretrovirale Per le raccomandazioni di dosaggio in pazienti naïve al trattamento antiretrovirale vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Darunavir Teva 400 mg compresse rivestite con film. Pazienti pediatrici naïve al trattamento con antiretrovirali (da 3 a 17 anni di età e peso corporeo di almeno 15 kg) La dose di Darunavir Teva e ritonavir nei pazienti pediatrici calcolata sulla base del peso corporeo è indicata nella tabella sottostante.
Dose raccomandata per i pazienti pediatrici naïve al trattamento (3-17 anni) con Darunavir Teva compresse e ritonavir^a
Peso corporeo (kg)	Dose (una volta al giorno con il cibo)
 15 kg a < 30 kg	600 mg Darunavir Teva/100 mg ritonavir una volta al giorno
 30 kg a < 40 kg	675 mg Darunavir Teva/100 mg ritonavir una volta al giorno
 40 kg	800 mg Darunavir Teva/100 mg ritonavir una volta al giorno

Dose raccomandata di Darunavir Teva compresse e ritonavir^a per il trattamento dei pazienti pediatrici (3-17 anni) precedentemente trattati con antiretrovirali
Peso corporeo	Dose (una volta la giorno con il cibo)	Dose (due volte al giorno con il cibo)
(kg)
≥ 15 kg–< 30 kg	600 mg Darunavir Teva/100 mg ritonavir una volta al giorno	375 mg Darunavir Teva/50 mg ritonavir due volte al giorno
≥ 30 kg–< 40 kg	675 mg Darunavir Teva/100 mg ritonavir una volta al giorno	450 mg Darunavir Teva/60 mg ritonavir due volte al giorno
≥ 40 kg	800 mg Darunavir Teva/100 mg ritonavir una volta al giorno	600 mg Darunavir Teva/100 mg ritonavir due volte al giorno

a ritonavir soluzione orale: 80 mg/ml

Raccomandazioni sulle dosi dimenticate

Questa raccomandazione si basa sull’emivita di 15 ore del darunavir in presenza di ritonavir, e l’intervallo raccomandato tra le dosi è di circa 12 ore.

a ritonavir soluzione orale: 80 mg/ml

Pazienti pediatrici precedentemente trattati con terapia antiretrovirale (da 3 a 17 anni di età e con peso corporeo di almeno 15 kg)

È solitamente raccomandata l’assunzione di Darunavir Teva due volte al giorno con ritonavir insieme al cibo.

Può essere usato il regime di dosaggio di darunavir una volta al giorno con ritonavir insieme al cibo nei pazienti precedentemente esposti a medicinali antiretrovirali ma senza alcuna mutazione di resistenza associata a darunavir (DRV RAM)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA

<100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 x 10⁶ cellule/l.

* DRV RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V

La dose raccomandata di Darunavir Teva associata a basse dosi di ritonavir per i pazienti pediatrici è calcolata in base del peso corporeo e non deve eccedere la dose raccomandata negli adulti (600/100 mg due volte al giorno o 800/100 mg una volta la giorno).

Popolazioni speciali Anziani

Per questa popolazione di pazienti le informazioni sono limitate, e pertanto, Darunavir Teva deve essere usato con cautela in questa fascia di età (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica

Darunavir è metabolizzato dal sistema epatico. Non è raccomandato l’aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh) o moderato (Classe B di Child-Pugh); comunque, Darunavir Teva deve essere usato con cautela in questi pazienti. Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti con grave compromissione epatica. Una grave

compromissione epatica potrebbe comportare un incremento dell’esposizione a darunavir e un peggioramento del suo profilo di sicurezza. Quindi Darunavir Teva non deve essere somministrato a pazienti con compromissione epatica di grado grave (Classe C di Child-Pugh) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

Danno renale

Nei pazienti affetti da danno renale, non occorre apportare alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Pazienti pediatrici

Darunavir/ritonavir non deve essere usato nei bambini con peso corporeo inferiore a 15 kg in quanto non è stata stabilita la dose per questa popolazione in un numero sufficiente di pazienti (vedere paragrafo 5.1). Darunavir/ritonavir non deve essere usato nei bambini sotto i 3 anni di età a causa di problemi di sicurezza (vedere i paragrafi 4.4 e 5.3).

La somministrazione di darunavir 800 mg una volta al giorno negli adolescenti naïve al trattamento antiretrovirale di età compresa tra 12 e i 17 anni, con peso corporeo di almeno 40 kg, porta ad un’esposizione a darunavir entro l’intervallo terapeutico, come stabilito negli adulti che ricevono la stessa dose. Dal momento che Darunavir Teva una volta al giorno è stato anche registrato per l’uso nei pazienti adulti precedentemente trattati senza mutazioni di resistenza associata a darunavir (DRV- RAMs)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA < 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+

≥ 100 x 10⁶ cellule/l, la stessa indicazione di Darunavir Teva una volta al giorno si applica ai bambini precedentemente trattati di età compresa tra i 3 ed i 17 anni e peso corporeo di almeno 15 kg.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V

Gravidanza e postpartum

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per darunavir/ritonavir durante la gravidanza e il postpartum. Darunavir Teva deve essere usato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale (vedere paragrafi 4.4, 4.6 e 5.2).

Modo di somministrazione

I pazienti devono essere istruiti ad assumere Darunavir Teva con una bassa dose di ritonavir entro 30 minuti dal completamento di un pasto. Il tipo di cibo non influenza l’esposizione a darunavir (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2).

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Pazienti con grave compromissione epatica (Classe C di Child-Pugh).

Associazione di rifampicina con darunavir e concomitante basso dosaggio di ritonavir (vedere paragrafo 4.5).

Co-somministrazione con un medicinale contenente l’associazione lopinavir/ritonavir (vedere paragrafo 4.5)

Co-somministrazione con preparazioni erboristiche contenenti l’Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.5).

Co-somministrazione di darunavir e di basse dosi di ritonavir con principi attivi la cui clearance sia altamente dipendente dal CYP3A e per i quali l’aumento delle concentrazioni plasmatiche sia associato a eventi avversi gravi e/o che mettono a rischio la vita del paziente. Questi principi attivi comprendono ad esempio:

alfuzosina (antagonista dei recettori alfa 1-adrenergici)

amiodarone, bepridile, dronedarone, chinidina, ranolazina, lidocaina sistemica (antiaritmici / antianginosi)

astemizolo, terfenadina (antiistaminici)

colchicina, quando utilizzata in pazienti con danno renale e/o epatica (antigotta) (vedere paragrafo 4.5)

alcaloidi della segale cornuta (quali diidroergotamina, ergotamina, ergometrina, metilergonovina)

cisapride (pro-cinetici gastrointestinali)

pimozide, quetiapina, sertindolo (antipsicotici/neurolettici) (vedere paragrafo 4.5)

triazolam, midazolam somministrato oralmente (sedativi/ipnotici) (per le precauzioni sull’uso di midazolam somministrato per via parenterale vedere paragrafo 4.5).

sildenafil quando utilizzato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa, avanafil (inibitori della PDE-5)

simvastatina e lovastatina (gli inibitori del HMG-CoA riduttasi) (vedere paragrafo 4.5)

ticagrelor (inibitore dell’aggregazione piastrinica) (vedere paragrafo 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale abbia dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.

È consigliata una regolare valutazione della risposta virologica. Nelle situazioni di mancanza o perdita di risposta virologica, deve essere effettuato il test di resistenza.

Darunavir deve essere impiegato esclusivamente in co-somministrazione con basse dosi di ritonavir, come potenziatore farmacocinetico (vedere paragrafo 5.2).

L’aumento della dose di ritonavir rispetto a quella raccomandata nel paragrafo 4.2 non ha influito significativamente sulle concentrazioni di darunavir e non è raccomandato.

Darunavir si lega in modo predominante alla α-1-glicoproteina acida. Questo legame proteico è concentrazione dipendente, indicativo di saturazione di legame. Pertanto non può essere escluso lo spiazzamento di medicinali fortemente legati alla α-1-glicoproteina acida (vedere paragrafo 4.5).

Pazienti precedentemente trattati con ART – monosomministrazione giornaliera

Darunavir usato in associazione a cobicistat o a basse dosi di ritonavir in monosomministrazione giornaliera in pazienti precedentemente trattati con ART non deve essere usato in pazienti con una o più mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV RAM) o con HIV-1 RNA ≥ 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ <100 x 10⁶ cellule/l (vedere paragrafo 4.2). Le combinazioni con il regime di base ottimizzato (OBR) diverse da ≥ 2 NRTI non sono state studiate in questa popolazione. Dati limitati sono disponibili nei pazienti con sottotipi di HIV 1 diversi dal B (vedere paragrafo 5.1).

Popolazione pediatrica

Darunavir non è raccomandato per l’uso in pazienti pediatrici al di sotto dei 3 anni di età o con un peso corporeo inferiore a 15 kg (vedere paragrafi 4.2 e 5.3).

Gravidanza

Darunavir deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale. È necessario prestare cautela nelle donne in gravidanza che assumano trattamenti concomitanti che possono ridurre ulteriormente l’esposizione a darunavir (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).

Anziani

Dal momento che le informazioni disponibili sull’impiego di darunavir nei pazienti con età superiore a 65 anni sono limitate, è necessario prestare cautela nella somministrazione di darunavir nei pazienti anziani per i quali si registrano con maggiore frequenza disfunzioni epatiche e patologie concomitanti o che sono in trattamento con altre terapie (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Reazioni cutanee gravi

Durante il programma di sviluppo clinico (n=3.063), sono state riportate nello 0,4% dei pazienti reazioni cutanee gravi che possono essere accompagnate da febbre e/o aumento delle transaminasi.

DRESS (Eruzione Cutanea da Farmaco con Eosinofilia e Sintomi Sistemici) e Sindrome di Stevens- Johnson sono state riferite raramente (< 0,1%), mentre la necrolisi epidermica-tossica e la pustolosi esantematica acuta generalizzata sono state segnalate dopo la commercializzazione.

Darunavir/ritonavir devono essere sospesi immediatamente se si sviluppano segni o sintomi di reazioni cutanee gravi. Queste possono includere, ma non essere limitate a, reazione cutanea grave o reazione cutanea accompagnata da febbre, malessere generale, affaticamento, dolori articolari o muscolari, vescicole, lesioni del cavo orale, congiuntivite, epatite e/o eosinofilia.

L’eruzione cutanea si è verificata più comunemente nei pazienti precedentemente trattati che ricevevano un regime contenente darunavir/raltegravir rispetto ai pazienti che ricevevano darunavir senza raltegravir o raltegravir senza darunavir (vedi paragrafo 4.8).

Darunavir contiene una porzione sulfonamidica. Darunavir deve essere somministrato con cautela nei pazienti affetti da allergia nota alle sulfonamidi.

Epatotossicità

L’epatite indotta da farmaci (ad es. epatite acuta, epatite citolitica) è stata segnalata con l’uso di darunavir. Durante il programma di sviluppo clinico (n=3.063), è stata riportata epatite nello 0,5% dei pazienti che ricevevano una terapia antiretrovirale di associazione contenente darunavir/ritonavir. Pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, inclusa epatite cronica attiva B o C, presentano un rischio aumentato di manifestare alterazioni della funzionalità epatica, incluse reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente letali. In caso di concomitante terapia antivirale per l’epatite B o C, fare riferimento alle informazioni sul prodotto pertinenti per questi medicinali.

Prima di iniziare la terapia con darunavir/ritonavir devono essere eseguiti appropriati esami di laboratorio e i pazienti devono essere monitorati durante il trattamento. Il monitoraggio, in caso di aumento di ASL e ALT, deve essere tenuto in considerazione per i pazienti con concomitante epatite cronica, cirrosi o in pazienti con transaminasi elevate prima del trattamento, specialmente durante i primi mesi di trattamento con darunavir/ritonavir.

Qualora si evidenzi una nuova alterazione epatica o un peggioramento della stessa (incluso l’aumento clinicamente significativo degli enzimi epatici e/o sintomi come affaticamento, anoressia, nausea, ittero, urine scure, dolorabilità epatica, epatomegalia) in pazienti che stanno utilizzando darunavir/ritonavir deve essere prontamente presa in considerazione l’interruzione o la sospensione del trattamento.

Pazienti con condizioni cliniche concomitanti

Compromissione epatica

Il profilo di sicurezza ed efficacia di darunavir non è stato determinato per i pazienti con gravi disturbi epatici concomitanti, e darunavir è quindi controindicato nei pazienti affetti da grave compromissione epatica. A causa di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di darunavir libero, darunavir deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).

Danno renale

Nei pazienti con danno renale non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o precauzioni. Poiché darunavir e ritonavir sono altamente legati alle proteine plasmatiche, è improbabile che vengano rimossi in modo significativo dall’emodialisi o dalla dialisi peritoneale.

Pertanto, in questi pazienti non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o precauzioni (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Pazienti emofiliaci

Sono stati segnalati casi di aumento di sanguinamento, compresi ematomi cutanei spontanei ed emartrosi nei pazienti affetti da emofilia di tipo A e B, trattati con gli inibitori delle proteasi (PI). Ad alcuni pazienti è stata somministrata una dose addizionale di fattore VIII. In più della metà dei casi riportati, il trattamento con i PI è stato continuato, oppure reintrodotto nel caso in cui fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una relazione causale, benché il meccanismo d’azione non sia stato

chiarito. I pazienti emofiliaci devono pertanto essere consapevoli della possibilità di aumento degli episodi emorragici.

Peso e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio, si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Osteonecrosi

Sebbene l’eziologia sia da considerarsi multifattoriale (uso concomitante di corticosteroidi, consumo di alcol, immunodepressione grave, indice di massa corporea elevato), sono stati riportati casi di osteonecrosi, particolarmente in pazienti con malattia da HIV avanzata e/o esposizione prolungata alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). I pazienti devono essere avvisati di mettersi in contatto con il medico nel caso in cui abbiano dolori o rigidità articolari o difficoltà di movimento delle articolazioni.

Sindrome infiammatoria da recupero delle difese immunitarie

Nei pazienti HIV positivi con immunodeficienza grave, al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale associata (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria contro agenti patogeni opportunistici asintomatici o residui, causando gravi condizioni cliniche o un peggioramento dei sintomi. Di solito queste reazioni sono state osservate nelle prime settimane o nei primi mesi dall’inizio della CART. Alcuni esempi rilevanti sono la retinite da citomegalovirus, infezioni da micobatteri generalizzate e/o focali e la polmonite causata da Pneumocystis jiroveci (precedentemente noto come Pneumocystis carinii). È necessario valutare eventuali sintomi infiammatori e istituire un trattamento laddove necessario. Inoltre, negli studi clinici in cui sono stati co-somministrati darnavir e basse dosi di ritonavir, è stata osservata la riattivazione dell’herpes simplex e dell’herpes zoster.

Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); comunque, il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8).

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Parecchi degli studi di interazione sono stati condotti con dosi di darunavir inferiori alla dose raccomandata. Perciò gli effetti sui medicinali co-somministrati possono risultare sottostimati e pertanto può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza. Per informazioni complete sulle interazioni con altri medicinali, vedere paragrafo 4.5.

(150 mg)

Efavirenz in associazione con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno può determinare C_min subottimali di darunavir. Se efavirenz è utilizzato in associazione con darunavir/ritonavir, darunavir/ritonavir deve essere somministrato alla dose di 600/100 mg due volte al giorno. Vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Darunavir Teva 300 mg o 600 mg compresse (vedere paragrafo 4.5).

(300 mg)

(600 mg)

Interazioni farmacologiche potenzialmente pericolose per la vita e fatali sono state riportate in pazienti trattati con colchicina e potenti inibitori del CYP3A e della glicoproteine-P (P-gp) (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

Darunavir e ritonavir sono inibitori di CYP3A, CYP2D6 e P-gp. La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con altri medicinali metabolizzati prevalentemente dal CYP3A e/o dal CYP2D6 o trasportati da P-gp può determinare un aumento dell’esposizione sistemica di tali medicinali che potrebbe aumentare o prolungare l’effetto terapeutico e le reazioni avverse.

Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir, non deve essere associato con altri medicinali che siano altamente dipendenti dal CYP3A per la clearance e per i quali l’aumento di esposizione sistemica sia associato con eventi avversi gravi o che pongono il paziente in pericolo di vita (ristretta finestra terapeutica) (vedere paragrafo 4.3).

L’effetto complessivo di potenziamento farmacocinetico dovuto a ritonavir è stato determinato in un aumento di circa 14 volte dell’esposizione sistemica a darunavir quando una dose singola da 600 mg di darunavir è stata somministrata per via orale in associazione con 100 mg di ritonavir due volte al giorno. Perciò Darunavir Teva deve essere somministrato solo in associazione con ritonavir a bassa dose come potenziatore farmacocinetico (vedere paragrafi 4.4. e 5.2).

Uno studio clinico in cui è stato utilizzato un cocktail di medicinali metabolizzati dai citocromi CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6 ha dimostrato aumento di attività nei citocromi CYP2C9 e CYP2C19 e inibizione dell’attività del CYP2D6, in presenza di darunavir/ritonavir, che possono essere attribuiti alla presenza della bassa dose di ritonavir. La co-somministrazione di darunavir e ritonavir e medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2D6 (quali flecainide, propafenone e metoprololo) può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con il conseguente incremento o prolungamento del loro effetto terapeutico e delle reazioni avverse. La co- somministrazione di darunavir e ritonavir e medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C9 (come warfarin) e dal CYP2C19 (come metadone) può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, che può diminuire o accorciare i loro effetti terapeutici.

Sebbene l’effetto sul CYP2C8 sia stato studiato soltanto in vitro, la co-somministrazione di darunavir e ritonavir e medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C8 (quali paclitaxel, rosiglitazone, repaglinide) può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento dei loro effetti terapeutici.

Medicinali che modificano l’esposizione a darunavir/ritonavir

Darunavir e ritonavir sono metabolizzati dal CYP3A. Ci si aspetta che i medicinali che inducono l’attività del CYP3A aumentino la clearance di darunavir e ritonavir, determinando una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir e ritonavir (ad esempio rifampicina, Erba di San Giovanni, lopinavir). La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con altri medicinali che inibiscono l’attività del CYP3A, può diminuire la clearance di darunavir e ritonavir, determinandone un aumento delle concentrazioni plasmatiche (ad esempio indinavir, azoli sistemici come ketoconazolo e clotrimazolo). Tali interazioni sono descritte nella tabella sottostante.

Tabella delle Interazioni

Le interazioni tra darunavir/ritonavir e gli agenti antiretrovirali e non antiretrovirali, sono elencate nella tabella sottostante (non determinato è indicato con “N.D.”). Il senso della freccia per ogni

parametro farmacocinetico è basato sulla media geometrica con intervallo di confidenza del 90% quando compreso (↔), inferiore (↓) o superiore (↑) all’intervallo 80-125%.

Diversi studi di interazione (indicati con # nella tabella sottostante) sono stati condotti con dosaggi di darunavir inferiori al dosaggio raccomandato o con regimi posologici diversi (vedere paragrafo

4.2 “Posologia”). Quindi gli effetti sui medicinali co-somministrati possono essere sottostimati e può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza.

INTERAZIONI E RACCOMANDAZIONI SULLA DOSE IN ASSOCIAZIONE CON ALTRI MEDICINALI
Medicinali per area terapeutica	Interazione Media geometrica del cambiamento (%)	Raccomandazioni riguardanti la co-somministrazione
ANTIRETROVIRALI HIV
Inibitore dell’attività di strand transfer dell’integrasi
Dolutegravir	dolutegravir AUC ↓ 32% dolutegravir C_24h 38% dolutegravir C_max ↓ 11% darunavir ↔*	Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir e dolutegravir possono essere usati senza aggiustamento della dose
	* Usando studi di confronto incrociati ai dati storici di
	farmacocinetica
Elvitegravir	elvitegravir AUC ↔ elvitegravir C_min ↔ elvitegravir C_max ↔ darunavir AUC ↔ darunavir C_min 17% darunavir C_max ↔	Quando darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) è usato in associazione a elvitegravir, la dose di elvitegravir deve essere di 150 mg una volta al giorno.
		Non sono state stabilite la farmacocinetica e le raccomandazioni di dosaggio per le altre dosi di darunavir con elvitegravir/cobicistat. Pertanto, la co-somministrazione di darunavir con basse dosi di ritonavir per le dosi diverse da 600/100 mg due volte al giorno e elvitegravir non è raccomandata. La co- somministrazione di darunavir con basse dosi di ritonavir e elvitegravir in presenza di cobicistat non è raccomandata.
Raltegravir	Alcuni studi clinici suggeriscono che raltegravir può causare una modesta riduzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir.	Allo stato attuale l’effetto di raltegravir sulle concentrazioni plasmatiche di darunavir non appare clinicamente rilevante. Darunavir co-somministrato con una bassa dose di ritonavir e raltegravir può essere usato senza aggiustamento della dose.
Inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI)
Didanosina	didanosina AUC ↓ 9%	L’associazione di darunavir co-
400 mg una volta al giorno.	didanosina C_min ND didanosina C_max ↓ 16% darunavir AUC ↔ darunavir C_min ↔ darunavir C_max ↔	somministrato con basse dosi di ritonavir e didanosina può essere utilizzata senza aggiustamenti della dose. Didanosina si deve somministrare a stomaco vuoto, perciò deve essere
		somministrata 1 ora prima o 2 ore
		dopo la somministrazione di
		darunavir/ritonavir assunti con cibo.
Tenofovir disoproxil	tenofovir AUC ↑ 22%	Il monitoraggio della funzione renale
fumarato	tenofovir C_min ↑ 37%	può essere indicato quando darunavir
300 mg una volta al giorno.	tenofovir C_max ↑ 24%	co-somministrato con basse dosi di ritonavir è dato in associazione con

	⁴darunavir AUC ↑ 21% ⁴darunavir C^min↑ 24% ⁴darunavir C^max↑ 16% (tenofovir dall’effetto sui trasportatori MDR-1 nei tubuli renali)	tenofovir, particolarmente in pazienti con concomitanti disturbi sistemici o renali, o in pazienti che assumono agenti nefrotossici.
Abacavir Emtricitabina Lamivudina Stavudina Zidovudina	Non studiata. Basandosi sulle differenti vie di eliminazione degli altri NRTI quali zidovudina, emtricitabina, stavudina, lamivudina, che sono principalmente escrete per via renale, e abacavir il cui metabolismo non è mediato dal CYP450, non ci si aspettano interazioni tra questi medicinali e darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir.	Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir può essere somministrato con questi NRTI senza aggiustamenti della dose.
Inibitori non nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NNRTI)
Efavirenz 600 mg una volta al giorno.	efavirenz AUC ↑ 21% efavirenz C_min ↑ 17% efavirenz C_max ↑ 15% ⁴darunavir AUC ↓ 13% ⁴darunavir C^min↓ 31% ⁴darunavir C^max↓ 15% (↑ efavirenz dall’inibizione del CYP3A) (↓ darunavir dall’induzione del CYP3A)	Il monitoraggio clinico della tossicità sul sistema nervoso centrale associata con l’aumentata esposizione ad efavirenz può essere indicato quando darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir è dato in associazione con efavirenz. Efavirenz in associazione con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno può determinare C_min sub –ottimali di darunavir. Se efavirenz è utilizzato in associazione con darunavir/ritonavir, il darunavir/ritonavir deve essere somministrato alla dose di 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4).
Etravirina 100 mg due volte al giorno.	etravirina AUC ↓ 37% etravirina C_min ↓ 49% etravirina C_max ↓ 32% darunavir AUC ↑ 15% darunavir C_min ↔ darunavir C_max ↔	Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir ed etravirina 200 mg due volte al giorno può essere somministrato senza aggiustamenti della dose.
Nevirapina 200 mg due volte al giorno	nevirapina AUC ↑ 27% nevirapina C_min ↑ 47% nevirapina C_max ↑ 18% #darunavir: le concentrazioni erano concordi con dati storici (↑ nevirapina dall’inibizione del CYP3A)	Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir e nevirapina può essere somministrato senza aggiustamenti della dose
Rilpivirina 150 mg una volta al giorno	rilpivirina AUC ↑ 130% rilpivirina C_min ↑ 178% rilpivirina C_max ↑ 79% darunavir AUC ↔ darunavir C_min ↓ 11% darunavir C_max ↔	Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir e rilpivirina può essere somministrato senza aggiustamenti della dose.
Inibitori delle proteasi dell’HIV (PI) – senza co-somministrazione aggiuntiva di basse dosi di ritonavir⁵
Atazanavir 300 mg una volta al giorno.	atazanavir AUC ↔ atazanavir C_min ↑ 52% atazanavir C_max ↓ 11% ⁴darunavir AUC ↔ ⁴darunavir C^min↔ ⁴darunavir C^max↔	Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir ed atazanavir può essere somministrato senza aggiustamenti della dose.

	Atazanavir: confronto di atazanavir/ritonavir 300/100 mg una volta al giorno vs. atazanavir 300 mg una volta al giorno in associazione con darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno. Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno in associazione con atazanavir 300 mg una volta al giorno.
Indinavir 800 mg due volte al giorno	indinavir AUC ↑ 23% indinavir C_min ↑ 125% indinavir C_max ↔ ⁴darunavir AUC ↑ 24% ⁴darunavir C_min ↑ 44% ⁴darunavir C_max ↑ 11% Indinavir: confronto di indinavir/ritonavir 800/100 mg due volte al giorno vs indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg due volte al giorno. Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs darunavir/ritonavir 400/100 mg in associazione con indinavir 800 mg due volte al giorno.	Quando usato in associazione con darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir, in caso di intolleranza, può essere necessario un aggiustamento della dose di indinavir da 800 mg due volte al giorno a 600 mg due volte al giorno.
Saquinavir 1.000 mg due volte al giorno	#darunavir AUC ↓ 26% ⁴darunavir C_min ↓ 42% ⁴darunavir C_max ↓ 17% saquinavir AUC ↓ 6% saquinavir C_min ↓ 18% saquinavir C_max ↓ 6% Saquinavir: confronto di saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno vs saquinavir/darunavir/ritonavir 1.000/400/100 mg due volte al giorno. Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs darunavir/ritonavir 400/100 mg in associazione con saquinavir 1.000 mg due volte al giorno.	Non è raccomandato associare darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir con saquinavir
Inibitori delle proteasi dell’HIV (PI) –con co-somministrazione di basse dosi di ritonavir⁵
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno. Lopinavir/ritonavir 533/133.3 mg due volte al giorno.	lopinavir AUC ↑ 9% lopinavir C_min ↑ 23% lopinavir C_max ↓ 2% darunavir AUC ↓ 38% darunavir C_min ↓ 51% darunavir C_max ↓ 21% lopinavir AUC ↔ lopinavir C_min ↑ 13% lopinavir C_max ↑ 11% darunavir AUC ↓ 41% darunavir C_min ↓ 55% darunavir C_max ↓ 21% ‡ basato su valori di dose non normalizzati	A causa di una diminuzione del 40% nell’ esposizione (AUC) di darunavir, non sono state stabilite dosi appropriate dell’associazione. Pertanto l’uso concomitante di darunavir co- somministrato con basse dosi di ritonavir e il medicinale contenente l’associazione lopinavir/ritonavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
CCR⁵ ANTAGONISTI
Maraviroc 150 mg due volte al giorno.	maraviroc AUC ↑ 305% maraviroc C_min ND	La dose di maraviroc deve essere 150 mg due volte al giorno quando co-

	maraviroc C_max ↑ 129% le concentrazioni di darunavir, ritonavir erano concordi con dati storici	somministrato con darunavir associate a basse dose di ritonavir.
ANESTETICI
Alfentanil	Non studiato. Il metabolismo di alfentanil è mediato da CYP3A e quindi può essere inibito da darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir.	L’uso concomitante con darunavir e basse dosi di ritonavir può richiedere di abbassare la dose di alfentanil e richiede il monitoraggio per i rischi di depressione respiratoria prolungata o ritardata.
ANTIANGINA/ANTIARITMICI
Disopiramide Flecainide Mexiletina Propafenone Amiodarone Bepridil Dronedarone Lidocaina (sistemica) Chinidina Ranolazina	Non studiato. Ci si aspetta che darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antiaritmici. (Inibizione del CYP3A)	Si raccomanda cautela e un monitoraggio della concentrazione terapeutica, se disponibile, quando questi antiaritmici sono co- somministrati con darunavir con basse dosi di ritonavir. La co-somministrazione di darunavir con basse dosi di ritonavir e amiodarone, bepridile, dronedarone, lidocaina sistemica, chinidina o ranolazina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Digossina 0,4 mg dose singola	digossina AUC ↑ 61% digossina C_min ND digossina C_max ↑ 29% (↑ digossina dovuto alla probabile inibizione della glicoproteina-P)	Dal momento che la digossina ha una ristretta finestra terapeutica si raccomanda di prescrivere la dose iniziale più bassa possibile di digossina, nei casi in cui debba essere somministrata a pazienti in terapia con darunavir/ritonavir. Al momento della verifica dello stato clinico generale del soggetto, la digossina deve essere titolata attentamente per ottenere l’effetto terapeutico desiderato.
ANTIBIOTICI
Claritromicina 500 mg due volte al giorno	claritromicina AUC ↑ 57% claritromicina C_min ↑ 174% claritromicina C_max ↑ 26% ⁴darunavir AUC ↓ 13% ⁴darunavir C^min↑ 1% ⁴darunavir C^max↓ 17% Le concentrazioni di 14-OH-claritromicina non sono risultate rilevabili quando associate con darunavir/ritonavir. (↑ claritromicina dall’inibizione del CYP3A e dalla possibile inibizione della glicoproteina-P)	È necessaria cautela quando claritromicina è associata con darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir.
ANTICOAGULANTI
Apixaban Dabigatran etexilato Rivaroxaban	Non studiato. La co-somministrazione di darunavir con questi anticoagulanti può aumentare le concentrazioni dell’anticoagulante (inibizione del CYP3A e/o della glicoproteina-P).	L’uso di darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir e questi anticoagulanti non è raccomandato.
Warfarin	Non studiata. Le concentrazioni di warfarin possono essere modificate quando co-somministrato con darunavir con basse dosi di ritonavir.	Il rapporto internazionale normalizzato (INR) deve essere monitorato quando warfarin è associato con darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir.
ANTICONVULSIVANTI

Fenobarbitale Fenitoina	Non studiata. Ci si aspetta che fenobarbitale e fenitoina riducano le concentrazioni plasmatiche di darunavir. (induzione degli enzimi CYP450)	Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir non deve essere usato in associazione con questi medicinali.
Carbamazepina	carbamazepina AUC ↑ 45%	Non si raccomanda alcun
200 mg due volte al	carbamazepina Cmin ↑ 54%	aggiustamento della dose per
giorno	carbamazepina Cmax ↑ 43%	darunavir/ritonavir. In caso di
	darunavir AUC ↔	necessità di co-
	darunavir Cmin ↓ 15%	somministrazione di
	darunavir Cmax ↔	darunavir/ritonavir e carbamazepina, i pazienti
		devono essere monitorati
		attentamente per potenziali
		eventi avversi da
		carbamazepina. Deve essere
		monitorata la concentrazione di
		carbamazepina ed effettuata la
		titolazione della dose per
		ottenere una risposta adeguata.
		In base ai dati disponibili, la
		dose di carbamazepina potrebbe
		dover essere ridotta del 25%
		fino al 50% in presenza di
		darunavir/ritonavir.
ANTIDEPRESSIVI
Paroxetina ²⁰ mg una volta al giorno	paroxetina AUC ↓ 39% paroxetina Cmin ↓ 37% paroxetina Cmax ↓ 36% ⁴darunavir AUC ↔ ⁴darunavir C min ↔ ⁴darunavir C max ↔ sertralina AUC ↓ 49% sertralina Cmin ↓ 49% sertralina Cmax ↓ 44% ⁴darunavir AUC ↔ ⁴darunavir C min ↓ 6% ⁴darunavir C max ↔ L’uso concomitante di darunavir co- somministrato con basse dosi di ritonavir e questi antidepressivi può aumentare le concentrazioni plasmatiche dell’antidepressivo. (inibizione CYP2D⁶ e/o CYP3A)	Se gli antidepressivi sono co- somministrati con darunavir con basse dosi di ritonavir, l’approccio raccomandato è una titolazione della dose dell’antidepressivo sulla base di una valutazione clinica della risposta all’antidepressivo. In aggiunta, pazienti con una dose stabilizzata di questi antidepressivi che iniziano il trattamento con darunavir co- somministrato con basse dosi di ritonavir devono essere monitorati per la risposta all’antidepressivo. Il monitoraggio clinico è raccomandato quando darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir e questi antidepressivi e può essere necessario un aggiustamento della dose dell’antidepressivo.
Sertralina ⁵⁰ mg una volta al giorno
Amitriptilina Desipramina Imipramina Nortriptilina Trazodone
ANTIFUNGINI
Voriconazolo	Non studiata. Ritonavir potrebbe diminuire le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo (induzione degli enzimi CYP450 da parte di ritonavir)	Voriconazolo non deve essere co- somministrato con darunavir con basse dosi di ritonavir a meno che una valutazione del rapporto rischio/beneficio non giustifichi l’uso di voriconazolo.
Ketoconazolo	ketoconazolo AUC ↑ 212%	È necessaria cautela nella somministrazione ed è raccomandato il controllo clinico. Se è necessaria una co- somministrazione, la dose giornaliera di ketoconazolo non deve superare 200 mg.
200 mg due volte al	ketoconazolo C_min ↑ 868%
giorno	ketoconazolo C_max ↑ 111%
	#darunavir AUC ↑ 42%
	⁴darunavir C^min↑ 73%
	⁴darunavir C^max↑ 21%
	(inibizione del CYP3A)
Posaconazolo	Non studiata. Darunavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche degli antifungini (inibizione della glicoproteina-P) e posaconazolo può aumentare le	È necessaria cautela ed è raccomandato il monitoraggio clinico.

	concentrazioni di darunavir. (inibizione del CYP3A)
Itraconazolo	Non studiata. L’uso sistemico concomitante di itraconazolo e darunavir co- somministrato con basse dosi di ritonavir può aumentare la concentrazione plasmatica di darunavir. Contemporaneamente, la concentrazione plasmatica di itraconazolo può essere aumentata da darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir. (inibizione del CYP3A)	È necessaria cautela nella somministrazione ed è raccomandato il controllo clinico. Se è necessaria una co- somministrazione, la dose giornaliera di itraconazolo non deve superare 200 mg.
Clotrimazolo	Non studiata. L’uso sistemico concomitante di clotrimazolo e darunavir co- somministrato con basse dosi di ritonavir può aumentare la concentrazione plasmatica di darunavir. Darunavir AUC24h ↑ 33% (basato su un modello di farmacocinetica di popolazione)	Quando è richiesta la co- somministrazione di clotrimazolo, è necessaria cautela nella somministrazione ed è raccomandato il controllo clinico.
ANTIGOTTA
Colchicina	Non studiata. L’uso concomitante di colchicina e darunavir co-somministrati con una dose bassa di ritonavir può aumentare l’esposizione alla colchicina.	Se è richiesta una terapia con darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir, si raccomanda una riduzione del dosaggio della colchicina o una interruzione del trattamento con la colchicina nei pazienti con normale funzione epatica o renale. I pazienti con compromissione renale o epatica non devono assumere colchicina con darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir (vedi paragrafo 4.4)
ANTIMALARICI
Artemetere/Lumefantrina 80/480 mg, 6 dosi a 0, 8, 24, 36, 48, e 60 ore	artemetere AUC ↓ 16% artemetere C_min ↔ artemetere C_max ↓ 18% diidroartemisinina AUC ↓ 18% diidroartemisinina C_min ↔ diidroartemisinina C_max ↓ 18% lumefantrina AUC ↑ 175% lumefantrina C_min ↑ 126% lumefantrina C_max ↑ 65% darunavir AUC ↔ darunavir C_min ↓ 13% darunavir C_max ↔	L’associazione darunavir e artemetere/lumefantrina può essere usata senza aggiustamento della dose; tuttavia, a causa dell’aumento dell’esposizione di lumefantrina, l’associazione deve essere usata con cautela.
ANTIMICOBATTERICI
Rifampicina Rifapentina	Non studiata. Rifapentina e rifampicina sono forti induttori del CYP3A⁴ e hanno mostrato di causare sensibili riduzioni delle concentrazioni degli altri inibitori della proteasi, il che può determinare il fallimento virologico e lo sviluppo di resistenza (induzione degli enzimi del CYP450). Durante i tentativi di superare la ridotta esposizione aumentando il dosaggio degli altri inibitori della proteasi somministrati con ritonavir, sono state osservate con elevata frequenza reazioni epatiche con rifampicina.	L’associazione di rifapentina con darunavir e basse dosi di ritonavir non è raccomandata. L’associazione di rifampicina con darunavir e ritonavir a basso dosaggio è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Rifabutina 150 mg a giorni alterni.	rifabutina AUC^ ↑ 55% rifabutina C_min ^↑ ND rifabutina C_max ^**↔	Si raccomanda una riduzione della dose di rifabutina del 75% della dose abituale di 300 mg/die (ad es.

	darunavir AUC ↑ 53% darunavir C_min ↑ 68% darunavir C_max ↑ 39% ** somma dei metaboliti attivi di rifabutina (molecola progenitrice + 25-0-desacetyl metabolite) Lo studio di interazione ha evidenziato un’esposizione sistemica giornaliera per rifabutina confrontabile tra il trattamento a 300 mg (una volta al giorno) in monoterapia e 150 mg (a giorni alterni) in associazione con darunavir/ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) con un aumento dell’esposizione giornaliera di circa 10 volte per il metabolita attivo 25- O-deacetil rifabutina. Inoltre, la AUC della somma dei metaboliti attivi della rifabutina (molecola progenitrice + metabolita 25-0-deacetile) era aumentata di 1,6 volte, mentre la Cmax è rimasta comparabile. I dati sul confronto con il dosaggio di riferimento (150 mg una volta al giorno) non sono disponibili. (Rifabutina è un induttore e substrato del CYP3A). E’ stato osservato un aumento dell’esposizione sistemica a darunavir quando darunavir co-somministrato con 100 mg di ritonavir era co-somministrato con rifabutina (150 mg a giorni alterni).	rifabutina 150 mg (a giorni alterni) ed un più frequente monitoraggio degli eventi avversi correlati alla rifabutina, nei pazienti che ricevono l’associazione. In caso di problemi di sicurezza, deve essere preso in considerazione un ulteriore aumento dell’intervallo di somministrazione di rifabutina e/o il monitoraggio dei livelli plasmatici di rifabutina. Devono essere tenute in considerazione le linee guida ufficiali su un appropriato trattamento della tubercolosi nei pazienti affetti da HIV. In base al profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir, questo aumento dell’esposizione a darunavir in presenza di rifabutina non comporta un aggiustamento di dose di darunavir/ritonavir. Sulla base del modello farmacocinetico, questa riduzione del dosaggio del 75% è applicabile anche se i pazienti ricevono rifabutina a dosi diverse da 30 mg/die.
ANTINEOPLASTICI
Dasatinib Nilotinib Vinblastina Vincristina Everolimus	Non studiata. Ci si aspetta che darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antineoplastici. (Inibizione del CYP3A)	Le concentrazioni di questi medicinali possono aumentare in caso di co-somministrazione con darunavir con basse dosi di ritonavir, con possibile aumento degli eventi avversi abitualmente associati a questi medicinali. La co-somministrazione di uno di questi antineoplastici con darunavir con basse dosi di ritonavir deve essere fatta con cautela. L’impiego concomitante di everolimus e darunavir co- somministrato con basse dosi di ritonavir non è raccomandato.
ANTICOAGULANTI
Ticagrelor	Non studiata. La co-somministrazione di darunavir potenziato con basse dosi di ritonavir può portare ad un aumento sostanziale dell’esposizione a ticagrelor.	La co-somministrazione di darunavir con basse dosi di ritonavir con ticagrelor è controindicata. È raccomandato l’uso di altri anticoagulanti che non sono soggetti ad inibizione o induzione del CYP (ad es. prasugrel).
ANTIPSICOTICI/NEUROLETTICI
Quetiapina	A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di darunavir, è previsto un aumento delle concentrazioni degli antipsicotici/neurolettici.	La somministrazione concomitante di darunavir/basse dosi di ritonavir e quetiapina è controindicata in quanto può aumentare la tossicità correlata alla quetiapina. L’aumento delle concentrazioni di quetiapina può portare al coma.

Risperidone Tioridazina Pimozide Sertindolo	Non studiata. Ci si aspetta che darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antipsicotici. (inibizione del CYP2D⁶ e/o della glicoproteina-P)	Può essere necessaria una riduzione della dose di questi medicinali quando co-somministrati con darunavir con basse dosi di ritonavir. La somministrazione concomitante di darunavir con basse dosi di ritonavir e pimozide o sertindolo è controindicata.
β-BLOCCANTI
Carvedilolo Metoprololo Timololo	Non studiata. Ci si aspetta che darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi beta-bloccanti. (Inibizione del CYP2D⁶)	Si raccomanda il monitoraggio clinico quando darunavir è co- somministrato con questi betabloccanti. Si deve considerare una riduzione della dose dei beta- bloccanti.
BLOCCANTI DEL CANALE DEL CALCIO
Amlodipina Diltiazem Felodipina Nicardipina Nifedipina Verapamil	Non studiata. Ci si attende che darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir possa incrementare le concentrazioni plasmatiche dei bloccanti dei canali del calcio. (inibizione del CYP3A e/o del CYP2D⁶)	Si raccomanda il controllo clinico delle terapie e degli eventi avversi quando questi medicinali sono somministrati in concomitanza a darunavir con basse dosi di ritonavir.
CORTICOSTEROIDI
Fluticasone Budesonide	In uno studio clinico in cui ritonavir 100 mg capsule due volte al giorno è stato co- somministrato con 50 μg di fluticasone propionato intranasale (4 volte al giorno) per 7 giorni in volontari sani, la concentrazione plasmatica di fluticasone propionato aumentava significativamente, mentre i livelli intrinseci di cortisolo diminuivano approssimativamente del 86% (intervallo di confidenza al 90%: 82 – 89%). Ci si aspettano effetti maggiori quando il fluticasone è assunto per via inalatoria. Sono stati riportati effetti sistemici dei corticosteroidi quali sindrome di Cushing e soppressione adrenale in pazienti che avevano ricevuto ritonavir e fluticasone somministrato per via inalatoria o intranasale; questo potrebbe accadere anche con altri corticosteroidi metabolizzati attraverso il sistema citocromo P450 3A ad es. budesonide. Gli effetti di una elevata esposizione sistemica a fluticasone sui livelli plasmatici di ritonavir non sono noti.	La somministrazione concomitante di darunavir, co-somministrato con basse dosi di ritonavir e questi glucocorticoidi, non è raccomandata a meno che il beneficio potenziale sia maggiore del rischio di effetti sistemici dei corticosteroidi. Si deve considerare una riduzione di dose dei glucocorticoidi insieme ad un monitoraggio degli effetti locali e sistemici o un cambio ad un glucocorticoide, che non sia substrato del CYP3A⁴ (ad es. beclometasone). Inoltre, in caso di sospensione dei glucocorticoidi potrebbe essere necessario ridurre progressivamente la dose in un lungo arco di tempo.
Desametasone (sistemico)	Non studiata. Desametasone potrebbe ridurre le comcentrazioni plasmatiche di darunavir. (induzione del CYP3A)	Desametasone per via sistemica deve essere usato con cautela quando associato con darunavir co- somministrato con basse dosi di ritonavir.
Prednisone	Non studiata. Darunavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di prednisone. (Inibizione del CYP3A)	L’uso concomitante di darunavir potenziato con basse dose di ritonavir e prednisone può aumentare il rischio di sviluppare effetti sistemici dei corticosteroidi, quali sindrome di Cushing e soppressione surrenalica. Quando darunavir potenziato con basse dosi di ritonavir è co-somministrato con corticosteroidi si raccomanda monitoraggio clinico.

ANTAGONISTI DEI RECETTORI ENDOTELIALI
Bosentan	Non studiata. L’uso concomitante di bosentan e darunavir co-somministrati con basse dosi di ritonavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di bosentan.	Quando somministrato in concomitanza con darunavir e basse dosi di ritonavir, la tollerabilità di bosentan nel paziente deve essere monitorata.
ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA CONTRO IL VIRUS DELL’EPATITE C (HCV)
Inibitori della proteasi NS³-4A
Telaprevir 750 mg ogni 8 ore	telaprevir AUC ↓ 35% telaprevir C_min ↓ 32% telaprevir C_max ↓ 36% darunavir AUC₁₂ ↓ 40% darunavir C_min ↓ 42% darunavir C_max ↓ 40%	Non è raccomandata la co- somministrazione di darunavir con una bassa dose di ritonavir e telaprevir.
Boceprevir 800 mg tre volte al giorno	boceprevir AUC ↓ 32% boceprevir C_min ↓ 35% boceprevir C_max ↓ 25% darunavir AUC ↓ 44% darunavir C_min ↓ 59% darunavir C_max ↓ 36%	Non è raccomandata la co- somministrazione di darunavir con una bassa dose di ritonavir e boceprevir.
Simeprevir	simeprevir AUC ↑ 159% simeprevir C_min ↑ 358% simeprevir C_max ↑ 79% darunavir AUC ↑ 18% darunavir C_min ↑ 31% darunavir C_max  In questo studio di interazione, la dose di simeprevir era di 50 mg quando co- somministrato in associazione a darunavir/ritonavir, rispetto ai 150 mg nel gruppo di trattamento che riceveva solo simeprevir.	Non è raccomandata la co- somministrazione di darunavir con una bassa dose di ritonavir e simeprevir.
PRODOTTI ERBORISTICI
Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)	Non studiata. Ci si aspetta che l’erba di San Giovanni diminuisca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e ritonavir. (induzione del CYP450)	Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir non deve essere usato in concomitanza a prodotti contenenti Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.3). Se un paziente sta già assumendo l’Erba di San Giovanni, sospendere il trattamento con quest’ultima e se possibile dosare la carica virale. L’esposizione a darunavir (ed anche a ritonavir) può aumentare sospendendo l’Erba di San Giovanni. L’effetto induttivo permane per almeno altre 2 settimane dopo la cessazione del trattamento con l’Erba di San Giovanni
INIBITORI DELL’HMG CO-A REDUTTASI
Lovastatina Simvastatina	Non studiata. Ci si aspetta che lovastatina e simvastatina abbiano un marcato aumento della concentrazione plasmatica quando co- somministrati con darunavir co- somministrato con basse dosi di ritonavir. (inibizione del CYP3A)	L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di lovastatina o simvastatina può causare miopatia, inclusa la rabdomiolisi. È controindicato l’uso concomitante di darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir con lovastatina e simvastatina (vedere paragrafo 4.3).
Atorvastatina ¹⁰ mg una volta al giorno	atorvastatina AUC ↑ 3-4 volte atorvastatina C_min ↑ ≈5.5-10 volte	Quando sia necessario somministrare atorvastatina e darunavir co-

	atorvastatina C_max ↑ ≈2 volte #darunavir	somministrato con basse dosi di ritonavir, si raccomanda di iniziare con una dose di atorvastatina di 10 mg una volta al giorno. Si può successivamente aumentare gradualmente la dose di atorvastatina in base alla risposta clinica.
Pravastatina/a>br /> ⁴⁰ mg dose singola	pravastatina AUC ↑ 81% pravastatina C_min ND pravastatina C_max ↑ 63% ¶ un aumento fino a cinque volte è stato evidenziato in un limitato sottoinsieme di soggetti	Quando è necessaria la somministrazione di pravastatina e darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir, si raccomanda di iniziare con la dose minore possible di pravastatina e titolare poi la dose fino all’effetto terapeutico desiderato controllando contemporaneamente la sicurezza.
Rosuvastatia ¹⁰ mg una volta al giorno	rosuvastatina AUC ↑ 48% rosuvastatina C_max ↑ 144% ║ basati su dati pubblicati	Quando è necessaria la somministrazione di rosuvastatina e darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir, si raccomanda di iniziare con la dose minore possibile di rosuvastatina e titolare poi la dose fino all’effetto terapeutico desiderato controllando contemporaneamente la sicurezza.
ANTAGONISTI DEL RECETTORE H²
Ranitidina 150 mg due volte al giorno.	#darunavir AUC ↔ #^{darunavir C}min #^{darunavir C}max	Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir può essere co- somministrato con antagonisti del recettore H² senza aggiustamenti della dose.
IMMUNOSOPPRESSORI
Ciclosporina Sirolimus Tacrolimus Everolimus	Non studiata. L’esposizione a questi immunosoppressori sarà aumentata quando co-somministrati con darunavir con basse dosi di ritonavir. (inibizione del CYP3A)	È necessario il monitoraggio terapeutico quando vengono co- somministrati agenti immunosoppressori. L’uso concomitante di everolimus e darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir non è raccomandato.
BETA AGONISTI PER USO INALATORIO
Salmeterolo	Non studiata. L’uso concomitante di salmeterolo e darunavir co-somministrati con basse dosi di ritonavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di salmeterolo.	L’uso concomitante di salmeterolo e darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir non è raccomandato. L’associazione può causare un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari da salmeterolo, comprendenti allungamento QT, palpitazioni e tachicardia sinusale.
ANALGESICI NARCOTICI/TRATTAMENTO DELLA DIPENDENZA DA OPPIOIDI
Metadone Dose individuale tra 55 mg e 150 mg una volta al giorno.	R(-) metadone AUC ↓ 16% R(-) metadone C_min ↓ 15% R(-) metadone C_max ↓ 24%	Non è necessario un aggiustamento della dose quando si inizia la co- somministrazione con darunavir/ritonavir. Può essere comunque necessario l’aumento della dose di metadone quando somministrato in concomitanza per un lungo periodo di tempo dovuto all’induzione del metabolismo da parte di ritonavir. È raccomandato il monitoraggio clinico dato che la terapia di

		mantenimento potrebbe necessitare di un aggiustamento in alcuni pazienti.
Buprenorfine/naloxone 8/2 mg–16/4 mg una volta al giorno.	buprenorfina AUC ↓ 11% buprenorfina C_min ↔ buprenorfina C_max ↓ 8% norbuprenorfina AUC ↑ 46% norbuprenorfina C_min ↑ 71% norbuprenorfina C_max ↑ 36% naloxone AUC ↔ naloxone C_min ND naloxone C_max ↔	Non è stata stabilita la rilevanza clinica dell’aumento dei parametri farmacocinetici della norbuprenorfina. Potrebbero non essere necessari aggiustamenti del dosaggio per la buprenorfina quando co- somministrata con darunavir/ritonavir ma è raccomandato un attento monitoraggio clinico per sintomi di tossicità agli oppiacei.
CONTRACCETTIVI ORMONALI
Etinilestradiolo Noretindrone ³⁵ g/1 mg una volta al giorno.	etinilestradiolo AUC ↓ 44% etinilestradiolo C_min ↓ 62% etinilestradiolo C_max ↓ 32% noretindrone AUC ↓ 14% noretindrone C_min ↓ 30% noretindrone C_max ↔	Si raccomandano misure contraccettive alternative o addizionali quando si somministrano contraccettivi orali a base di estrogeni insieme a darunavir con basse dosi di ritonavir. I pazienti che utilizzano estrogeni come terapia ormonale sostitutiva devono essere controllati per verificare segni di deficienza di estrogeni.
INIBITORI DELLA PDE-5
Per il trattamento della disfunzione erettile Avanafil Sildenafil Tadalafil Vardenafil	In uno studio di interazione ⁴ è stata osservata una esposizione sistemica a sildenafil paragonabile fra quella raggiunta con l’assunzione di una singola dose da 100 mg di sildenafil da solo e quella raggiunta con una dose singola di 25 mg di sildenafil co- somministrato con Darunavir e basse dosi di ritonavir.	L’associazione di avanafil e darunavir potenziato con basse dosi di ritonavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3). L’uso concomitante di altri inibitori della PDE-5, per il trattamento della disfunzione erettile, con darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir deve essere gestito con cautela. Se l’uso concomitante di darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir e sildenafil, vardenafil o tadalafil è indicato, si raccomanda di utilizzare sildenafil in singola dose non eccedente i 25 mg in 48 ore, vardenafil in dose singola non eccedente i 2.5 mg in 72 ore o tadalafil in dose singola non eccedente i 10 mg in 72 ore.
Per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa Sildenafil Tadalafil	Non studiata. L’uso concomitante di sildenafil o tadalafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa e darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di sildenafil o tadalafil.	Non è stata stabilita una dose sicura ed efficace di sildenafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa co- somministrato con darunavir e basse dosi di ritonavir. Esiste un aumento potenziale degli eventi avversi associati a sildenafil (inclusi disturbi visivi, ipotensione, erezione prolungata e sincope). Quindi la co-somministrazione di darunavir con basse dosi di ritonavir e sildenafil, quando usato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa, è controindicata (vedi paragrafo 4.3). La co-somministrazione di tadalafil per il trattamento dell’ipertensione

		polmonare arteriosa con darunavir e basse dosi di ritonavir non è raccomandata.
INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA
Omeprazolo ²⁰ mg una volta al giorno	⁴darunavir AUC ↔ ⁴darunavir C^min↔ ⁴darunavir C^max↔	Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir può essere co-somministrato con gli inibitori della pompa protonica senza aggiustamenti della dose.
SEDATIVI/IPNOTICI
Buspirone Clorazepato Diazepam Estazolam Flurazepam Triazolam Zoldipem Midazolam	Non studiata. I sedativi/ipnotici sono ampiamente metabolizzati dal CYP3A. La co-somministrazione con darunavir/ritonavir può causare un notevole aumento delle concentrazioni di questi medicinali. Sulla base dei dati degli altri inibitori del CYP3A, ci si aspetta che le concentrazioni plasmatiche di midazolam siano significativamente più alte quando midazolam è somministrato per via orale con darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir. Se midazolam parenterale è co- somministrato con darunavir potenziato con basse dosi di ritonavir questo può causare un notevole aumento delle concentrazioni di questa benzodiazepina. I dati provenienti dall’uso concomitante di midazolam parenterale con altri inibitori della proteasi suggeriscono un possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche di midazolam di 3-4 volte.	Si raccomanda il monitoraggio clinico se darunavir è co- somministrato con questi sedativi/ipnotici, e si deve considerare una riduzione della dose dei sedativi/ipnotici. Darunavir co- somministrato con basse dosi di ritonavir è controindicato con triazolam. Darunavir co-somministrato con basse dosi ritonavir è controindicato con midazolam orale (vedere paragrafo 4.3); mentre deve essere prestata cautela con la co- somministrazione di darunavir con basse dosi di ritonavir e midazolam per via parenterale. Se darunavir potenziato con basse dosi di ritonavir è co-somministrato con midazolam per via parenterale, si consiglia di farlo in una Unità di Terapia Intensiva (UTI) o in ambiente che garantisca un monitoraggio stretto e appropriate cure mediche in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Un aggiustamento della dose di midazolam deve essere preso in considerazione specialmente se si somministra più di una dose singola di midazolam.

† L’efficacia e la sicurezza dell’uso di darunavir con 100 mg di ritonavir e qualsiasi altro PI dell’HIV (ad esempio (fos) amprenavir, nelfinavir e tipranavir) non sono state stabilite in pazienti affetti da HIV. La doppia terapia con gli inibitori delle proteasi è generalmente non raccomandata in accordo alle linee guida attuali..

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Come regola generale, quando si decide di usare farmaci antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da HIV in donne in gravidanza e, conseguentemente, di ridurre il rischio di trasmissione verticale dell’HIV ai neonati, devono essere presi in considerazione i dati provenienti dagli studi sugli animali cosi come l’esperienza clinica in donne in gravidanza.

Non esistono studi clinici adeguati e ben controllati sull’esito della gravidanza con darunavir nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti sugli animali non indicano rischio diretto in gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).

Darunavir in co-somministrazione con basse dosi di ritonavir deve essere impiegato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il potenziale rischio.

Allattamento

Non è noto se darunavir sia escreto nel latte materno. Gli studi condotti sui ratti hanno dimostrato che darunavir è escreto nel latte e ad alti livelli (1.000 mg/kg/giorno) è risultato tossico. A causa della potenziale trasmissione dell’HIV e di potenziali reazioni avverse nei lattanti, è necessario informare le madri di non allattare al seno in nessuna circostanza se stanno assumendo darunavir.

Fertilità

Non sono disponibili dati sugli effetti di darunavir sulla fertilità umana. Nei ratti trattati con darunavir non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Darunavir in co-somministrazione con ritonavir non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, in alcuni pazienti sono stati riportati casi di capogiri durante il trattamento con regimi terapeutici a base di darunavir in co-somministrazione con basse dosi di ritonavir ed è quindi necessario tenerne conto quando si valuta la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Durante il programma di sviluppo clinico (N = 2.613, soggetti con precedente esperienza di trattamento che hanno iniziato la terapia con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno), il 51,3% dei soggetti ha avuto almeno una reazione avversa. In media, la durata totale del trattamento per i soggetti è stata di 95,3 settimane. Le reazioni avverse più frequentemente riportate negli studi clinici e come segnalazioni spontanee sono diarrea, nausea, eruzione cutanea, cefalea e vomito. Le reazioni gravi più frequenti sono insufficienza renale acuta, infarto del miocardio, sindrome infiammatoria da recupero delle difese immunitarie, trombocitopenia, osteonecrosi, diarrea, epatite e piressia.

Nell’analisi alla settimana 96, il profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in soggetti naïve al trattamento è stato simile a quello evidenziato per darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno nei soggetti con precedente esperienza di trattamento con l’eccezione della nausea che è stata osservata più frequentemente nei soggetti naïve al trattamento. Questa differenza è stata causata da nausea di intensità lieve. Non sono stati identificati nuovi dati sulla sicurezza nell’analisi alla settimana 192 nei soggetti naïve al trattamento, in cui la durata media del trattamento con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno è stata di 162,5 settimane.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione sistemica organica (SOC) e secondo la categoria di frequenza. All’interno di ogni categoria di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente. Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Reazioni avverse negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing

Classificazione sistemica organica secondo MedDRA Categoria di frequenza	Reazione avversa
Infezioni ed infestazioni
non comune	herpes simplex

Patologie del sistema emolinfopoietico
non comuni raro	trombocitopenia, neutropenia, anemia, leucopenia conta eosinofila aumentata
Disturbi del sistema immunitario
non comune	sindrome infiammatoria da recupero delle difese immunitarie, ipersensibilità a farmaci
Patologie endocrine
non comune	ipotiroidismo, ormone tireostimolante ematico aumentato
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
comune non comune	diabete mellito, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, iperlipidemia gotta, anoressia, appetito ridotto, peso diminuito, peso aumentato, iperglicemia, insulino-resistenza, lipoproteina ad alta densità ridotta, appetito aumentato, polidipsia, latticodeidrogenasi ematica aumentata
Disturbi psichiatrici
comune non comune raro	insonnia depressione, disorientamento, ansia, disturbi del sonno, sogni anormali, incubi, libido diminuita stato confusionale, umore alterato, irrequietezza
Patologie del sistema nervoso
comune non comune raro	cefalea, neuropatia periferica, capogiro letargia, parestesia, ipoestesia, disgeusia, alterazione dell’attenzione, compromissione della memoria, sonnolenza sincope, convulsioni, ageusia, disturbi del ritmo delle fasi del sonno
Patologie dell’occhio
non comune raro	iperemia congiuntivale, occhio secco disturbo visivo
Patologie dell’orecchio e del labirinto
non comune	vertigine
Patologie cardiache
non comuni raro	infarto miocardico, angina pectoris, intervallo QT dell’elettrocardiogramma prolungato, tachicardia infarto miocardico acuto, bradicardia sinusale, palpitazioni
Patologie vascolari
non comune	ipertensione, rossore
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
non comune raro	dispnea, tosse, epistassi, irritazione della gola rinorrea
Patologie gastrointestinali
molto comune comune	diarrea vomito, nausea, dolore addominale, amilasi ematica aumentata, dispepsia, distensione

non comune raro	dell’addome, flatulenza pancreatite, gastrite, malattia da reflusso gastroesofageo, stomatite aftosa, conati di vomito, bocca secca, fastidio addominale, stipsi, lipasi aumentata, eruttazione, disestesia orale stomatite, ematemesi, cheilite, secchezza delle labbra, lingua patinata
Patologie epatobiliari
comune non comune	alanina amminotrasferasi aumentata epatite, epatite citolitica, steatosi epatica, epatomegalia, transaminasi aumentate, aspartato amminotrasferasi aumentata, bilirubina ematica aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata, gamma-glutamil transferasi aumentata
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
comune non comune raro non nota	eruzione cutanea (comprendente esantema maculare, maculo-papulare, papulare, eritematoso ed pruriginoso), prurito angioedema, eruzione cutanea generalizzata, dermatite allergica, orticaria, eczema, eritema, iperidrosi, sudorazione notturna, alopecia, acne, cute secca, pigmentazione ungueale reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), sindrome di Stevens- Johnson, eritema multiforme, dermatite, dermatite seborroica, lesione della cute, xeroderma necrolisi tossica epidermica, pustolosi esantematica acuta generalizzata
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
non comune raro	mialgia, osteonecrosi, spasmi muscolari, debolezza muscolare, artralgia, dolore agli arti, osteoporosi, creatinfosfochinasi ematica aumentata rigidità muscoloscheletrica, artrite, rigidità articolare
Patologie renali ed urinarie
non comune raro	insufficienza renale acuta, insufficienza renale, nefrolitiasi, creatinina ematica aumentata, proteinuria, bilirubinuria, disuria, nicturia, pollachiuria clearance renale della creatinina ridotta
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
non comune	disfunzione erettile, ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
comune non comune raro	astenia, affaticamento piressia, dolore toracico, edema periferico, malessere, sensazione di caldo, irritabilità, dolore brividi, sensazioni anomale, xerosi

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Eruzione cutanea

Negli studi clinici l’eruzione cutanea è stata per lo più lieve o moderata, spesso sviluppatasi durante le prime quattro settimane di trattamento, e si è risolta pur continuando la terapia. In caso di sviluppo di reazioni cutanee severe consultare l’avvertenza al paragrafo 4.4.

Durante il programma di sviluppo clinico di raltegravir nei pazienti con precedente esperienza al trattamento, l’eruzione cutanea, indipendentemente dalla causalità, era più comunemente osservata con i regimi contenenti darunavir/ritonavir + raltegravir rispetto a quelli contenenti darunavir/ritonavir senza raltegravir o raltegravir senza darunavir/ritonavir. La percentuale di eruzione cutanea considerata correlata al farmaco dagli sperimentaori era analoga. I tassi di eruzione cutanea aggiustati per l’esposizione (tutte le causalità) erano rispettivamente 10,9; 4,2 e 3,8 per 100 pazienti-anno (PYR); per l’eruzione cutanea correlato al farmaco erano rispettivamente 2,4; 1,1 e 2,3 per 100 PYR. Queste eruzioni cutanee osservate negli studi clinici erano di gravità da lieve a moderata e non hanno portato ad una interruzione della terapia (vedere paragrafo

4.4).

Parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).

Anomalie dell’apparato muscoloscheletrico

Aumento di CPK, mialgia, miosite e raramente rabdomiolisi sono stati riportati con l’impiego degli inibitori della proteasi, in particolare in associazione ai NRTI.

Sono stati riferiti casi di osteonecrosi, particolarmente in pazienti con fattori di rischio noti, HIV in stadio avanzato o esposizione a lungo termine alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). La frequenza di questi casi non è nota (vedere paragrafo 4.4).

Sindrome infiammatoria da recupero delle difese immunitarie

Nei pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale associata (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Emorragia in pazienti emofiliaci

Sono stati segnalati casi di emorragia spontanea in pazienti emofiliaci trattati con gli inibitori della proteasi antiretrovirali (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

La valutazione della sicurezza in pazienti pediatrici è basata sull’analisi alla settimana 48 dei dati di sicurezza derivanti da tre studi clinici di Fase II.Sono state valutate le seguenti popolazioni pediatriche (vedere paragrafo 5.1):

80 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni, di peso corporeo pari ad almeno 20 kg, infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con terapie antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir compresse con basse dosi di ritonavir due volte al giorno in associazione con altri farmaci antiretrovirali.

21 pazienti pediatrici di età compresa tra i 3 e i 6 anni, di peso corporeo da 10 kg a < 20 kg (16 partecipanti da 15 kg a < 20 kg), infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con antiretrovirali, che hanno ricevuto darunavir sospensione orale con una bassa dose di ritonavir due volte al giorno in associazione ad altri agenti antiretrovirali.

12 pazienti pediatrici di età compresa tra i 12 ed i 17 anni, di peso corporeo di almeno 40 kg, infetti da HIV-1 e naïve al trattamento con antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir compresse con una bassa dose di ritonavir una volta al giorno in associazione ad altri agenti antiretrovirali (vedere paragrafo 5.1).

Complessivamente il profilo di sicurezza in questi pazienti pediatrici è stato simile a quello osservato nella popolazione adulta.

Altre popolazioni particolari

Pazienti affetti da coinfezione con il virus dell’epatite B e/o dell’epatite C

Fra i 1.968 pazienti precedentemente trattati, che hanno ricevuto darunavir in associazione a ritonavir 600/100 mg due volte al giorno, 236 pazienti erano coinfetti con epatite B o C. I pazienti coinfetti avevano maggiore probabilità di presentare aumentati livelli di transaminasi epatiche al basale e incrementi farmaco-correlati delle transaminasi epatiche più elevati rispetto ai pazienti senza epatite virale (vedere paragrafo 4.4.).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio

Indice

I casi di sovradosaggio acuto nell’uomo con l’impiego di darunavir in co-somministrazione con basse dosi di ritonavir sono limitati. Sono state somministrate a volontari sani dosi singole fino a

3.200 mg di solo darunavir come soluzione orale e fino a 1.600 mg della formulazione in compresse di darunavir in associazione a ritonavir, senza che si verificassero eventi avversi sintomatici.

Non esiste alcun antidoto specifico per il sovradosaggio da darunavir. Il trattamento del sovradosaggio da darunavir consiste nell’attuazione delle misure generali di supporto, compresi il monitoraggio dei segni vitali e l’osservazione della condizione clinica del paziente. Se indicato, è necessario eliminare il principio attivo non assorbito mediante emesi.

Si può anche ricorrere alla somministrazione di carbone vegetale attivo per favorire l’eliminazione del principio attivo non assorbito. Poiché darunavir è fortemente legato alle proteine, è improbabile che la dialisi sia utile per l’eliminazione significativa del principio attivo.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: Antivirali per uso sistemico, inibitori della proteasi Codice ATC: J05AE10.

Meccanismo d’azione

Darunavir è un inibitore della dimerizzazione e dell’attività catalitica della proteasi dell’HIV-1 (K _D 4,5 x 10^-12M). Inibisce selettivamente il clivaggio delle poliproteine Gag-Pol codificate dall’HIV nelle cellule infettate dal virus, prevenendo in questo modo la formazione di particelle virali mature infettive.

Attività antivirale in vitro

Darunavir evidenzia un’attività contro i ceppi di laboratorio e gli isolati clinici di HIV-1 e i ceppi di laboratorio di HIV-2 nelle linee cellulari T con infezione acuta, nelle cellule mononucleate umane periferiche e nei monociti/macrofagi umani, con valori medi di EC₅₀ che variano da 1,2 a 8,5 nM (da 0,7 a 5,0 ng/ml). Darunavir dimostra di possedere un’attività antivirale in vitro contro un ampio spettro di isolati primari di HIV-1 gruppo M (A, B, C, D, E, F, G) e gruppo O, con valori di EC₅₀ che variano da < 0,1 a 4,3 nM.

Questi valori di EC₅₀ sono ben al di sotto del 50% del range di concentrazione che provoca tossicità cellulare, che va da 87 μM a > 100 μM.

Resistenza

La selezione in vitro dei virus resistenti a darunavir derivanti dal ceppo di riferimento HIV-1 è risultata protratta nel tempo (> 3 anni). I virus selezionati non sono stati in grado di crescere in presenza di concentrazioni di darunavir superiori a 400 nM. I virus selezionati in queste condizioni che mostravano un calo della sensibilità a darunavir (range: 23 – 50 volte), ospitavano da 2 a 4 sostituzioni di amminoacidi nel gene della proteasi. La diminuzione della sensibilità a darunavir dei virus emergenti nella selezione sperimentale non è spiegabile con l’insorgenza di queste mutazioni sulla proteasi.

I dati degli studi clinici su pazienti precedentemente trattati con ART (studio TITAN e analisi combinata degli studi POWER 1, 2 e 3 e DUET 1 e 2) hanno evidenziato che la risposta virologica a darunavir co-somministrato con ritonavir a basso dosaggio era ridotta se erano presenti 3 o più mutazioni associate a resistenza (RAM) a darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V e L89V) al basale, o se queste mutazioni comparivano durante il trattamento.

Aumenti di fold change (FC) di darunavir espresso come EC₅₀ al basale sono stati associati con una diminuzione della risposta virologica. Sono stati identificati i limiti inferiore e superiore di 10 e 40.

Isolati con FC basale ≤ 10 sono suscettibili; isolati con FC>10 fino a 40 hanno una diminuita suscettibilità; isolati con FC>40 sono resistenti (vedere risultati Clinici).

Virus isolati da pazienti trattati con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno che sviluppavano un fallimento virologico con recidiva e che erano sensibili a tipranavir al basale, nella grande maggioranza dei casi sono rimasti sensibili a tipranavir dopo il trattamento.

I tassi più bassi di sviluppo di virus HIV resistenti sono osservati in pazienti naïve alla ART che sono trattati per la prima volta con darunavir in combinazione con altri ART.

La tabella che segue mostra lo sviluppo di mutazioni della proteasi dell’HIV e perdita di sensibilità agli inibitori delle proteasi (PI) in caso di fallimento virologico all’endpoint negli studi ARTEMIS, ODIN e TITAN.

		ARTEMIS	ODIN		TITAN
		Darunavir/ritonavi r 800/100 mg una volta al giorno N=343	Darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno N=294	Darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno N=296	Darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno N=298
Numero totale di
fallimenti virologici^a,		⁵⁵ (16,0%)	⁶⁵ (22,1%)	⁵⁴ (18,2%)	³¹ (10,4%)
n (%)
Recidive		³⁹ (11,4%)	¹¹ (3,7%)	¹¹ (3,7%)	¹⁶ (5,4%)
Soggetti mai		¹⁶ (4,7%)	⁵⁴ (18,4%)	⁴³ (14,5%)	¹⁵ (5,0%)
soppressi
Numero di soggetti con fallimento virologico e genotipi accoppiati al basale/endpoint, con sviluppo di mutazioni^b all’endpoint, n/N
Mutazioni primarie (maggiori) ai PI PI RAM		0/43 4/43	1/60 7/60	0/42 4/42	6/28 10/28
Numero di soggetti con fallimento virologico e fenotipi accoppiati al basale/endpoint, che mostra una perdita di sensibilità agli inibitori della proteasi all’endpoint rispetto al basale, n/N
PI
	darunavir	0/39	1/58	0/41	3/26
	amprenavir	0/39	1/58	0/41	3/26
	amprenavir	0/39	1/58	0/40	0/22
	atazanavir	0/39	2/56	0/40	0/22
	indinavir	0/39	2/57	0/40	0/22
	indinavir	0/39	2/57	0/40	1/24
	lopinavir	0/39	1/58	0/40	0/23
	saquinavir	0/39	0/56	0/40	0/22
	saquinavir	0/39	0/58	0/40	0/22
	tipranavir	0/39	0/58	0/41	1/25

algoritmo TLOVR non censorizzato per VF sulla base di HIV-1 RNA <50 copie/ml, fatta eccezione per TITAN (HIV-1 RNA <400 copie/ml)

IAS-USA liste

Resistenza crociata

Il FC di darunavir è risultato minore di 10 per il 90% dei 3.309 isolati clinici resistenti ad amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e/o tipranavir, che evidenziano che i virus resistenti alla maggior parte degli PI, restano sensibili a darunavir.

Nei fallimenti virologici dello studio ARTEMIS non è stata osservata resistenza crociata con altri inibitori delle proteasi.

Risultati clinici

Pazienti adulti

Per i risultati degli studi clinici in pazienti adulti naïve alla ART,consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Darunavir Teva 400 mg-compresse rivestite con film.

Efficacia di darunavir 600 mg due volte al giorno co-somministrato con 100 mg di ritonavir due volte al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART

L’evidenza di efficacia di darunavir in co-somministrazione con ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) in pazienti precedentemente trattati con ART si basa sull’analisi dei dati a 96 settimane dello studio TITAN di fase III in pazienti precedentemente trattati con ART e naïve a lopinavir, sull’analisi

a 48 settimane dello studio ODIN di Fase III in pazienti precedentemente trattati con ART senza DRV RAM e sulle analisi dei dati a 96 settimane degli studi clinici POWER 1 e 2 di fase IIb, in pazienti precedentemente trattati con ART con elevato livello di resistenza agli PI.

TITAN è uno studio clinico di Fase III, controllato, randomizzato, in aperto, che ha confrontato darunavir co-somministrato con ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) con il trattamento lopinavir/ritonavir (400/100 mg due volte al giorno) in pazienti adulti affetti da HIV-1 precedentemente trattati con ART e naïve a lopinavir. Entrambi i bracci di trattamento utilizzavano un regime di base ottimizzato (OBR) contenente almeno 2 farmaci antiretrovirali (NRTI con o senza NNRTI).

La tabella di seguito riportata mostra i dati dell’analisi a 48 settimane dello studio TITAN relativi al profilo d’efficacia.

TITAN
Risultati	Darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno + OBR N=298	Lopinavir/ ritonavir 400/100 mg due volte al giorno + OBR N=297	Differenza nel trattamento (95% IC di differenza)
HIV-1 RNA < 50 copie/ml^a	70.8% (211)	60.3% (179)	10.5% (2.9; 18,1)^b
Conta delle cellule CD⁴+ variazione mediana rispetto al basale (x 10⁶/l)^c	⁸⁸	⁸¹

Imputato secondo l’algoritmo TLOVR (Time to Loss Of Virological Response, tempo alla perdita della risposta virologica)

Basato su una approssimazione normale della differenza in % di risposta

NC=F (Non Completi=Fallimento)

Alla settimana 48 la non inferiorità nella risposta virologica del trattamento darunavir/ritonavir, definita come percentuale di pazienti con livello plasmatico di HIV RNA < 400 copie/ml e <50 copie/ml, è stata dimostrata (al margine di non inferiorità predefinito del 12%) per entrambe le popolazioni ITT e OP. Questi risultati sono confermati dall’analisi dei dati alla settimana 96 nello studio TITAN, con il 60,4% dei pazienti del braccio darunavir/ritonavir con HIV-1 RNA

< 50 copie/ml alla settimana 96 confrontati col 55,2% del braccio lopinavir/ritonavir [differenza: 5,2%, 95% CI (-2,8–13,1)].

ODIN è uno studio di Fase III, randomizzato, in aperto, che ha confrontato darunavir/ritonavir 800/100

mg una volta al giorno con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART infetti da HIV 1, con test di resistenza genotipica allo screening che non presentavano RAM per darunavir (cioè V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) e con HIV-1 RNA> 1.000 copie /ml allo screening. L’analisi di efficacia si basa su 48 settimane di trattamento (vedere tabella sotto). Entrambi i bracci utilizzano un regime ottimizzato di base (OBR) ≥ 2 NRTI.

ODIN
Risultati	Darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno + OBR N=294	Darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno + OBR N=296	Differenza di trattamento (differenza per IC 95%)
HIV-1 RNA < 50 copie/ml^a Con al basale HIV-1 RNA (copie/ml) < 100.000 ≥ 100.000 Con al basale conta delle cellule CD⁴+ (x 10⁶/l) ≥ 100 < 100 Con sottotipo HIV-1 Tipo B Tipo AE Tipo C Altro^c	72,1% (212)	70,9% (210)	1,2% (-6,1; 8,5)^b
	77,6% (198/255)	73,2% (194/265)	4,4% (-3,0; 11,9)
	35,9% (14/39)	51,6% (16/31)	-15,7% (-39,2; 7,7)
	75,1% (184/245)	72,5% (187/258)	2,6% (-5,1; 10,3)
	57,1% (28/49)	60,5% (23/38)	-3,4% (-24,5; 17,8)
	70,4% (126/179)	64,3% (128/199)	6,1% (-3,4; 15,6)
	90,5% (38/42)	91,2% (31/34)	-0,7% (-14,0; 12,6)
	72,7% (32/44)	78,8% (26/33)	-6,1% (-2,6; 13,7)
	55,2% (16/29)	83,3% (25/30)	-28,2% (-51,0; -5.3)
Media della variazione della conta di cellule CD⁴+ rispetto al basale (x 10⁶/l)^e	108	112	-5^d (-25; 16)

Imputazioni secondo l’algoritmo TLOVR

Basati su una approssimazione normale della differenza di risposta in % di risposta

Sottotipi A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF, and CRF06_CPX

Differenza di medie

Imputazione Last Observation Carried Forward

A 48 settimane, la risposta virologica con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno, definita come la percentuale di pazienti con livelli plasmatici di HIV-1 RNA <50 copie/ml, è stata dimostrata non essere inferiore (con margine di non inferiorità predefinito al 12%) a darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno per entrambe le popolazioni ITT e OP.

Darunavir/ritonavir 800/100 mg in una volta al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART non deve essere somministrato a pazienti con una o più mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV RAM) o con HIV-1 RNA ≥ 100.000 copie/ml o conta delle cellule CD4+

<100 x 10⁶ cellule/l (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Dati limitati sono disponibili nei pazienti con sottotipi di HIV 1 diversi da B.

POWER 1 e POWER 2 sono studi clinici randomizzati, controllati, che comparano darunavir co- somministrato con ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) a un gruppo di controllo esposto ad un regime costituito da un PI selezionato dallo sperimentatore in pazienti con infezione da HIV-1 che avevano precedentemente fallito più di un regime contenente un PI.

Un OBR costituito da almeno 2 NRTI con o senza enfuvirtide (ENF) è stato usato in entrambi gli studi.

La tabella di seguito riportata, mostra l’analisi dei dati di efficacia a 48 e 96 settimane derivante dagli studi unificati POWER 1 e POWER 2.

POWER 1 e POWER 2 dati aggregati
	Settimana 48			Settimana 96
Risultati	Darunavir/ritona vir 600/100 mg due volte al giorno n=131	Controllo n=124	Differe nza tra i trattam enti	Darunavir/ritona vir 600/100 mg due volte al giorno n=131	Controll o n=124	Differenza tra i trattamenti
HIV RNA	45,0%	11,3%	33,7%	38,9%	8,9%	30,1%
< 50 copie/ml^a	(59)	(14)	(23,4%;	(51)	(11)	(20,1; 40,0)^c
Conta delle cellule	103	¹⁷	⁸⁶	133	¹⁵	118
CD⁴+ cell			(57; 114)^c			(83,9; 153,4)^c
variazione media
rispetto al basale
(x 10⁶/l)^b

a Imputazioni secondo l’algoritmo TLOVR

b imputazione, Last Observation Carried Forward

c intervalli di confidenza al 95%.

L’analisi dei dati a 96 settimane di trattamento negli studi POWER ha dimostrato efficacia antiretrovirale sostenuta e beneficio immunologico.

Dei 59 pazienti con soppressione virale completa (< 50 copie/ml) alla settimana 48, 47 pazienti (80% di coloro che avevano risposto alla settimana 48) continuavano a rispondere alla settimana 96.

Genotipo o fenotipo basali e risultato virologico

Il genotipo basale e il FC di darunavir (modifica della suscettibilità relativamente al riferimento) si è dimostrato essere un fattore predittivo del risultato virologico.

Percentuale (%) di pazienti con risposta (HIV-1 RNA < 50 copie/ml alla settimana 24) a darunavir co-somministrato con ritonavir 600/100 mg due volte al giorno per genotipo basale^a, e FC basale di darunavir e per uso di enfuvirtide (ENF): Analisi as treated degli studi POWER e DUET

	Numero di mutazioni al basale^a				DRV FC basale^b
Risposta (HIV-1 RNA < 50 copie/ml alla settimana 24) %, n/N	Tutti i pazienti	0-2	³	 ⁴	Tutti i pazienti	 ¹⁰	10-40	> 40
Tutti i pazienti	45%	54%	39%	12%	45%	55%	29%	8%
Tutti i pazienti	455/1.014	359/660	67/172	20/171	455/1.014	364/659	59/203	9/118
Pazienti che non hanno utilizzato o non –naïve all’uso di	39% 290/741	50% 238/477	29% 35/120	7% 10/135	39% 290/741	51% 244/477	17% 25/147	5% 5/94
ENF^c
Pazienti naïve	60%	66%	62%	28%	60%	66%	61%	17%
all’uso di ENF^d	165/273	121/183	32/52	10/36	165/273	120/182	34/56	4/24

Numero di mutazioni della lista di mutazioni associate a una risposta ridotta a darunavir/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V o L89V)

variazione di EC⁵⁰

“Pazienti che non hanno utilizzato ENF o non-naïve all’uso di ENF” sono pazienti che non hanno utilizzato ENF o che hanno utilizzato ENF ma non per la prima volta

“Pazienti naïve all’uso di ENF” sono pazienti che hanno utilizzato ENF per la prima volta

Pazienti pediatrici

Per i risultati degli studi clinici in pazienti pediatrici di età compresa tra i 12 e i 17 anni naïve alla ART,consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Darunavir Teva 400 mg- compresse rivestite con film.

Pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART dall’età di 6 a < 18 anni e peso di almeno 20 kg

DELPHI è uno studio clinico di fase II, in aperto, che valuta farmacocinetica, sicurezza, tollerabilità ed efficacia di darunavir associato a basse dosi di ritonavir in 80 pazienti pediatrici affetti da HIV-1 e precedentemente trattati con ART, di età compresa tra 6 e 17 anni e peso corporeo di almeno 20 kg. Questi pazienti hanno ricevuto darunavir/ritonavir due volte al giorno in associazione ad altri farmaci antiretrovirali (vedere paragrafo 4.2 per le raccomandazioni riguardanti il peso corporeo). La risposta virologica è stata definita come diminuzione dei livelli plasmatici della carica virale di RNA HIV-1 di almeno 1,0 log10 rispetto al basale.

DELPHI
Risultati alla settimana 48	Darunavir/ritonavir N=80
HIV-1 RNA < 50 copie/ml^a	47,5% (38)
Variazione media rispetto al basale^b della conta delle cellule CD⁴+	147

Nello studio ai pazienti che erano a rischio di interruzione del trattamento a causa di intolleranza a ritonavir soluzione orale (ad es. avversione al sapore) è stato permesso il passaggio alla formulazione di ritonavir in capsule. Dei 44 pazienti in terapia con ritonavir soluzione orale, 27 sono passati all’assunzione della formulazione da 100 mg in capsule ed hanno superato la dose di ritonavir raccomandata per il loro peso corporeo senza che venissero osservati cambiamenti nel profilo di sicurezza.

Imputato secondo l’algoritmo TLOVR (Time to Loss Of Virological Response, tempo alla perdita della risposta virologica).

Ai Non-completanti è stato imputato il fallimento: ai pazienti che sono usciti dallo studio prematuramente è stato

attribuito una variazione uguale a 0.

In accordo all’algoritmo TLOVR (Time to Loss Of Virological Response) che esclude i fallimenti non-virologici della terapia, 24 pazienti (30,0%) hanno mostrato fallimento virologico; di questi 17 (21,3%) erano rebounders e 7 (8,8%) non-responders.

Pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART con età tra i 3 e i < 6 anni

La farmacocinetica, la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia di darunavir/ritonavir due volte al giorno in associazione ad altri agenti antiretrovirali sono state valutate in uno studio clinico di Fase II in aperto,

ARIEL
, in 21 pazienti pediatrici infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con ART, di età da 3 a < 6 anni e con peso corporeo da 10 kg a < 20 kg. I pazienti hanno ricevuto un trattamento due volte al giorno in base al peso corporeo, i pazienti con peso compreso tra 10 kg e i < 15 kg hanno ricevuto darunavir/ritonavir 25/3 mg/kg due volte al giorno, e i pazienti con peso da 15 kg a < 20 kg hanno ricevuto darunavir/ritonavir 375/50 mg due volte al giorno. In 16 pazienti pediatrici con peso tra 15 kg ed i < 20 kg e in 5 pazienti pediatrici con peso tra i 10 kg ed i < 15 kg che hanno ricevuto darunavir/ritonavir in associazione ad altri agenti antiretrovirali, è stata valutata alla settimana 48, la risposta virologica, definita come percentuale di pazienti con carica virale plasmatica confermata < 50 HIV-1 RNA copie/ml (vedere paragrafo 4.2 per le raccomandazioni sulla dose in base al peso corporeo).

ARIEL
Risultati alla settimana 48	Darunavir/ritonavir
	¹⁰ kg to < 15 kg N=5	¹⁵ kg to < 20 kg N=16
HIV-1 RNA < 50 copie/ml^a	80,0% (4)	81,3% (13)

CD⁴+ percentuale di cambiamento rispetto al basale^b	⁴	⁴
CD⁴+ variazione media della conta cellulare rispetto al basale^b	¹⁶	241

Imputazione secondo l’algoritmo TLOVR.

NC=F

Sono disponibili dati limitati sull’efficacia nei pazienti pediatrici al di sotto dei 15 kg e non possono essere formulate raccomandazioni sulla posologia.

Gravidanza e postpartum

La somministrazione di darunavir/ritonavir (600/100 mg due volte al giorno o 800/100 mg una volta al giorno) in combinazione con un regime di background è stata valutata in uno studio clinico con 34 donne in gravidanza (17 donne in ciascun braccio) durante il secondo e il terzo trimestre e nel postpartum. La risposta virologica è stata preservata per tutto il periodo di studio in entrambi i bracci di trattamento. Non si è verificata alcuna trasmissione madre-figlio nei bambini nati da 29 pazienti che sono rimaste in trattamento antiretrovirale durante il parto.

Non sono stati registrati nuovi risultati di sicurezza clinicamente rilevanti rispetto al noto profilo di sicurezza di darunavir / ritonavir negli adulti con infezione da HIV-1 (vedere paragrafi 4.2 , 4.4 e 5.2)

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Le proprietà farmacocinetiche di darunavir, somministrato in associazione a ritonavir, sono state valutate in volontari sani adulti e in pazienti con infezione da HIV-1. L’esposizione a darunavir è stata maggiore nei pazienti con infezione da HIV-1 rispetto a quella dei soggetti sani.

L’aumento dell’esposizione a darunavir nei pazienti con infezione da HIV-1 rispetto ai soggetti sani, può essere spiegato da una maggiore concentrazione dell’ α1-glicoproteina acida (AAG) nei pazienti con infezione da HIV-1, che ha causato un maggiore legame di darunavir all’AAG plasmatica e quindi, concentrazioni plasmatiche più elevate.

Darunavir è principalmente metabolizzato dal CYP3A. Ritonavir inibisce il CYP3A, aumentando quindi notevolmente le concentrazioni plasmatiche di darunavir.

Assorbimento

Darunavir è rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. La concentrazione massima plasmatica di darunavir in presenza di ritonavir a basso dosaggio è generalmente raggiunta entro 2,5

– 4,0 ore.

La biodisponibilità orale assoluta di una dose singola da 600 mg del solo darunavir è stata di circa il 37% aumentando a quasi l’82% in presenza di una dose di ritonavir da 100 mg due volte al giorno. L’effetto di potenziamento farmacocinetico complessivo di ritonavir è stato un aumento di circa 14 volte dell’esposizione sistemica a darunavir, quando è stata somministrata per via orale una singola dose di darunavir da 600 mg in associazione con una dose di ritonavir da 100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4).

Se la somministrazione non è accompagnata dal cibo, la biodisponibilità relativa di darunavir in presenza di ritonavir a basso dosaggio è del 30% inferiore a quella relativa alla somministrazione accompagnata da cibo. Quindi, darunavir compresse deve essere assunto con ritonavir e accompagnato da cibo. Il tipo di alimenti non esercita alcun effetto sull’esposizione a darunavir.

Distribuzione

Darunavir è legato per circa il 95% alle proteine plasmatiche. Darunavir si lega principalmente all’α1-glicoproteina acida plasmatica.

Dopo somministrazione per via endovenosa, il volume di distribuzione del solo darunavir era di 88,1

± 59,0 l (media ± DS) e aumentava a 131 ± 49,9 l (media ± DS) in presenza di ritonavir 100 mg due volte al giorno.

Biotrasformazione

Gli esperimenti in vitro condotti sui microsomi epatici umani (human liver microsomes – HLM) indicano che darunavir è principalmente sottoposto a un metabolismo ossidativo. Darunavir è ampiamente metabolizzato dal sistema epatico CYP e quasi esclusivamente dall’isozima CYP3A4.

Uno studio clinico con ¹⁴C-darunavir nei volontari sani ha dimostrato che la maggior parte della radioattività nel plasma dopo una singola dose di darunavir con ritonavir da 400/100 mg, era dovuta al al principio attivo parentale. Sono stati identificati nell’uomo almeno 3 metaboliti ossidativi di darunavir. Tutti hanno mostrato un’attività contro l’HIV wild type almeno 10 volte inferiore a quella di darunavir.

Eliminazione

Dopo una dose da 400/100 mg di ¹⁴C-darunavir con ritonavir, è stato possibile individuare il 79,5% e il 13,9% della dose somministrata di ¹⁴C-darunavir rispettivamente nelle feci e nelle urine.

Darunavir

immodificato era presente in una percentaule pari a circa il 41,2% e il 7,7% della dose somministrata rispettivamente nelle feci e nelle urine. L’emivita di eliminazione finale di darunavir è stata di circa 15 ore quando somministrato in associazione a ritonavir.

Le clearance plasmatiche di darunavir da solo (150 mg) e in presenza di una bassa dose di ritonavir sono state rispettivamente di 32,8 l/h e di 5,9 l/h.

Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

I dati di farmacocinetica di darunavir in associazione con ritonavir, assunto due volte al giorno, in 74 pazienti precedentemente trattati, di età compresa tra 6 e 17 anni e con peso corporeo di almeno 20 kg, mostrano che la somministrazione di dosi di darunavir/ritonavir calcolate in base al peso corporeo risultano in un’esposizione a darunavir comparabile a quella degli adulti in terapia con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2).

La farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir, assunto due volte al giorno, in 14 pazienti pediatrici precedentemente trattati, di età compresa tra 3 e < 6 anni e con peso corporeo di almeno 15 kg a < 20 kg, hanno mostrato che i dosaggi basati sul peso corporeo sono risultati in una esposizione di darunavir comparabile a quelle ottenute negli adulti che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2).

La farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir, assunto due volte al giorno, in 12 pazienti pediatrici naïve al trattamento con ART, di età compresa tra 12 e < 18 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg, ha mostrato che la somministrazione di darunavir/ritonavir al dosaggio di 800/100 mg una volta al giorno risulta in un’esposizione a darunavir comparabile a quella ottenuta negli adulti che avevano ricevuto darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno. Pertanto, la stessa dose giornaliera può essere usata negli adolescenti precedentemente trattati, di età compresa tra 12 e < 18 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg, senza mutazioni di resistenza associata a darunavir (DRV-RAMs)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA < 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 x 10⁶ cellule/l (vedere paragrafo 4.2).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V

La farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir preso una volta al giorno in 10 pazienti pediatrici precedentemente trattati, di età da 3 a < 6 anni e con pero corporeo di almeno 14 kg fino a

< 20 kg, ha mostrato che le dosi basate sul peso corporeo sono risultate in un’esposizione a darunavir che era comparabile a quella raggiunta negli adulti che ricevevano darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.2). In aggiunta, il modello farmacocinetico e la simulazionedell’esposizione a darunavir nei pazienti pediatrici di età tra 3 e < 18 anni ha confermato l’esposizione a darunavir come osservato negli studi clinici e ha consentito l’identificazione del

regime giornaliero di darunavir/ritonavir sulla base del peso corporeo per i pazienti pediatrici di peso corporeo di almeno 15 kg che sono sia naïve alla terapia ART o precedentemente trattati senza mutazioni di resistenza associata a darunavir (DRV-RAMs*) e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA < 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 x 10⁶ cellule/l (vedere paragrafo 4.2).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V

Pazienti anziani

L’analisi farmacocinetica di popolazione nei pazienti con infezione da HIV ha evidenziato che il profilo farmacocinetico di darunavir non è cosi differente nel range di età (da 18 a 75 anni) valutato nei pazienti con infezione da HIV (n=12, età ≥ 65) (vedere paragrafo 4.4). Tuttavia, per i pazienti con età superiore ai 65 anni, i dati a disposizione erano limitati.

Genere

L’analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato un’esposizione lievemente maggiore a darunavir (16,8%) nelle donne con infezione da HIV rispetto agli uomini. Questa differenza non è clinicamente rilevante.

Danno renale

I risultati derivanti da uno studio clinico sui bilanci di massa condotto con ¹⁴C-darunavir con ritonavir, hanno evidenziato che circa il 7,7% della dose di darunavir somministrata, è escreta nelle urine come immodificata.

Benché darunavir non sia stato studiato in pazienti con danno renale, l’analisi farmacocinetica di popolazione ha dimostrato che il profilo farmacocinetico di darunavir non è stato influenzato in modo significativo nei pazienti con infezione da HIV con una moderata danno renale (CrCl fra 30 – 60 ml/min, n=20) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Compromissione epatica

Darunavir è metabolizzato ed eliminato principalmente a livello epatico. In uno studio clinico sulla somministrazione di una dose multipla di darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al di, è stato dimostrato che le concentrazioni plasmatiche totali di darunavir in soggetti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh, n=8) e di grado moderato (Classe B di Child-Pugh, n=8), erano paragonabili a quelle dei soggetti sani. Comunque, le concentrazioni di darunavir libero erano rispettivamente più alte di circa il 55% (Classe A di Child-Pugh) e del 100% (Classe B di Child-Pugh). La rilevanza clinica di tale aumento non è nota, quindi darunavir deve essere utilizzato con cautela. Non è stato ancora studiato l’effetto della compromissione epatica grave sulla farmacocinetica di darunavir (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).

Gravidanza e postpartum

L’esposizione a darunavir totale e ritonavir dopo assunzione di darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno o darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno come parte di un regime antiretrovirale è risultata generalmente più bassa durante la gravidanza in confronto al postpartum.

Comunque, considerando la frazione libera di darunavir (i.e. attivo), i parametri farmacocinetici sono risultati meno ridotti durante la gravidanza rispetto al postpartum, a causa di un aumento della frazione libera di darunavir durante la gravidanza rispetto al postpartum.

Risultati farmacocinetici di darunavir totale dopo somministrazione di darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno come parte di un regime antiretrovirale, durante il secondo trimestre di gravidanza, il terzo trimestre di gravidanza e il postpartum.
Farmacocinetica di darunavir totale (media ± SD)	Secondo trimestre di gravidanza (n=11)^a	Terzo trimestre di gravidanza (n=11)	Postpartum (6-12 settimane) (n=11)
C_max, ng/ml	4.601 ± 1.125	5.111 ± 1.517	6.499 ± 2.411
AUC_12h, ng.h/ml	38.950 ± 10.010	43.700 ± 16.400	55.300 ± 27.020
C_min, ng/ml^b	1.980 ± 839.9	2.498 ± 1.193	2.711 ± 2.268

n=10 per AUC12h

escludendo valori di C

min

al di sotto di LLOQ, n=10 per riferimento

Risultati farmacocinetici di darunavir totale dopo somministrazione di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno come parte di un regime antiretrovirale, durante il secondo trimestre di gravidanza, il terzo trimestre di gravidanza e il postpartum.
Farmacocinetica di darunavir totale (media ± SD)	Secondo trimestre di gravidanza (n=16)	Terzo trimestre di gravidanza (n=14)	Postpartum (6-12 settimane) (n=15)
C_max, ng/ml	4.988 ± 1.551	5.138 ± 1.243	7.445 ± 1.674
AUC_12h, ng.h/ml	61.303 ± 16.232	60.439 ± 14.052	94.529 ± 28.572
C_min, ng/ml^a	1.193 ± 509	1.098 ± 609	1.572 ± 1.108

a n=12 per il postpartum, n=15 per il secondo trimestre e n=14 per il terzo trimestre

In donne che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno durante il secondo trimestre di gravidanza, i valori medi intra-individuali di C_max, AUC_12h e C_min per darunavir totale erano inferiori rispettivamente del 28%, 24% e 17% se comparati con il postpartum; durante il terzo trimestre di gravidanza, i valori di darunavir totale di C_max, AUC_12h e C_min erano rispettivamente inferiori del 19% e del 17% e superiori del 2%, se comparati con il postpartum.

In donne che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno durante il secondo trimestre di gravidanza, i valori medi intra-individuali di Cmax, AUC_12h e C_min per darunavir totale erano inferiori rispettivamente del 34%, 34% e 32% se comparati con il postpartum; durante il terzo trimestre di gravidanza, i valori di C_max, AUC_12h e C_min relativi a darunavir totale erano rispettivamente inferiori del 31%, del 35% e del 50%, se comparati con il postpartum.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Gli studi di tossicità negli animali sono stati effettuati esponendo gli animali fino ai livelli clinici di esposizione con il solo darunavir nei topi, nei ratti e nei cani e in associazione a ritonavir nei ratti e nei cani.

Negli studi tossicologici a dosi ripetute condotti nei topi, nei ratti e nei cani, sono stati osservati solo effetti limitati del trattamento con darunavir. Nei roditori, gli organi bersaglio identificati erano il sistema ematopoietico, il sistema di coagulazione del sangue, il fegato e la tiroide. È stata riscontrata una diminuzione variabile ma limitata dei parametri correlati ai globuli rossi, unitamente ad aumenti del tempo di tromboplastina parziale attivata.

Sono state osservate variazioni a carico di fegato (ipertrofia degli epatociti, vacuolizzazione, aumento degli enzimi epatici) e tiroide (ipertrofia follicolare). Nel ratto, l’associazione di darunavir e ritonavir ha prodotto un lieve aumento dell’effetto sui parametri eritrocitari, su fegato e tiroide e un incremento dell’incidenza di fibrosi delle isole pancreatiche (solo nei ratti maschi), rispetto al trattamento con il solo darunavir. Nel cane, non sono stati identificati tossicità maggiore o organi bersaglio fino a esposizioni equivalenti all’esposizione clinica alla dose raccomandata.

In uno studio condotto nei ratti, il numero di corpi lutei e impianti sono diminuiti in presenza di tossicità materna. Altrimenti, non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità con il trattamento con darunavir fino a 1.000 mg/kg/day e livelli di esposizione al di sotto (AUC – 0,5 volte) di quelli riscontrati negli uomini alla dose clinicamente raccomandata. Fino agli stessi livelli di dosaggio, non è stata osservata alcuna teratogenicità con l’impiego di darunavir nei ratti e nei conigli, in caso di monosomministrazione, né nei topi quando è stato somministrato in associazione a ritonavir. I livelli di esposizione erano più bassi di quelli relativi alla dose clinica raccomandata per l’uso nell’uomo. In una valutazione dello sviluppo pre- e post-natale dei ratti, darunavir con e senza la co-somministrazione di ritonavir, ha provocato un temporaneo calo dell’aumento ponderale dei piccoli prima dello svezzamento ed è stato riscontrato un lieve ritardo nell’apertura di occhi e orecchie.

Darunavir in associazione a ritonavir ha provocato una riduzione del numero di piccoli che hanno manifestato il riflesso di trasalimento al giorno 15 dell’allattamento e una ridotta sopravvivenza dei piccoli durante l’allattamento. Questi effetti possono essere secondari all’esposizione dei piccoli alla sostanza attiva attraverso il latte materno e/o la tossicità materna. Nessuna funzione post- svezzamento è stata influenzata da darunavir somministrato da solo o in associazione a ritonavir. Nei giovani ratti che hanno ricevuto darunavir fino ai giorni 23-26, è stato osservato un aumento della mortalità con convulsioni in alcuni animali. L’esposizione nel plasma, fegato e cervello è stata significativamente più alta che nei ratti adulti dopo somministrazione di dosi paragonabili in mg/kg tra i giorni 5 e 11 di età. Dopo il giorno 23 di vita, l’esposizione è risultata comparabile a quella dei ratti adulti. È probabile che tale esposizione incrementata fosse dovuta almeno parzialmente alla immaturità degli enzimi metabolizzanti il farmaco nei giovani ratti. Nessun decesso correlato al trattamento è stato osservato nei ratti giovani cui è stato somministrato il dosaggio di 1.000 mg/kg di darunavir (dose singola) al giorno di vita 26 e il dosaggio di 500 mg/kg (dose ripetuta) dal giorno 23 al giorno 50 di età, e le esposizioni ed il profilo di tossicità erano paragonabili a quelli osservati nei ratti adulti.

A causa delle conoscenze incomplete sullo sviluppo della barriera ematoencefalica e del corredo enzimatico epatico negli esseri umani, darunavir associato a basse dosi di ritonavir non deve essere usato in pazienti pediatrici al di sotto dei 3 anni di età.

Il potenziale cancerogeno di darunavir è stato valutato in uno studio durato fino a 104 settimane somministrando il farmaco con sondino orale a topi e ratti. Sono stati somministrati dosaggi giornalieri di 150, 450 e 1.000 mg/kg ai topi e di 50, 150 e 500 mg/kg ai ratti. Sono stati osservati aumenti dose dipendenti dell’incidenza di adenoma e carcinoma epatocellulare sia nei maschi che nelle femmine di entrambe le specie. Sono stati osservati adenomi delle cellule follicolari tiroidee nei ratti maschi. La somministrazione di darunavir non ha causato un aumento statisticamente significativo dell’incidenza di alcuna altra neoplasia maligna o benigna nè nei topi nè nei ratti. I tumori epatocellulari e tiroidei osservati nei roditori sono considerati di scarsa rilevanza negli uomini. La somministrazione ripetuta di darunavir ai ratti ha causato induzione degli enzimi microsomiali epatici ed aumento dell’eliminazione di ormone tiroideo, cosa che è predittiva nei ratti, ma non negli uomini, di neoplasia tiroidea. Alle dosi più alte testate, l’esposizione (calcolata come AUC) a darunavir era compresa tra 0,4 e 0,7 volte nei topi, 0,7 e 1 volta nei ratti, rispetto a quella osservata negli uomini alla dose terapeutica raccomandata.

Dopo 2 anni di somministrazione di darunavir con esposizione uguale o inferiore a quella umana, sono state osservate variazioni a livello renale nei topi (nefrosi) e nei ratti (nefropatia cronica progressiva).

Darunavir non si è rivelato mutageno o genotossico in una serie di test in vitro e in vivo inclusi la mutazione inversa batterica (test di Ames), l’aberrazione cromosomica nei linfociti umani e il test del micronucleo in vivo nei topi.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina Silice colloidale anidra Crospovidone

Magnesio stearato

(150 mg) rivestimento della compressa Alcol polivinilico parzialmente idrolizzato Titanio diossido (E171)

Macrogol 3350 Talco

(300 mg e 600) rivestimento della compressa

Alcol polivinilico parzialmente idrolizzato

Titanio diossido (E171) Macrogol 3350Talco

Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro rosso (E172)

06.2 Incompatibilità

Indice

Non applicabile.

06.3 Periodo di validità

Indice

2 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Disponibile in:

Blister in alluminio-alluminio (PVC/Al/OPA) in confezioni contenenti 20, 20×1, 60, 60×1, 200, 200×1, 240 o 240xl compresse rivestite con film

Blister trasparente in PVC/ACLAR/PVC- alluminio in confezioni contenenti 20, 20×1, 60, 60×1, 200, 200×1, 240 o 240xl compresse rivestite con film

Blister trasparente in PVC/ACLAR/PVdC/PVC- alluminio in confenzioni contenenti 20, 20×1, 60, 60×1, 200, 200×1, 240 o 240xl compresse rivestite con film

150-mg compresse rivestite con film:

Flaconi HDPE bianchi dotati di chiusura a prova di bambino ed essiccante contenenti 60, 180 (60×3) o 240 compresse rivestite con film

300-mg compresse rivestite con film:

Flaconi HDPE bianchi dotati di chiusura a prova di bambino ed essiccante contenente 120 compresse rivestite con film

600-mg compresse rivestite con film:

Flaconi HDPE bianchi dotati di chiusura a prova di bambino ed essiccante contenenti 60, 180 (60×3) e 200 compresse rivestite con film

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

Teva Italia S.r.l – Piazzale Luigi Cadorna 4, – 20123 Milano

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

044226013 – "150 Mg Compresse Rivestite Con Film" 20 Compresse in Blister Al/Al

044226025 – "150 Mg Compresse Rivestite Con Film" 20 X 1 Compresse in Blister Al/Al 044226037 – "150 Mg Compresse Rivestite Con Film" 60 Compresse in Blister Al/Al 044226049 – "150 Mg Compresse Rivestite Con Film" 60 X 1 Compresse in Blister Al/Al 044226052 – "150 Mg Compresse Rivestite Con Film" 200 Compresse in Blister Al/Al 044226064 – "150 Mg Compresse Rivestite Con Film" 200 X 1 Compresse in Blister Al/Al 044226417 – "150 Mg Compresse Rivestite Con Film" 240 Compresse in Blister Al/Al 044226429 – "150 Mg Compresse Rivestite Con Film" 240 X 1 Compresse in Blister Al/Al

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044226708 – "600 Mg Compresse Rivestite Con Film" 20 Compresse in Blister Pvc/Aclar/Pvc/Al 044226710 – "600 Mg Compresse Rivestite Con Film" 20 X 1 Compresse in Blister Pvc/Aclar/Pvc/Al

044226722 – "600 Mg Compresse Rivestite Con Film" 60 Compresse in Blister Pvc/Aclar/Pvc/Al 044226734 – "600 Mg Compresse Rivestite Con Film" 60 X 1 Compresse in Blister Pvc/Aclar/Pvc/Al

044226746 – "600 Mg Compresse Rivestite Con Film" 200 Compresse in Blister Pvc/Aclar/Pvc/Al 044226759 – "600 Mg Compresse Rivestite Con Film" 200 X 1 Compresse in Blister Pvc/Aclar/Pvc/Al

045180041 – "600 Mg Compresse Rivestite Con Film" 240 Compresse in Blister Pvc/Aclar/Pvc/Al 045180054 – "600 Mg Compresse Rivestite Con Film" 240 X 1 Compresse in Blister Pvc/Aclar/Pvc/Al

044226761 – "600 Mg Compresse Rivestite Con Film" 20 Compresse in Blister Pvc/Aclar/Pvdc/Pvc/Al

044226773 – "600 Mg Compresse Rivestite Con Film" 20 X 1 Compresse in Blister Pvc/Aclar/Pvdc/Pvc/Al

044226785 – "600 Mg Compresse Rivestite Con Film" 60 Compresse in Blister Pvc/Aclar/Pvdc/Pvc/Al

044226797 – "600 Mg Compresse Rivestite Con Film" 60 X 1 Compresse in Blister Pvc/Aclar/Pvdc/Pc/Al

044226809 – "600 Mg Compresse Rivestite Con Film" 200 Compresse in Blister Pvc/Aclar/Pvdc/Pc/Al

044226811 – "600 Mg Compresse Rivestite Con Film" 200 X 1 Compresse in Blister Pvc/Aclar/Pvdc/Pvc/Al

045180066 – "600 Mg Compresse Rivestite Con Film" 240 Compresse in Blister Pvc/Aclar/Pvdc/Pvc/Al

045180078 – "600 Mg Compresse Rivestite Con Film" 240 X 1 Compresse in Blister Pvc/Aclar/Pvdc/Pvc/Al

044226823 – "600 Mg Compresse Rivestite Con Film" 60 Compresse in Flacone Hdpe 044226835 – "600 Mg Compresse Rivestite Con Film" 3 X 60 Compresse in Flacone Hdpe 044226847 – "600 Mg Compresse Rivestite Con Film" 200 Compresse in Flacone Hdpe

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