Deltyba
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Deltyba: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Deltyba 50 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ciascuna compressa film rivestita contiene 50 mg di delamanid.
Eccipiente(i) con effetti noti: Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di lattosio (come monoidrato).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film (compressa).
Compressa rotonda, di colore giallo, rivestita con film, 11,7 mm di diametro.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Deltyba è indicato per l’uso nell’ambito di un’opportuna terapia di associazione per la tubercolosi polmonare multi-resistente ai farmaci (MDR-TB) in adulti, adolescenti e bambini, con peso corporeo di almeno 30 kg quando non è altrimenti possibile istituire un regime terapeutico efficace per ragioni di resistenza o di tollerabilità (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 5.1).
Le linee guida ufficiali sull’uso corretto degli agenti antibatterici devono essere tenuti in considerazione.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento con delamanid deve essere iniziato e monitorato da un medico con esperienza nella gestione di
Mycobacterium tuberculosis multi-resistente ai farmaci.
Delamanid deve essere sempre somministrato nel contesto di un opportuno regime di associazione per il trattamento della tubercolosi multi-resistente ai farmaci (MDR-TB) (vedere paragrafì 4.4 e 5.1). Il trattamento con un opportuno regime di associazione deve proseguire dopo il termine del periodo di trattamento di 24 settimane con delamanid ai sensi delle linee guida dell’OMS.
Si raccomanda di somministrare delamanid mediante la diretta osservazione del trattamento (DOT). Posologia
La dose raccomandata per gli adulti è 100 mg due volte al giorno per 24 settimane.
Popolazione pediatrica
Adolescenti e bambini con peso corporeo di
50 kg o superiore: la dose raccomandata è 100 mg due volte al giorno, per 24 settimane.
30 kg o superiore ma inferiore a 50 kg: la dose raccomandata è 50 mg due volte al giorno, per 24 settimane.
Nei bambini con peso corporeo inferiore a 30 kg, la sicurezza e l’efficacia di delamanid non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Pazienti anziani (età > 65 anni)
Non ci sono dati disponibili negli anziani.
Compromissione renale
L’aggiustamento della dose non è considerato necessario in pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Non ci sono dati sull’uso di delamanid in pazienti con compromissione renale grave e il suo uso non è raccomandato (vedere paragrafì 4.4 e 5.2).
Compromissione epatica
L’aggiustamento della dose non è considerato necessario in pazienti con lieve compromissione epatica. Delamanid non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica da moderata a grave (vedere paragrafì 4.4 e 5.2).
Modo di somministrazione Uso orale.
Delamanid deve essere assunto con cibo.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al(ai) principio(i) attivo(i) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Albumina sierica < 2,8 g/dl (vedere paragrafo 4.4 cìrca l’uso ìn pazìentì con albumìna sìerìca
> 2,8 g/dl).
Assunzione di farmaci forti induttori del CYP3A4 (per es. carbamazepina).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Non ci sono dati sul trattamento con delamanid per più di 24 settimane consecutive. Non ci sono dati clinici sull’uso di delamanid per il trattamento di
tubercolosi extrapolmonare (per es. sistema nervoso centrale, ossa)
infezioni dovute a specie micobatteriche diverse dal complesso M. tubercolosis
infezione latente con M. tuberculosis
Non ci sono dati clinici sull’uso di delamanid nel contesto di regimi di associazione usati per il trattamento di
M. tuberculosis sensibile ai farmaci.
Resistenza a delamanid
Delamanid deve essere usato esclusivamente in un opportuno regime di associazione per il trattamento della MDR-TB, come raccomandato dall’OMS per prevenire lo sviluppo di resistenza a delamanid.
Prolungamento del QT
È stato osservato prolungamento del QT in pazienti trattati con delamanid. Questo prolungamento aumenta lentamente con il passare del tempo tra le prime 6 o le prime 10 settimane di trattamento, e successivamente rimane stabile. Il prolungamento del QTc è correlato in modo molto stretto al principale metabolita di delamanid, DM-6705. L’albumina plasmatica e il CYP3A4 regolano, rispettivamente, la formazione e il metabolismo di DM-6705 (vedere Consìderazìonì specìalì quì dì seguìto).
Raccomandazioni generali
Si raccomanda di eseguire elettrocardiogrammi (ECG) prima di avviare il trattamento e con frequenza mensile durante l’intero ciclo di terapia con delamanid. Se si osserva un QTcF > 500 ms prima della dose
iniziale di delamanid, oppure nel corso del trattamento con delamanid, il trattamento con delamanid non deve essere avviato, oppure deve essere sospeso. Se la durata dell’intervallo QTc supera 450/470 ms per i pazienti di sesso maschile/femminile durante il trattamento con delamanid, tali pazienti devono essere sottoposti a un monitoraggio ECG più frequente. Si raccomanda inoltre di misurare gli elettroliti sierici, per es. il potassio, al basale e di correggere le eventuali anomalie.
Considerazioni speciali Fattori di rischio cardiaco
Non iniziare il trattamento con delamanid in pazienti che presentano i fattori di rischio seguenti, a meno che il possibile beneficio di delamanid non venga ritenuto superiore ai potenziali rischi. Tali pazienti devono ricevere un monitoraggio molto frequente degli ECG per l’intera durata del periodo di trattamento con delamanid
Prolungamento congenito accertato dell’intervallo QTc o qualunque altra condizione clinica con effetto risaputo di prolungamento dell’intervallo QTc, o QTc > 500 ms.
Anamnesi di aritmia cardiaca sintomatica o con bradicardia rilevante dal punto di vista clinico.
Condizioni cardiache rilevanti dal punto di vista clinico predisponenti ad aritmia, come grave ipertensione, ipertrofia ventricolare sinistra (inclusa cardiomiopatia ipertrofica) o scompenso cardiaco congestizio accompagnato da ridotta frazione di eiezione ventricolare sinistra.
Disturbi elettrolitici, in particolare ipokaliemia, ipocalcemia o ipomagnesiemia.
Assunzione di medicinali con effetto risaputo di prolungamento dell’intervallo QTc. Tali medicinali includono (ma non si limitano a):
Antiaritmici (per es. amiodarone, disopiramide, dofetilide, ibutilide, procainamide, chinidina, idrochinidina, sotalolo).
Neurolettici (per es. fenotiazine, sertindolo, sultopride, clorpromazina, aloperidolo, mesoridazina, pimozide, oppure tioridazina), antidepressivi.
Alcuni antimicrobici, compresi:
macrolidi (per es. eritromicina, claritromicina)
moxifloxacina, sparfloxacina (vedere paragrafo 4.4 rìguardo all’uso con altrì
fluorochìnolonì)
antifungini triazolici
Alcuni antistaminici non sedativi (per es. terfenadina, astemizolo, mizolastina).
Alcuni antimalarici con potenziale di prolungamento del QT (per es. alofantrina, chinino, clorochina, artesunato/amodiachina, diidroartemisinina/piperachina).
Cisapride, droperidolo, domperidone, bepridil, difemanil, probucolo, levometadil, metadone, alcaloidi della vinca, triossido di arsenico.
Ipoalbuminemia
In uno studio clinico, la presenza di ipoalbuminemia è stata associata a un aumentato rischio di prolungamento dell’intervallo QTc in pazienti trattati con delamanid. Delamanid è controindicato nei pazienti con albumina <2,8 g/dl (vedere paragrafo 4.3). I pazienti che avviano delamanid con albumina sierica < 3,4 g/dl o la cui albumina sierica si riduce fino a questo intervallo durante il trattamento devono essere sottoposti a monitoraggio molto frequente degli ECG per l’intera durata del periodo di trattamento con delamanid.
Co-somministrazione con forti inibitori del CYP3A4
La co-somministrazione di delamanid e un forte inibitore del CYP3A4 (lopinavir/ritonavir) è stata associata ad un’esposizione superiore del 30% al metabolita DM-6705, correlato a prolungamento del QTc.
Pertanto, se si ritiene necessario co-somministrare delamanid e qualunque forte inibitore del CYP3A4, si raccomanda un monitoraggio molto frequente degli ECG per l’intera durata del periodo di trattamento con delamanid.
Co-somministrazione di delamanid e chinoloni
Tutti i casi di prolungamento del QTcF oltre 60 ms sono stati associati all’uso concomitante di
fluorochinolone. Pertanto, se si considera inevitabile la co-somministrazione per formulare un regime terapeutico adeguato per la MDR-TB, si raccomanda un monitoraggio molto frequente degli ECG per l’intera durata del periodo di trattamento con delamanid.
Compromissione epatica
Deltyba non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).
Biotrasformazione ed eliminazione
Il profilo metabolico completo di delamanid nell’uomo non è ancora stato del tutto chiarito (vedere paragrafì
e 5.2). Pertanto, non è possibile prevedere con sicurezza il potenziale di interazioni farmaco-farmaco di significatività clinica con delamanid e le possibile conseguenze, compreso l’effetto totale sull’intervallo QTc.
Eccipienti
Deltyba compresse rivestite con film contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Il profilo metabolico completo e il modo di eliminazione di delamanid nell’uomo non sono ancora stati del tutto chiariti (vedere paragrafì 4.4 e 5.2).
Effetti di altri medicinali su Deltyba
Induttori del citocromo P450 3A4
Studi clinici sulle interazioni farmaco-farmaco in soggetti sani hanno indicato una ridotta esposizione a delamanid, fino a 45% dopo 15 giorni di somministrazione concomitante del forte induttore del citocromo P450 (CYP) 3A4 (rifampicina 300 mg/die) con delamanid (200 mg/die). Con il debole induttore efavirenz, somministrato a una dose giornaliera di 600 mg per 10 giorni in associazione con delamanid 100 mg due volte al giorno, non è stata osservata una riduzione clinicamente significativa dell’esposizione a delamanid.
Medicinali anti-HIV
In studi clinici sulle interazioni farmaco-farmaco in soggetti sani, delamanid è stato somministrato in monoterapia (100 mg due volte al giorno) e con tenofovir disoproxil (245 mg/die) o lopinavir/ritonavir (400/100 mg/die) per 14 giorni, e con efavirenz per 10 giorni (600 mg/die). L’esposizione a delamanid è rimasta invariata (differenza < 25%) con i medicinali tenofovir disoproxil ed efavirenz per l’HIV, ma è aumentata leggermente con l’associazione di medicinali anti-HIV che contengono lopinavir/ritonavir.
Effetti di Deltyba su altri medicinali
Studi in vitro hanno mostrato che delamanid non ha inibito gli isoenzimi del CYP450.
Dagli studi in vitro risulta che delamanid e i metaboliti non hanno dimostrato alcun effetto sui trasportatori MDR1(p-gp), BCRP, OATP1, OATP3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 e BSEP, a concentrazioni
maggiori di circa 5-20 volte rispetto alla Cmax allo steady-state. Tuttavia, poiché le concentrazioni in sede intestinale possono superare di gran lunga questi multipli della Cmax, esiste la possibilità che delamanid abbia un effetto su tali trasportatori.
Medicinali antitubercolari
In uno studio clinico sulle interazioni farmaco-farmaco in soggetti sani, delamanid è stato somministrato in monoterapia (200 mg/die) e con rifampicina/isoniazide/pirazinamide (300/720/1800 mg/die) o con etambutolo (1100 mg/die) per 15 giorni. L’esposizione ai farmaci concomitanti anti-TB (rifampicina [R]/ isoniazide [H]/ pirazinamide [Z] non ne ha risentito. La co-somministrazione con delamanid ha portato a un aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche allo steady state di etambutolo, pari a circa 25%. Non si conosce la pertinenza dal punto di vista clinico.
Medicinali anti-HIV
In uno studio clinico sulle interazioni farmaco-farmaco in soggetti sani, delamanid è stato somministrato in monoterapia (100 mg due volte al giorno), con tenofovir disoproxil (245 mg/die), lopinavir/ritonavir (400/100 mg/die) per 14 giorni e con efavirenz per 10 giorni (600 mg/die). Delamanid somministrato in associazione con i farmaci anti-HIV tenofovir disoproxil, lopinavir/ritonavir ed efavirenz non ha influito sull’esposizione a tali medicinali.
Medicinali con potenziale per il prolungamento del QTc
Fare attenzione nell’uso di delamanid in pazienti che ricevono già medicinali associati al prolungamento del QT (vedere paragrafo 4.4). La co-somministrazione di moxifloxacina e delamanid nei pazienti con MDR-TB non è stata studiata. L’uso della moxifloxacina non è raccomandato nei pazienti trattati con delamanid.
04.6 Gravidanza e allattamento
Non sono disponibili dati relativi all’uso di delamanid in donne in gravidanza oppure i dati disponibili sono limitati.Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Deltyba non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.
Allattamento
Non è noto se delamanid/metaboliti siano escreti nel latte materno. Dati farmacocinetici/tossicologici disponibili in animalihanno mostrato l’escrezione di delamanid/ metaboliti nel latte(per dettagli vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Si raccomanda che le donne non allattino con latte materno durante il trattamento con Deltyba.
Fertilità
Deltyba non ha avuto effetti sulla fertilità maschile o femminile negli animali (vedere paragrafo 5.3). Non vi sono dati clinici sugli effetti di delamanid per la fertilità nell’uomo.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, ai pazienti deve essere consigliato di non guidare veicoli o usare macchinari se accusano qualunque reazione avversa con potenziale impatto sulla capacità di svolgere queste attività (ad es. sono molto comuni cefalea e tremiti).
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse al farmaco osservate più frequentemente nei pazienti trattati con delamanid + Regime di base ottimizzato (OBR) (ossia incidenza > 10%) sono nausea (32,9%), vomito (29,9%), cefalea (27,6%), insonnia (27,3%), capogiro (22,4%), tinnito (16,5%), ipokaliemia (16,2%), gastrite (15,0%), appetito ridotto
(13,1%) e astenia (11,3%).
Tabella delle reazioni avverse
L’elenco delle reazioni avverse al farmaco e le frequenze si basano sui risultati di 2 sperimentazioni cliniche in doppio cieco controllate con placebo (delamanid + OBR, n = 662 contro placebo + OBR n = 330). Le reazioni avverse al farmaco sono elencate in base alla Classificazione per Sistemi e Organi secondo MedDRA e al Termine Primario. Entro ciascuna Classificazione per Sistemi e Organi, le reazioni avverse sono riportate all’interno di classi di frequenza di molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (1/1.000, <1/100), raro (1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.
Tabella: Reazioni avverse al farmaco per delamanid
| Classificazione per Sistemi e Organi | Frequenza non comune | Frequenza comune | Frequenza molto comune |
|---|---|---|---|
| Infezioni ed infestazioni |
Herpes zoster Candidiasi orofaringea Tinea versicolor* |
||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Leucopenia Trombocitopenia | Anemia* Eosinofilia* | Reticolocitosi |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Disidratazione Ipocalcemia Ipercolesterolemia |
Ipertrigliceridemia |
Ipokaliemia Appetito ridotto Iperuricemia* |
| Disturbi psichiatrici |
Aggressività Disturbo delirante, tipo persecutorio Disturbo di panico Disturbo dell’adattamento con umore depresso Nevrosi Disforia Disturbo mentale Disturbo del sonno Libido aumentata* |
Disturbo psicotico Agitazione Ansia e disturbo ansioso Depressione e umore depresso Irrequietezza |
Insonnia |
| Patologie del sistema nervoso |
Letargia Disturbo dell’equilibrio Dolore radicolare Sonno di cattiva qualità |
Neuropatia periferica Sonnolenza* Ipoestesia |
Capogiri* Cefalea Parestesia Tremore |
| Patologie dell’occhio | Congiuntivite allergica* | oculare Occhio secco* Fotofobia | |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Dolore all’orecchio | Tinnito | |
| Patologie cardiache |
Blocco atrioventricolare di primo grado Extrasistoli ventricolari* Extrasistoli sopraventricolari |
Palpitazioni | |
| Patologie vascolari |
Ipertensione Ipotensione Ematoma* Vampata di calore* |
||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
Dispnea Tosse Dolore orofaringeo Irritazione della gola Gola secca* Rinorrea |
Emottisi | |
| Patologie gastrointestinali |
Disfagia Parestesia orale Dolorabilità addominale* |
Gastrite* Stipsi* Dolore addominale Dolore addominale inferiore Dispepsia Fastidio addominale |
Vomito Diarrea* Nausea Dolore addominale superiore |
| Patologie epatobiliari | Funzione epatica anormale | ||
| Patologie della cute e del | Alopecia* | Dermatite |
|
Classificazione per Sistemi e Organi |
Frequenza non comune | Frequenza comune |
Frequenza molto comune |
|---|---|---|---|
| tessuto sottocutaneo |
Follicolite pustolosa eosinofila* Prurito generalizzato* Esantema eritematoso |
Orticaria Eruzione cutanea pruriginosa* Prurito* Eruzione cutanea maculo-papulare* Eruzione cutanea* Acne Iperidrosi |
|
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Osteocondrosi Debolezza muscolare Dolore muscoloscheletrico* Dolore al fianco Dolore a un arto |
Artralgia* Mialgia* | |
| Patologie renali e urinarie |
Ritenzione di urina Disuria* Nicturia |
Ematuria* | |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Sensazione di caldo |
Piressia* Dolore toracico Malessere Fastidio al torace* Edema periferico* |
Astenia |
| Esami diagnostici |
Sottoslivellamento del segmento ST dell’elettrocardiogramma Transaminasi aumentate* Tempo di tromboplastina parziale attivata prolungato* Gamma- glutamiltransferasi aumentata* Cortisolo ematico diminuito Pressione arteriosa aumentata |
Cortisolo ematico aumentato |
QT dell’elettrocardiogramm a prolungato |
* La frequenza di questi eventi è stata inferiore nel gruppo trattato con l’associazione delamanid più OBR, rispetto al gruppo trattato con placebo più OBR.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Intervallo QT dell’elettrocardiogramma, prolungato
Nei pazienti che assumevano una dose giornaliera totale di 200 mg di delamanid nelle sperimentazioni di fase 2 e 3, l’incremento medio del QTcF corretto per il placebo rispetto al basale era compreso rispettivamente tra 4,7 e 7,6 msec a 1 mese e tra 5,3 msec e 12,1 msec a 2 mesi. L’incidenza di un intervallo del QTcF > 500 msec era compresa tra 0,6% (1/161) e 2,1% (7/341) nei pazienti che assumevano una dose giornaliera totale di 200 mg di delamanid e tra 0% (0/160) e 1,2% (2/170) nei pazienti che assumevano placebo + OBR, mentre l’incidenza di una variazione del QTcF rispetto al basale >60 msec era compresa tra 3,1% (5/161) e 10,3% (35/341) nei pazienti che assumevano una dose giornaliera totale di 200 mg di delamanid e tra 0% (0/160) e 7,1% (12/170) nei pazienti che assumevano placebo.
Palpitazioni
Per i pazienti che hanno ricevuto 100 mg di delamanid + OBR due volte al giorno, la frequenza è stata di 8,1% (categoria di frequenza comune), rispetto a una frequenza di 6,3% nei pazienti che hanno ricevuto
placebo + OBR due volte al giorno.
Popolazione pediatrica
Sulla base di uno studio condotto su 13 bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni (vedere paragrafo 5.1), si prevede che frequenza, tipo e gravità delle reazioni avverse nei bambini siano uguali a quanto osservato negli adulti. Per i bambini di età inferiore a 6 anni non sono disponibili dati sulla sicurezza provenienti da studi clinici.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di
segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Non sono stati osservati casi di sovradosaggio con delamanid negli studi clinici. Tuttavia, ulteriori dati clinici mostrano che nei pazienti trattati con 200 mg due volte al giorno, ossia un totale di 400 mg di delamanid al giorno, il complessivo profilo di sicurezza è rapportabile a quello dei pazienti in terapia con la dose raccomandata di 100 mg due volte al giorno. Sono state però osservate alcune reazioni con una frequenza maggiore, e il tasso di prolungamento del QT è aumentato in modo correlato alla dose.
Il trattamento del sovradosaggio deve comportare l’istituzione immediata di misure per eliminare delamanid dal tratto gastrointestinale, oltre a cure di sostegno secondo necessità. Eseguire un frequente monitoraggio con ECG.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Antimicobatterici, antibiotici, codice ATC: J04AK06. Meccanismo d’azione
Il meccanismo d’azione di delamanid comporta l’inibizione della sintesi dei componenti della parete cellulare
dei micobatteri, acido metossi-micolico e cheto-micolico. I metaboliti identificati di delamanid non evidenziano attività anti-micobatterica.
Attività contro patogeni specifici
Delamanid non possiede attività in vitro contro specie batteriche diverse dai micobatteri.
Resistenza
Si suggerisce la mutazione in uno dei 5 geni del coenzima F420 quale meccanismo per la resistenza nei micobatteri. Nei micobatteri, le frequenze di resistenza spontanea a delamanid in vitro sono state analoghe a quelle per isoniazide e superiori a quelle per rifampicina.
È stata documentata resistenza a delamanid durante il trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Delamanid non evidenzia resistenza crociata con nessuno dei farmaci antitubercolari attualmente in uso. Punti di interruzione per i test di suscettibilità
Negli studi clinici, la resistenza a delamanid è stata definita come qualsiasi aumento della presenza di una concentrazione di delamanid di 0,2 μg/ml superiore a 1% di quella sulle colture di controllo prive di farmaco, utilizzando un terreno di coltura Middlebrook 7H11.
Dati dagli studi clinici
Delamanid è stato valutato in due sperimentazioni in doppio cieco, controllate con placebo, per il trattamento della MDR-TB. Le analisi dell’SCC sono state condotte sulla popolazione intent to treat modificata che
includeva i pazienti con colture positive al basale e il cui isolato era resistente sia all’isoniazide sia alla rifampicina, cioè con MDR-TB.
Nella prima sperimentazione (Sperimentazione 204), 64/141 (45,4%) pazienti randomizzati al trattamento con 100 mg di delamanid BID + OBR e 37/125 (29,6%) pazienti randomizzati al trattamento con placebo (PLC) + OBR hanno ottenuto la conversione della coltura dell’espettorato (SCC, sputum culture conversion) a due mesi (vale a dire l’azzeramento della crescita del Mycobacterium tuberculosis ottenuto nell’arco dei primi 2 mesi e mantenuto per 1 altro mese) ) (p = 0,0083). Inoltre il tempo al raggiungimento dell’SCC per il gruppo randomizzato a 100 mg BID è risultato più rapido rispetto a quello per il gruppo randomizzato al trattamento con placebo + OBR (p = 0,0056).
Nella seconda sperimentazione (Sperimentazione 213), delamanid è stato somministrato per via orale alla dose di 100 mg BID come terapia aggiuntiva a un OBR per 2 mesi, seguito da 200 mg una volta al giorno per 4 mesi. Il tempo mediano all’SCC è stato di 51 giorni nel gruppo delamanid + OBR rispetto a 57 giorni nel gruppo PLC + OBR (p = 0,0562 utilizzando la variante stratificata modificata di Peto-Peto del test della somma dei ranghi Wilcoxon di Gehan). La percentuale dei pazienti che ha raggiunto l’SCC (conversione della coltura dell’espettorato) dopo il periodo di trattamento di 6 mesi è stata pari all’87,6% (198/226) nel gruppo di trattamento delamanid + OBR rispetto all’86,1% (87/101) nel gruppo di trattamento placebo + OBR (p = 0,7131). Nell’analisi principale, tutte le colture mancanti fino alla SCC sono state ritenute colture positive. Sono state condotte due analisi di sensibilità, un’analisi dell’ultima osservazione portata a termine (LOCF, last observation carried forward) e un’analisi che utilizza la metodologia “fermalibro” (che richiedeva che le colture precedente e successiva fossero entrambe colture osservate negative per attribuire un risultato negativo, altrimenti veniva attribuito un risultato positivo). Entrambe hanno mostrato una riduzione di 13 giorni del tempo mediano all’SCC nel gruppo delamanid + OBR (p = 0,0281 per la LOCF e p = 0,0052 per il “fermalibro”).
Resistenza a delamanid (definita come MIC ≥ 0,2 µg/mL) è stata osservata al basale in 2 pazienti su 316 nella Sperimentazione 204 e in 2 pazienti su 511 nella Sperimentazione 213 (4 pazienti su 827 [0,48%]). La resistenza a delamanid è emersa in 4 pazienti su 341 (1,2%) randomizzati al trattamento con delamanid per 6 mesi nella Sperimentazione 213. Questi quattro pazienti assumevano solamente altri due medicinali in aggiunta a delamanid.
Popolazione pediatrica
La farmacocinetica, la sicurezza e l’efficacia di delamanid in associazione con un regime di base (BR) sono state valutate nella Sperimentazione 242-12-232 (farmacocinetica a 10 giorni), seguita dalla Sperimentazione
-233 (farmacocinetica, efficacia e sicurezza), entrambe a braccio singolo, in aperto. Tali studi hanno incluso 13 pazienti con un’età mediana di 13 anni (intervallo 7-17) e peso nell’intervallo 16-45 kg; 11/13 erano asiatici e 7/13 di sesso femminile. I pazienti presentavano infezione MDR-TB, confermata o probabile, e dovevano completare 26 settimane di trattamento con delamanid + OBR, seguito dal solo OBR, in conformità con la raccomandazione dell’OMS. Gli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni ricevevano la dose degli adulti, 100 mg di delamanid due volte al giorno, e i bambini di età compresa tra 6 e 11 anni, 50 mg di delamanid due volte al giorno. Sulla base del peso nella popolazione pediatrica, questa dose somministrata era superiore al dosaggio attualmente raccomandato .
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Deltyba in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per trattamento nella tubercolosi multi-resistente ai farmaci (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale.
L’Agenzia europea dei medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
La biodisponibilità orale di delamanid migliora con la somministrazione con un pasto standard, di circa 2,7
volte rispetto alle condizioni a digiuno. L’esposizione plasmatica di delamanid aumenta in modo meno che proporzionale con l’aumento della dose.
Distribuzione
Delamanid presenta un legame elevato a tutte le proteine plasmatiche, con un legame alle proteine totali ≥
99,5%. Delamanid ha un ampio volume di distribuzione (V/F di 2.100 l).
Biotrasformazione
Delamanid è metabolizzato principalmente nel plasma dall’albumina, e in misura minore dal CYP3A4. Il profilo metabolico completo di delamanid non è stato ancora delucidato, e vi è il potenziale di interazioni farmacologiche con altri medicinali somministrati in concomitanza, se vengono scoperti significativi metaboliti non noti. I metaboliti identificati non mostrano attività anti-micobatterica, ma alcuni contribuiscono al prolungamento del QTc, principalmente DM-6705. Le concentrazioni dei metaboliti identificati aumentano progressivamente allo steady state dopo 6-10 settimane.
Eliminazione
Delamanid scompare dal plasma con un t1/2 compreso nell’intervallo 30 -38 ore. Delamanid non è escreto nelle urine.
Popolazioni speciali
Popolazione pediatrica
Durante il trattamento con delamanid, alle dosi raccomandate negli adolescenti e nei bambini con peso corporeo di almeno 30 kg (vedere paragrafo 4.2), sono state ottenute esposizioni plasmatiche simili a quelle degli adulti.
Pazienti con compromissione renale
Meno di 5% di una dose orale di delamanid è recuperato dalle urine. Non sembra che una lieve compromissione renale (50 ml/min < CrCLN < 80 ml/min) influisca sull’esposizione a delamanid. Pertanto, non è necessario aggiustare la dose per pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Non è noto se delamanid e i suoi metaboliti vengano eliminati in modo significativo mediante emodialisi o dialisi peritoneale.
Pazienti con compromissione epatica
Non si considera necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con lieve compromissione epatica. Delamanid non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica da moderata a grave.
Pazienti anziani (≥ 65 anni)
Nessun paziente di età ≥ 65 anni è stato incluso negli studi clinici.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di genotossicità e potenziale cancerogeno. Delamanid e/o i suoi metaboliti hanno il potenziale di influire sulla ripolarizzazione cardiaca mediante il blocco dei canali del potassio hERG. Nel cane, sono stati osservati macrofagi schiumosi nel tessuto linfoide di vari organi durante gli studi di tossicità con dosi ripetute. Questo risultato si è dimostrato parzialmente reversibile; la sua pertinenza clinica non è nota. Da studi della tossicità con dosi ripetute nel coniglio è emerso un effetto inibitorio di delamanid e/o dei suoi metaboliti sull’emocoagulazione vitamina K-dipendente. Negli studi riproduttivi nel coniglio, è stata osservata tossicità enbriofetale a dosi tossiche per le madri. I dati farmacocinetici negli animali evidenziano escrezione di delamanid / metaboliti nel latte materno. Nei ratti in lattazione, la Cmax per delamanid nel latte materno superava 4 volte quella nel sangue. Negli studi sulla tossicità in ratti in età giovanile, tutte le osservazioni correlate al trattamento con delamanid sono tate in linea con quelle osservate negli animali adulti.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa Ipromellosa ftalato Povidone
tutto-rac-α-tocoferolo Cellulosa, microcristallina Sodio amido glicolato (tipo A) Carmellosa calcica
Silice colloidale idrata Magnesio stearato Lattosio monoidrato
Rivestimento del film Ipromellosa Macrogol 8000 Titanio diossido Talco
Ferro ossido giallo (E172)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
5 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister di alluminio/alluminio:
48 compresse.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Otsuka Novel Products GmbH Erika-Mann-Straße 21
80636 München Germania
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/13/875/004
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 28 Aprile 2014 Data del rinnovo più recente: 23 Aprile 2020
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 06/11/2020
PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI
Informazioni aggiornate al: 15/11/2020
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Deltyba – 48 Cpr Riv 50 mg (Delamanid)
Classe H: Nota AIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Ospedaliero esitabile Info: Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004), Obbligatoria la compilazione di scheda di monitoraggio AIFA per le prescrizioni SSN ATC: J04AK06 AIC: 043367046 Prezzo: 2286,91 Ditta: Otsuka Pharmaceutic.italy Srl