Docetaxel pfi Inf1 fl 20 mg 2 ml

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Docetaxel pfi Inf1 fl 20 mg 2 ml: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Docetaxel pfi Inf1 fl 20 mg 2 ml: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

Docetaxel Pfizer 10 mg/ml concentrato per soluzione per infusione

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Indice

1 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 10 mg di docetaxel (anidro). Un flaconcino da 2 ml contiene 20 mg di docetaxel (anidro)

Un flaconcino da 8 ml contiene 80 mg di docetaxel (anidro) Un flaconcino da 13 ml contiene 130 mg di docetaxel (anidro) Un flaconcino da 20 ml contiene 200 mg di docetaxel (anidro)

Eccipienti con effetti noti: Etanolo (317 mg/ml) e propilenglicole (374 mg/ml). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Indice

Concentrato per soluzione per infusione.

Il concentrato è una soluzione limpida, da incolore a giallo-bruno.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Indice

Tumore della Mammella

Docetaxel Pfizer in associazione con doxorubicina e ciclofosfamide è indicato per il trattamento adiuvante di pazienti con:

tumore della mammella operabile linfonodo-positivo

tumore della mammella operabile linfonodo-negativo

Nei pazienti con tumore della mammella operabile linfonodo-negativo, il trattamento adiuvante deve essere limitato ai pazienti candidati alla chemioterapia, secondo i criteri internazionali per il trattamento primario del tumore della mammella nelle fasi iniziali (vedere paragrafo 5.1).

Docetaxel Pfizer in associazione con doxorubicina è indicato per il trattamento di pazienti con tumore della mammella localmente avanzato o metastatico che non hanno ricevuto una precedente terapia citotossica per questa patologia.

Docetaxel Pfizer in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti con tumore della mammella localmente avanzato o metastatico, dopo fallimento di una terapia citotossica. La precedente chemioterapia deve aver compreso un’antraciclina o un agente alchilante.

Docetaxel Pfizer in associazione con trastuzumab è indicato per il trattamento di pazienti con tumore della mammella metastatico, con iperespressione di HER2 e che non hanno ricevuto in precedenza una terapia chemioterapica per malattia metastatica.

Docetaxel Pfizer in associazione con capecitabina è indicato per il trattamento di pazienti con tumore della mammella localmente avanzato o metastatico dopo fallimento di una chemioterapia citotossica. La precedente chemioterapia deve aver compreso un’antraciclina.

Tumore non a piccole cellule del polmone

Docetaxel Pfizer è indicato per il trattamento di pazienti con tumore non a piccole cellule del polmone localmente avanzato o metastatico, dopo fallimento di un precedente trattamento chemioterapico.

Docetaxel Pfizer in associazione con cisplatino è indicato per il trattamento di pazienti con tumore non a piccole cellule del polmone non operabile, localmente avanzato o metastatico, che non hanno ricevuto precedente chemioterapia per questa condizione.

Carcinoma prostatico

Docetaxel Pfizer in associazione con prednisone o prednisolone è indicato per il trattamento dei pazienti con carcinoma della prostata metastatico ormono-refrattario.

Adenocarcinoma gastrico

Docetaxel Pfizer in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile è indicato per il trattamento dei pazienti con adenocarcinoma gastrico metastatico, compreso l’adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea, che non hanno ricevuto precedente chemioterapia per la malattia metastatica.

Tumore della testa e del collo

Docetaxel Pfizer in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile è indicato per il trattamento di induzione dei pazienti con carcinoma a cellule squamose localmente avanzato della testa e del collo.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

L’utilizzo di docetaxel deve essere limitato ai reparti specializzati nella somministrazione di terapie citotossiche e la sua somministrazione deve essere effettuata solamente sotto il controllo di un medico specializzato nell’utilizzo di chemioterapia antitumorale (vedere paragrafo 6.6).

Dose raccomandata:

Per il tumore della mammella, il tumore del polmone non a piccole cellule, l’adenocarcinoma gastrico e il tumore della testa e del collo, può essere utilizzata, se non controindicata, una premedicazione con un corticosteroide orale, quale desametasone 16 mg/die (es. 8 mg due volte al giorno) per 3 giorni iniziando un giorno prima della somministrazione di docetaxel (vedere paragrafo 4.4). La profilassi con G-CSF può essere utilizzata per ridurre il rischio di tossicità ematologica.

Per il carcinoma della prostata, dato l’utilizzo contemporaneo di prednisone o prednisolone, la premedicazione raccomandata è desametasone 8 mg per via orale 12 ore, 3 ore e 1 ora prima dell’infusione di docetaxel (vedere paragrafo 4.4).

Docetaxel viene somministrato per infusione della durata di un’ora ogni tre settimane.

Tumore della mammella

Per la terapia adiuvante del tumore della mammella operabile linfonodo-positivo e linfonodo- negativo, la dose di docetaxel raccomandata è di 75 mg/m2 somministrata 1 ora dopo doxorubicina 50 mg/m2 e ciclofosfamide 500 mg/m2 ogni 3 settimane per 6 cicli (regime TAC) (vedere anche Adattamento della dose durante ìl trattamento).

Per il trattamento delle pazienti con tumore della mammella localmente avanzato o metastatico la dose raccomandata di docetaxel in monoterapia è 100 mg/m2. Nel trattamento di prima linea, docetaxel 75 mg/m2 è somministrato in associazione con doxorubicina (50 mg/m2).

In associazione con trastuzumab la dose raccomandata di docetaxel è 100 mg/m2 ogni 3 settimane, con trastuzumab somministrato settimanalmente. Nello studio pivotal l’infusione iniziale di docetaxel è stata iniziata il giorno dopo la prima somministrazione di trastuzumab. Le successive dosi di docetaxel sono state somministrate immediatamente dopo l’infusione di trastuzumab, se la precedente dose di trastuzumab era stata ben tollerata. Per la dose e la somministrazione di trastuzumab vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto di trastuzumab.

Quando somministrato in associazione con capecitabina, il dosaggio raccomandato di docetaxel è di 75 mg/m2 ogni tre settimane, in associazione con capecitabina alla dose di 1.250 mg/m2 due volte al giorno (entro 30 minuti dopo il pasto) per 2 settimane seguite da un intervallo di 1 settimana. Per il calcolo della dose di capecitabina secondo la superficie corporea, vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto di capecitabina.

Tumore del polmone non a piccole cellule

In pazienti che non hanno mai ricevuto chemioterapia per il carcinoma del polmone non a piccole cellule, la dose raccomandata è docetaxel 75 mg/m2 seguita immediatamente da cisplatino 75 mg/m2 in 30-60 minuti. Per il trattamento dopo fallimento di precedente chemioterapia contenente platino, la dose raccomandata è di 75 mg/m2 in monoterapia.

Carcinoma prostatico

La dose raccomandata di docetaxel è di 75 mg/m2. Per tutta la durata del trattamento viene somministrato due volte al giorno prednisone o prednisolone 5 mg per via orale (vedere paragrafo 5.1).

Adenocarcinoma gastrico

La dose raccomandata di docetaxel è 75 mg/m2 per infusione della durata di 1 ora, seguita da cisplatino 75 mg/m2, per infusione della durata di 1 – 3 ore (entrambe solo il giorno 1), seguita da 5- fluorouracile 750 mg/m2 al giorno somministrato in infusione continua di 24-ore per 5 giorni, a partire dalla fine dell’infusione di cisplatino. Il trattamento è ripetuto ogni tre settimane. I pazienti devono ricevere una premedicazione con antiemetici ed un’adeguata idratazione per la somministrazione del cisplatino.

Deve essere fatta la profilassi con G-CSF in modo tale da attenuare il rischio di tossicità ematologiche (vedere anche Adattamento della dose durante ìl trattamento).

Tumore della testa e del collo.

I pazienti devono ricevere antiemetici come premedicazione ed un’idratazione adeguata (prima e dopo la somministrazione del cisplatino). La profilassi con G-CSF può essere effettuata in modo tale da attenuare il rischio di tossicità ematologiche. Tutti i pazienti degli studi TAX 323 e TAX 324 trattati con docetaxel hanno ricevuto una profilassi antibiotica.

Chemioterapia di induzione seguita da radioterapia (TAX 323)

Per il trattamento di induzione dei pazienti con carcinoma a cellule squamose localmente avanzato e non operabile della testa e del collo (SCCHN), la dose consigliata di docetaxel è di 75 mg/m2 per infusione di 1 ora, seguita da cisplatino 75 mg/m2 per oltre 1 ora, il giorno 1, seguito da 5-fluorouracile 750 mg/m2 al giorno somministrato per infusione continua di 24 ore per 5 giorni. Questo schema posologico viene somministrato ogni 3 settimane per 4 cicli. Dopo chemioterapia, i pazienti devono ricevere la radioterapia.

Chemioterapia di induzione seguita da chemioradioterapia (TAX 324)

Per il trattamento di induzione dei pazienti con carcinoma localmente avanzato della testa e del collo a cellule squamose (SCCHN) (tecnicamente inoperabile, con una bassa probabilità di riuscita chirurgica, e nell’ottica di una conservazione dell’organo) la dose raccomandata di docetaxel è 75 mg/m2 per infusione della durata di 1 ora, il giorno 1, seguito da cisplatino 100 mg/m2 somministrato per infusione della durata di 30 minuti fino a tre ore, seguito da 5- fluorouracile 1.000 mg/m2 al giorno, somministrato per infusione continua di 1 – 4 giorni. Questo schema posologico viene somministrato ogni tre settimane per tre cicli. Dopo la chemioterapia, i pazienti devono ricevere la chemioradioterapia.

Per le modifiche della dose di 5-fluorouracile e cisplatino, vedere gli specifici riassunti delle caratteristiche del prodotto.

Adattamento della posologia durante il trattamento:

Generale

Docetaxel deve essere somministrato quando la conta dei neutrofili è ≥ 1.500 cellule/mm3.

In pazienti che abbiano manifestato, durante la terapia con docetaxel, neutropenia febbrile, neutrofili < 500 /mm3 per più di una settimana, reazioni cutanee gravi o cumulative, o neuropatia periferica grave, la dose di docetaxel deve essere ridotta da 100 mg/m2 a 75 mg/m2 e/o da 75 a 60 mg/m². Se, a 60 mg/m², il paziente continua a manifestare queste reazioni, il trattamento deve essere interrotto.

Terapia adiuvante per il tumore della mammella

Deve essere presa in considerazione una profilassi primaria con G-CSF nelle pazienti che ricevono una terapia adiuvante con docetaxel, doxorubicina e ciclofosfamide (TAC) per il tumore della mammella. Nelle pazienti che presentano neutropenia febbrile e/o infezione neutropenica la dose di docetaxel deve essere ridotta a 60 mg/m2 in tutti i cicli successivi (vedere paragrafì 4.4 e 4.8). Nelle pazienti che manifestano una stomatite di Grado 3 o 4 la dose deve essere ridotta a 60 mg/m2.

In associazione con cisplatino

Nei pazienti trattati inizialmente con docetaxel 75 mg/m2 in associazione con cisplatino ed il cui nadir della conta piastrinica nel precedente ciclo di terapia è stato < 25.000 cellule/mm 3, o nei pazienti che manifestano neutropenia febbrile, o nei pazienti con grave tossicità non ematica, la dose di docetaxel nei cicli successivi deve essere ridotta a 65 mg/m2. Per gli aggiustamenti della dose di cisplatino, vedere il corrispondente riassunto delle caratteristiche del prodotto.

In associazione con capecitabina

Per l’adattamento della dose di capecitabina, si veda il riassunto delle caratteristiche di prodotto di capecitabina.

Nei pazienti che sviluppano la prima comparsa di una tossicità di Grado 2 che permane al momento della somministrazione successiva di docetaxel/capecitabina, il trattamento deve essere rimandato fino a risoluzione al Grado 0-1 e, successivamente ripreso con il 100% della dose iniziale.

Nei pazienti che sviluppano la seconda comparsa di una tossicità di Grado 2, oppure la

prima comparsa di una tossicità di Grado 3 in qualsiasi momento del ciclo di terapia, il trattamento deve essere rimandato fino a risoluzione al Grado 0-1, e successivamente ripreso con docetaxel 55 mg/m2.

Per una qualsiasi comparsa successiva di tossicità o per una qualsiasi tossicità di Grado 4,

sospendere la terapia con docetaxel.

Per le modifiche della dose di trastuzumab, vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto di trastuzumab.

In associazione con cisplatino e 5-fluorouracile

Se si verifica un episodio di neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezione neutropenia, malgrado l’uso di G-CSF, la dose di docetaxel deve essere ridotta da 75 a 60 mg/m2. Se si verificano ulteriori episodi di neutropenia complicata la dose di docetaxel deve essere ridotta da 60 a 45 mg/m2. Nel caso di trombocitopenia di Grado 4 la dose di docetaxel deve essere ridotta da 75 a 60 mg/m2. I pazienti non devono essere trattati nuovamente con altri cicli di docetaxel fino a che i neutrofili non ritornino ad un livello > 1.500 cellule/mm3 e le piastrine non ritornino ad un livello >

100.000 cellule/mm3. Interrompere il trattamento se queste tossicità persistono (vedere paragrafo 4.4).

Modifiche della dose raccomandata in caso di tossicità in pazienti trattati con docetaxel in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile (5-FU):

Tossicità Aggiustamento della dose
Diarrea di grado 3 Primo episodio: ridurre la dose del 5-FU del 20%.
Secondo episodio: ridurre la dose di docetaxel del 20%.
Diarrea di grado 4 Primo episodio: ridurre le dosi di docetaxel e del 5-FU del 20%.
Secondo episodio: interrompere il trattamento.
Stomatiti /mucositi di grado 3 Primo episodio: ridurre la dose del 5-FU del 20%.
Secondo episodio: interrompere il solo 5-FU, in tutti i cicli successivi.
Tezo episodio: ridurre la dose di docetaxel del 20%.
Stomatiti/mucositi di grado 4 Primo episodio: interrompere il solo 5-FU, in tutti i cicli successivi.
Secondo episodio: ridurre la dose di docetaxel del 20%.

Per le modifiche della dose di cisplatino e 5-fluorouracile, vedere gli specifici riassunti delle caratteristiche dei prodotti.

Nello studio pivotal SCCHN in pazienti che hanno manifestato neutropenia complicata (comprendente neutropenia prolungata, neutropenia febbrile, o infezione), è stato suggerito l’uso di GCSF per fornire una copertura profilattica (es. giorni 6-15) in tutti i cicli successivi.

Popolazioni speciali:

Pazienti con insufficienza epatica

Sulla base dei dati di farmacocinetica con docetaxel a 100 mg/m2 somministrato come unico trattamento, nei pazienti con aumento delle transaminasi (ALT e/o AST) maggiori di 1,5 volte il limite superiore normale e fosfatasi alcalina maggiore di 2,5 volte il limite superiore normale, la dose di docetaxel raccomandata è 75 mg/m2 (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Per i pazienti con bilirubina sierica oltre il limite superiore normale e/o ALT e AST > 3,5 volte il limite superiore normale associati con fosfatasi alcalina maggiore di 6 volte il limite superiore normale, non può essere raccomandata alcuna riduzione della dose e docetaxel non deve essere somministrato se non nei casi in cui sia strettamente indicato. In associazione con cisplatino e 5-fluorouracile per il trattamento dei pazienti con adenocarcinoma gastrico, lo studio clinico registrativo ha escluso i pazienti con un valore di ALT e/o AST > 1,5 volte il limite superiore normale associato a un valore di fosfatasi alcalina > 2,5 volte il limite superiore normale e a un valore di bilirubina > 1 volta il limite superiore normale; per questi pazienti, nessuna riduzione della dose può essere consigliata ed il docetaxel non deve essere usato a meno che non sia strettamente indicato. Non sono disponibili dati in pazienti con insufficienza epatica trattati con docetaxel in associazione nelle altre indicazioni.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di docetaxel nel carcinoma nasofaringeo nei bambini di età da 1 mese a meno di 18 anni non sono state stabilite.

Non vi sono dati sull’uso di docetaxel nella popolazione pediatrica nelle indicazioni del tumore della mammella, tumore del polmone non a piccole cellule, carcinoma prostatico, carcinoma gastrico e tumore della testa e del collo, escludendo il carcinoma nasofaringeo tipo II e III meno differenziato.

Anziani

Con riferimento alla farmacocinetica di popolazione, non vi sono speciali istruzioni per l’uso negli anziani. In associazione con capecitabina nei pazienti di età pari o superiore a 60 anni, si raccomanda una riduzione della dose iniziale al 75% (vedere ìl rìassunto delle caratterìstìche dì prodotto dì capecìtabìna).

04.3 Controindicazioni

Indice

Pubblicita'

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Docetaxel non deve essere usato nei pazienti con una conta iniziale di neutrofili < 1.500 cellule/mm3.

Docetaxel non deve essere usato in pazienti con insufficienza epatica grave dal momento che i dati non sono disponibili (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Le controindicazioni per gli altri farmaci valgono anche quando utilizzati in associazione con docetaxel.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

Salvo controindicazioni, per i tumori della mammella e del polmone non a piccole cellule la premedicazione con corticosteroidi orali, come desametasone 16 mg al dì (es. 8 mg due volte al giorno) per 3 giorni, iniziando il giorno prima della somministrazione di docetaxel, può ridurre l’incidenza e la gravità della ritenzione di liquidi così come la gravità delle reazioni di ipersensibilità. Per il carcinoma della prostata, la premedicazione è costituita da desametasone orale 8 mg, 12 ore, 3 ore e 1 ora prima dell’infusione di docetaxel (vedere paragrafo 4.2).

Ematologia

La neutropenia è la più frequente delle reazioni avverse osservate con docetaxel. I nadir dei neutrofili sono comparsi dopo 7 giorni (valore mediano) ma nei pazienti pesantemente pretrattati questo intervallo può essere abbreviato. In tutti i pazienti in trattamento con docetaxel deve essere eseguito frequentemente un controllo dell’emocromo completo. I pazienti non devono essere trattati di nuovo con docetaxel finchè il valore dei neutrofili non ritorni a ≥ 1.500 cellule/mm3 (vedere paragrafo 4.2).

Nel caso di neutropenia grave (< 500 cellule/mm3 per sette o più giorni) durante il trattamento con docetaxel si raccomanda una riduzione della dose nei cicli successivi di terapia o l’uso di appropriate misure sintomatiche (vedere paragrafo 4.2).

In pazienti trattati con docetaxel in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile (TCF), la neutropenia febbrile e l’infezione neutropenica si sono verificate con un’incidenza più bassa quando i pazienti hanno ricevuto G-CSF in profilassi. I pazienti trattati con TCF devono ricevere il G-CSF come profilassi per attenuare il rischio di neutropenia complicata (neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezione neutropenica). I pazienti che ricevono TCF devono essere monitorati molto attentamente (vedere paragrafì 4.2 e 4.8).

Nei pazienti trattati con docetaxel in combinazione con doxorubicina e ciclofosfamide (regime TAC), neutropenia febbrile e/o infezione neutropenica si sono verificate con un’incidenza più bassa quando i pazienti hanno ricevuto profilassi primaria con G-CSF. La profilassi primaria con G-CSF deve essere presa in considerazione nei pazienti che ricevono terapia adiuvante con TAC per il tumore della mammella per attenuare il rischio di neutropenia complicata (neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezione neutropenica). I pazienti che ricevono TAC devono essere monitorati attentamente (vedere paragrafì 4.2 e 4.8).

Reazioni di ipersensibilità

I pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione per la possibile comparsa di reazioni di ipersensibilità, specialmente durante la prima e la seconda infusione. Entro pochi minuti dall’inizio dell’infusione di docetaxel possono verificarsi reazioni di ipersensibilità perciò devono essere tenuti a disposizione mezzi per il trattamento dell’ipotensione e del broncospasmo. Se si verificano reazioni di ipersensibilità, sintomi minori come vampate o reazioni cutanee localizzate non richiedono l’interruzione della terapia. Tuttavia reazioni gravi, come ipotensione grave, broncospasmo o eruzione cutanea/eritema generalizzati richiedono l’immediata sospensione dell’infusione di docetaxel ed un trattamento appropriato. I pazienti in cui comparissero gravi reazioni di ipersensibilità non devono più assumere docetaxel.

Reazioni cutanee

Sono stati osservati eritema cutaneo localizzato alle estremità (palmo della mano e pianta del piede) con edema seguito da desquamazione. Sono stati riportati sintomi gravi quali eruzioni cutanee seguite da desquamazione che hanno condotto alla sospensione momentanea o definitiva del trattamento con docetaxel (vedere paragrafo 4.2).

Ritenzione di liquidi

I pazienti con grave ritenzione di liquidi, come versamento pleurico, pericardico e ascite, devono essere monitorati attentamente.

Disturbi respiratori

Sono state riportate sindrome da distress respiratorio acuto, polmonite interstiziale/polmoniti, malattia polmonare interstiziale, fibrosi polmonare e insufficienza respiratoria che possono essere associate ad un esito fatale. Sono stati riportati casi di polmonite da radiazione in pazienti trattati in concomitanza con radioterapia.

Se si sviluppano nuovi sintomi polmonari o un peggioramento di questi, i pazienti devono essere attentamente monitorati, prontamente esaminati e trattati adeguatamente. Si raccomanda l’interruzione della terapia con docetaxel fino a quando la diagnosi non sarà disponibile. L’uso tempestivo di misure di supporto può aiutare a migliorare tale condizione. Il beneficio dovuto alla ripresa del trattamento con docetaxel deve essere attentamente valutato.

Pazienti con disfunzione epatica

In pazienti trattati con docetaxel 100 mg/m2 somministrato in monoterapia che hanno livelli di transaminasi sieriche (ALT e/o AST) maggiori di 1,5 volte il limite superiore normale in concomitanza con livelli di fosfatasi alcalina sierica maggiori di 2,5 volte il limite superiore normale, c’è un rischio più elevato di sviluppare reazioni avverse gravi come morte tossica comprendente sepsi ed emorragia gastrointestinale che possono essere fatali, neutropenia febbrile, infezioni, trombocitopenia, stomatite ed astenia. Perciò, in pazienti con test di funzionalità epatica elevato, la dose raccomandata di docetaxel è 75 mg/m2 e i test di funzionalità epatica devono essere eseguiti prima di iniziare il trattamento e prima di ogni ciclo (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti che abbiano valori sierici di bilirubina maggiori del limite superiore normale e/o valori di ALT e AST superiori di 3,5 volte il limite superiore normale con fosfatasi alcalina superiore di 6 volte il limite superiore normale, non si può raccomandare una riduzione di dosaggio e docetaxel non deve essere usato se non strettamente indicato.

In associazione con cisplatino e 5-fluorouracile per il trattamento dei pazienti con adenocarcinoma gastrico, lo studio clinico pivotal ha escluso i pazienti con un valore di ALT e/o AST > 1,5 volte il limite superiore normale associato a un valore di fosfatasi alcalina > 2,5 volte il limite superiore normale e a un valore di bilirubina > 1 volta il limite superiore normale; per questi pazienti, nessuna riduzione della dose può essere consigliata ed il docetaxel non deve essere usato a meno che non sia strettamente indicato. Non sono disponibili dati su pazienti con insufficienza epatica trattati con docetaxel in associazione nelle altre indicazioni.

Pazienti con alterazioni della funzionalità renale

Non vi sono dati disponibili nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità renale sottoposti a terapia con docetaxel.

Sistema nervoso

La comparsa di neurotossicità periferica grave richiede una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2).

Tossicità cardiaca

Insufficienza cardiaca è stata osservata in pazienti trattati con docetaxel in associazione con trastuzumab, in particolare dopo chemioterapia contenente antracicline (doxorubicina o epirubicina). Questa è risultata essere da moderata a severa ed è stata associata a decessi (vedere paragrafo 4.8).

Quando i pazienti sono candidati al trattamento di docetaxel in associazione con trastuzumab devono essere sottoposte ad una valutazione cardiaca di base. La funzione cardiaca deve essere ulteriormente monitorata durante il trattamento (ad es. ogni tre mesi) per identificare le pazienti che potrebbero sviluppare alterazioni cardiache. Per maggiori dettagli vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto di trastuzumab.

Patologie dell’occhio

In pazienti trattati con docexatel sono stati riportati casi di edema maculare cistoide (EMC). I pazienti con problemi di vista devono essere sottoposti ad un tempestivo e completo esame oftalmologico. Nel caso in cui venga diagnosticata la EMC, il trattamento con docetaxel deve essere interrotto ed iniziato un appropriato trattamento (vedì paragrafo 4.8).

Altro

Devono essere adottate misure contraccettive durante il trattamento sia dagli uomini che dalle donne e dagli uomini per almeno sei mesi dopo la sospensione della terapia (vedere paragrafo 4.6).

L’uso concomitante di docetaxel con forti inibitori del CYP3A4 (ad esempio ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazolo), deve essere evitata (vedere paragrafo 4.5).

Ulteriori precauzioni per il trattamento adiuvante del tumore della mammella

Neutropenia complicata

Per le pazienti che presentano una neutropenia complicata (neutropenia prolungata, neutropenia febbrile o infezione) si deve considerare la terapia con G-CSF e la riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2).

Eventi avversi gastrointestinali

Sintomi come dolore addominale e malessere, febbre, diarrea con o senza neutropenia, potrebbero essere manifestazioni precoci di tossicità gastrointestinale grave e devono essere valutati e trattati immediatamente.

Insufficienza cardiaca congestizia

Le pazienti, durante la terapia ed il periodo di follow-up, devono essere seguite per sintomi che possono ricondurre a insufficienza cardiaca congestizia.

Nelle pazienti trattate con il regime TAC per tumore della mammella linfonodo-positivo è stato dimostrato che il rischio di insufficienza cardiaca congestizia (CHF) è più elevato nel primo anno dopo la terapia (vedere paragrafì 4.8 e 5.1).

Leucemia

In pazienti trattate con docetaxel, doxorubicina e ciclofosfamide (TAC) il rischio di mielodisplasia ritardata o leucemia mieloide richiede un follow-up ematologico.

Pazienti con 4 o più linfonodi positivi

Dato che il beneficio osservato nelle pazienti con 4 o più linfonodi positivi non è stato statisticamente significativo per quanto riguarda la sopravvivenza libera da malattia (DFS) e la sopravvivenza globale (OS), il rapporto rischio/beneficio positivo della terapia con TAC in pazienti con 4 o più linfonodi positivi non è stato pienamente dimostrato nell’analisi finale (vedere paragrafo 5.1).

Anziani

Sono disponibili dati limitati su pazienti di età superiore a 70 anni trattati con docetaxel in associazione a doxorubicina e ciclofosfamide.

In uno studio sul carcinoma della prostata, dei 333 pazienti trattati con docetaxel ogni tre settimane, 209 avevano un’età uguale o superiore a 65 anni e 68 pazienti superiore ai 75 anni. Nei pazienti trattati con docetaxel ogni tre settimane, l’incidenza di alterazioni ungueali correlate al farmaco, nei pazienti di età uguale o superiore ai 65 anni, risultava superiore di oltre il 10% rispetto ai pazienti più giovani. L’incidenza di febbre, diarrea, anoressia ed edema periferico correlabili al farmaco nei pazienti di età uguale o superiore a 75 anni risultava superiore di oltre il 10% rispetto ai pazienti di età inferiore ai 65 anni.

Fra i 300 pazienti (221 nello studio di fase III e 79 nello studio di fase II) trattati con docetaxel in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile nello studio del carcinoma gastrico, 74 avevano un’età pari o superiore a 65 e 4 avevano un’età pari o superiore a 75 anni. L’incidenza degli eventi avversi gravi è stata più elevata nei pazienti anziani in confronto a quelli più giovani. L’incidenza degli eventi avversi è stata più elevata negli anziani rispetto a quelli giovani. L’incidenza dei seguenti eventi avversi (di tutti i gradi): letargia, stomatite ed infezione neutropenica si è verificata con una frequenza maggiore del ≥ 10% nei pazienti con 65 o più anni rispetto ai pazienti più giovani. Gli anziani trattati con TCF devono essere monitorati molto attentamente.

Eccipienti

Questo medicinale contiene 40 vol% di etanolo (alcol), vale a dire fino a 317 mg per ml di concentrato, e 36% di propilenglicole (v/v), vale a dire 374 mg di propilenglicole per ml di concentrato. Il contenuto di etanolo è equivalente a 160 ml di birra o 67 ml di vino alla dose più alta. La dose totale giornaliera che deriva dall’assunzione di questo medicinale è pari a 3,2 g/m2 di etanolo e 3,7 g/m2 di propilenglicole se Docetaxel Pfizer viene somministrato alla dose più alta (ad es. 100 mg/m2, che equivale a 200 mg di docetaxel per persona, assumendo un’area massima di superficie corporea di 2 m2). Può essere dannoso per chi soffre di alcolismo e questo deve essere tenuto in considerazione anche in caso di gravidanza o allattamento, nel trattamento di bambini e gruppi ad alto rischio come le persone affette da patologie epatiche o epilessia.

Devono essere considerati possibili effetti sul sistema nervoso centrale.

La quantità di alcol presente in questo medicinale può alterare gli effetti di altri medicinali. Il propilenglicole può causare sintomi simili a quelli causati dall’alcool.

La quantità di alcol in questo medicinale può compromettere la capacità dei pazienti di guidare o di usare macchinari (vedere paragrafo 4.7).

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Studi in vitro hanno dimostrato che il metabolismo del docetaxel può essere modificato dalla somministrazione contemporanea di composti inducenti o inibenti il citocromo P450-3A o che vengano da questo metabolizzati (e possano perciò inibire competitivamente l’enzima), quali ciclosporine, terfenadina, ketoconazolo, eritromicina e troleandomicina. Di conseguenza, usare cautela nel trattamento di pazienti in terapia concomitante con tali medicinali per il rischio potenziale di interazioni importanti.

In caso di associazione combinata con inibitori del CYP3A4, le reazioni avverse correlate al docetaxel possono aumentare a causa di una riduzione del metabolismo. Se l’uso concomitante di un forte inibitore del CYP3A4 (p.es. ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazolo) non può essere evitato, deve essere garantita una stretta sorveglianza clinica e può essere utile un aggiustamento della dose di docetaxel durante il trattamento con un inibitore forte del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.4). In uno studio di farmacocinetica con 7 pazienti, la co-somministrazione di docetaxel con ketoconazolo, un forte inibitore del CYP3A4, ha portato alla significativa diminuzione del 49% della clearance del docetaxel.

La farmacocinetica di docetaxel in presenza di prednisone è stata studiata nei pazienti con carcinoma della prostata metastatico. Docetaxel è metabolizzato da CYP3A4 ed il prednisone causa induzione del CYP3A4. Non è stato osservato alcun effetto statisticamente significativo del prednisone sulla farmacocinetica di docetaxel.

Il docetaxel è altamente legato alle proteine (> 95%). Anche se non è stata studiata specificatamente la possibile interazione in vivo tra docetaxel e terapie concomitanti, le interazioni in vitro tra farmaci strettamente legati alle proteine quali eritromicina, difenidramina, propranololo, propafenone, fenitoina, salicilati, sulfametoxazolo e sodio valproato non hanno evidenziato influenze sul legame di docetaxel alle proteine. Inoltre il desametasone non modifica il legame proteico di docetaxel. Il docetaxel non influenza il legame della digitossina.

La farmacocinetica di docetaxel, doxorubicina e ciclofosfamide non ha manifestato interferenze durante la loro co-somministrazione. Dati limitati da un singolo studio non controllato sembrano indicare un’interazione tra docetaxel e carboplatino. Quando utilizzato in associazione con docetaxel, la clearance di carboplatino è stata superiore di circa il 50% rispetto ai valori precedentemente riportati per l’utilizzo del carboplatino in monoterapia.

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Gravidanza

Non ci sono informazioni sull’uso di docetaxel nella donna in gravidanza. In studi effettuati sul ratto e sul coniglio, docetaxel risulta embriotossico e fetotossico e riduce la fertilità nel ratto. Come per altri medicinali citotossici, docetaxel può provocare danno fetale se somministrato a donne in gravidanza. Per questo motivo docetaxel non deve essere somministrato in gravidanza a meno che non sia chiaramente indicato.

Le donne in età fertile in trattamento con docetaxel devono essere avvertite di evitare una gravidanza e di avvisare immediatamente il loro medico nel caso in cui ciò avvenga.

Allattamento

Il docetaxel è una sostanza lipofila ma non è noto se venga escreto nel latte materno. Di conseguenza, data la potenziale insorgenza di reazioni avverse nel lattante, l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con docetaxel.

Contraccezione in maschi e femmine

Durante il trattamento deve essere adottato un efficace metodo contraccettivo.

Fertilità

In studi non clinici, docetaxel ha mostrato effetti genotossici e possibile alterazione della fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, agli uomini in trattamento con docetaxel si raccomanda di non procreare durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento e di informarsi sulla conservazione dello sperma prima del trattamento.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Non sono stati eseguiti studi sugli effetti sulla capacità di guidare o di utilizzare macchinari.

La quantità di alcol presente in Docetaxel Pfizer può compromettere la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari. (vedere paragrafo 4.4).

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Sintesi del profilo di sicurezza per tutte le indicazioni

Le reazioni avverse considerate possibilmente o probabilmente correlate alla somministrazione di docetaxel sono state ottenute in:

1.312 e 121 pazienti che hanno ricevuto 100 mg/m² e 75 mg/m² di docetaxel

rispettivamente, in monoterapia.

258 pazienti che hanno ricevuto docetaxel in associazione con doxorubicina.

406 pazienti che hanno ricevuto docetaxel in associazione con cisplatino.

92 pazienti trattati con docetaxel in associazione con trastuzumab.

255 pazienti che hanno ricevuto docetaxel in associazione con capecitabina.

Pubblicita'

332 pazienti che hanno ricevuto docetaxel in associazione con prednisone o prednisolone (vengono presentati gli effetti indesiderati clinicamente rilevanti correlati al trattamento).

1.276 pazienti (744 e 532 rispettivamente in TAX 316 e GEICAM 9805) che hanno

ricevuto docetaxel in associazione con doxorubicina e ciclofosfamide (vengono presentati gli effetti indesiderati clinicamente rilevanti correlati al trattamento).

300 pazienti con adenocarcinoma gastrico (221 nello studio di fase III e 79 nello studio

di fase II) trattati con docetaxel in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile (si sono verificati degli effetti indesiderati clinicamente importanti legati al trattamento).

174 e 251 pazienti con tumore della testa e del collo trattati con docetaxel in

associazione con cisplatino e 5-fluorouracile (si sono verificati degli effetti indesiderati clinicamente importanti legati al trattamento).

Tali reazioni sono state descritte con i criteri NCI Common Toxicity Criteria (grado 3 = G3; grado 3-4 = G3/4; grado 4 = G4) e con i termini COSTART e MedDRA. Le frequenze sono definite come: molto comuni (≥ 1/10); comuni (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comuni (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); rari (da

≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto rari (< 1/10.000), non noti (la frequenza non può essere stimata in base ai dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Le reazioni avverse riportate più frequentemente durante l’uso del solo docetaxel sono: neutropenia (reversibile e non cumulativa; il giorno medio al nadir era il giorno 7 e la durata media della

neutropenia grave (< 500 cellule/mm3) era di 7 giorni), anemia, alopecia, nausea, vomito, stomatite, diarrea ed astenia. La gravità degli eventi avversi di docetaxel può essere aumentata quando docetaxel è somministrato in associazione con altri agenti chemioterapici.

Per l’associazione con trastuzumab sono elencati gli eventi avversi (tutti i gradi) riportati in percentuale ≥ 10%. Vi è stato un aumento dell’incidenza di eventi avversi seri (40% vs 31%) e di eventi avversi di grado 4 (34% vs 23%) nel gruppo trattato in associazione con trastuzumab rispetto alla monoterapia con docetaxel.

Per l’associazione con capecitabina, vengono riportati gli effetti indesiderati più frequenti (≥ 5%) correlati al trattamento osservati in uno studio clinico di fase III in pazienti con tumore della mammella dopo fallimento di una terapia con antracicline (vedere ìl rìassunto delle caratterìstìche del prodotto dì capecìtabìna).

Con docetaxel sono state osservate frequentemente le seguenti reazioni avverse: Patologie del sistema immunitario

Reazioni da ipersensibilizzazione si sono manifestate di solito entro pochi minuti dall’inizio dell’infusione di docetaxel e sono state generalmente di grado da lieve a moderato. I sintomi più frequentemente riportati sono stati vampate di calore, rash con o senza prurito, oppressione toracica, dorsalgia, dispnea e febbre o brividi. Le reazioni gravi sono state caratterizzate da ipotensione e/o broncospasmo o rash/eritema (vedere paragrafo 4.4).

Patologie del sistema nervoso

Lo sviluppo di neurotossicità periferica grave richiede la riduzione della dose (vedere paragrafì 4.2 e 4.4). Segni neurosensoriali di grado da lieve a moderato sono caratterizzati da parestesia, disestesia o dolore incluso bruciore. Eventi neuromotori sono caratterizzati principalmente da debolezza.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Sono state osservate reazioni cutanee reversibili considerate in genere di grado da lieve a moderato. Le reazioni sono state caratterizzate da rash, incluse le eruzioni localizzate principalmente ai piedi ed alle mani (compresa la sindrome mano-piede grave), ma anche alle braccia, al viso o al torace, frequentemente associate a prurito. Le eruzioni si sono manifestate generalmente entro una settimana dall’infusione di docetaxel. Meno frequentemente sono stati riportati sintomi gravi come eruzioni seguite da desquamazione che raramente hanno richiesto la sospensione temporanea o definitiva del trattamento (vedere paragrafì 4.2 e 4.4). Sono state riportate gravi alterazioni a carico dell’unghia caratterizzate da ipopigmentazione o iperpigmentazione, e talvolta dolore e onicolisi.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Le reazioni nel sito di infusione sono state generalmente lievi e caratterizzate da iperpigmentazione, infiammazione, arrossamento o secchezza della pelle, flebite o stravaso, gonfiore della vena. Ritenzione di liquidi che comprende casi di edema periferico e meno frequentemente casi di versamento pleurico, pericardico, ascite e aumento di peso. L’edema periferico di solito si manifesta alle estremità inferiori e può divenire generalizzato con un aumento di peso di 3 o più kg. La ritenzione idrica è cumulativa per incidenza e intensità (vedere paragrafo 4.4).

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse nel tumore della mammella per docetaxel 100 mg/m2 in monoterapia:

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Effetti indesiderati molto comuni Effetti indesiderati comuni Effetti indesiderati non comuni
Infezioni ed infestazioni Infezione (G3/4: 5,7% comprese sepsi e polmonite, letali nell’1,7%) Infezioni associate a G4 neutropenia (G3/4: 4,6%)
Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia (G4: 76,4%);
Anemia (G3/4: 8,9%); Neutropenia febbrile
Trombocitopenia (G4: 0,2%)
Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità (G3/4: 5,3%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia
Patologie del sistema nervoso Neuropatia sensoriale periferica (G3: 4,1%); Neuropatia motoria periferica (G3/4: 4%) Disgeusia (grave 0,07%)
Patologie cardiache Aritmia (G3/4: 0,7%) Insufficienza cardiaca
Patologie vascolari Ipotensione; Ipertensione; Emorragie
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea (grave: 2,7%)
Patologie gastrointestinali Stomatite (G3/4: 5,3%);
Diarrea (G3/4: 4%);
Nausea (G3/4: 4%);
Vomito (G3/4: 3%)
Costipazione (grave: 0,2%); Dolore addominale (grave: 1%);
Emorragia gastrointestinale (grave: 0,3%)
Esofagite (grave: 0,4%)
Patologie della cute e del
tessuto sottocutaneo
Alopecia; Reazioni cutanee (G3/4: 5,9%);
Alterazioni ungueali (gravi: 2,6%)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del
tessuto connettivo
Mialgia (grave: 1,4%) Artralgia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede
di somministrazione
Ritenzione di liquidi (grave: 6,5%); Astenia (grave: 11,2%);
Dolore
Reazioni al sito di infusione;
Dolore al petto di tipo non cardiaco (grave 0,4%)
Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Effetti indesiderati molto comuni Effetti indesiderati comuni Effetti indesiderati non comuni
Esami diagnostici Aumento di bilirubina
ematica G3/4 (< 5%);
Aumento della fosfatasi
alcalina ematica G3/4 (<
4%);
Aumento di AST G3/4
(< 3%);
Aumento di ALT G3/4
(< 2%)

Descrizione di reazioni avverse selezionate nel tumore della mammella per docetaxel 100 mg/m2 in monoterapia.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Rari: episodi di sanguinamento associati a trombocitopenia di grado 3/4.

Patologie del sistema nervoso

Dati di reversibilità sono disponibili nel 35,3% dei pazienti che hanno sviluppato neurotossicità dopo trattamento con docetaxel 100 mg/m2 in monoterapia. Gli eventi sono stati reversibili in maniera spontanea entro i 3 mesi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto rari: un caso di alopecia non reversibile alla fine dello studio. Il 73% delle reazioni cutanee è stato reversibile entro 21 giorni.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

La dose cumulativa media alla sospensione del trattamento è stata di più di 1.000 mg/m2 e il tempo mediano di reversibilità della ritenzione idrica è stato di 16,4 settimane (range da 0 a 42 settimane). La comparsa di ritenzione di grado da moderato a grave (dose cumulativa media: 818,9 mg/m2) è ritardata nei pazienti che hanno ricevuto la premedicazione rispetto ai pazienti senza premedicazione (dose media cumulativa: 489,7 mg/m2); tuttavia, in alcuni pazienti, è stata riportata durante i primi cicli di terapia.

Tabella delle reazioni avverse nel tumore del polmone non a piccole cellule per docetaxel 75 mg/m2 in monoterapia:

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Effetti indesiderati molto comuni Effetti indesiderati comuni
Infezioni ed infestazioni Infezione (G3/4: 5%)
Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia (G4: 54,2%);
Anemia (G3/4: 10,8%);
Trombocitopenia (G4: 1,7%)
Neutropenia febbrile
Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità (non grave)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia
Patologie del sistema Neuropatia sensoriale Neuropatia motoria
Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Effetti indesiderati molto comuni Effetti indesiderati comuni
nervoso periferica (G3/4: 0,8%) periferica (G3: 2,5%);
Patologie cardiache Aritmia (non grave)
Patologie vascolari Ipotensione;
Patologie gastrointestinali Nausea (G3/4: 3,3%);
Stomatite (G3/4: 1,7%);
Vomito (G3/4: 0,8%);
Diarrea (G3/4: 1,7%)
Stipsi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia;
Reazioni cutanee (G3/4: 0,8%)
Alterazioni 0,8%) ungueali (grave:
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mialgia
Patologie sistemiche e condizioni relative sede
di somministrazione
alla Astenia (grave: 12,4%); Ritenzione di liquidi (grave: 0,8%); Dolore
Esami diagnostici Aumento di bilirubina ematica G3/4 (< 2%);

Tabella delle reazioni avverse nel tumore della mammella per docetaxel 75 mg/m2 in associazione a doxorubicina:

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Effetti indesiderati molto comuni Effetti indesiderati comuni Effetti
indesiderati non comuni
Infezioni ed infestazioni Infezione (G3/4: 7.8%)
Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia (G4: 91,7%);
Anemia (G3/4: 9,4%); Neutropenia febbrile; Trombocitopenia (G4: 0,8%)
Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità (G3/4: 1,2%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia
Patologie del sistema nervoso Neuropatia sensoriale periferica (G3: 0,4%) Neuropatia motoria periferica (G3/4: 0,4%)
Patologie cardiache Insufficienza cardiaca; Aritmia (non grave)
Patologie vascolari Ipotensione;
Patologie gastrointestinali Nausea (G3/4: 5%);
Stomatite (G3/4: 7,8%);
Diarrea (G3/4: 6,2%);
Vomito (G3/4: 5%);
Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Effetti indesiderati molto comuni Effetti indesiderati comuni Effetti
indesiderati non comuni
Stipsi
Patologie della cute e del
tessuto sottocutaneo
Alopecia; Alterazioni ungueali (grave 0,4%); Reazioni cutanee (non grave)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del
tessuto connettivo
Mialgia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia (grave: 8,1%); Ritenzione di liquidi (grave: 1,2%); Dolore Reazioni al sito di infusione
Esami diagnostici Aumento di bilirubina ematica G3/4 (< 2,5%); Aumento di fosfatasi alcalina ematica G3/4 (< 2,5%) Aumento di AST G3/4
(< 1%);
Aumento di ALT G3/4 (< 1%)

Tabella delle reazioni avverse nel tumore del polmone non a piccole cellule per docetaxel 75 mg/m2 in associazione a cisplatino:

Classificazione per sistemi
e organi secondo MedDRA
Effetti indesiderati molto comuni Effetti indesiderati comuni Effetti
indesiderati non comuni
Infezioni ed infestazioni Infezione (G3/4: 5,7%)
Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia (G4: 51,5%);
Anemia (G3/4: 6,9%); Trombocitopenia (G4: 0,5%)
Neutropenia febbrile
Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità (G3/4: 2,5%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia
Patologie del sistema nervoso Neuropatia sensoriale periferica (G3: 3,7%); Neuropatia motoria periferica (G3/4: 2%)
Patologie cardiache Aritmia (G3/4: 0,7%) Insufficienza cardiaca
Patologie vascolari Ipotensione (G3/4: 0,7%)
Patologie Nausea (G3/4: 9,6%); Stipsi
Classificazione per sistemi
e organi secondo MedDRA
Effetti indesiderati molto comuni Effetti indesiderati comuni Effetti
indesiderati non comuni
gastrointestinali Vomito (G3/4: 7,6%);
Diarrea (G3/4: 6,4%);
Stomatite (G3/4: 2%)
Patologie della cute e del
tessuto sottocutaneo
Alopecia; Alterazioni ungueali (grave 0,7%);
Reazioni cutanee (G3/4: 0,2%)
Patologie del sistema muscoloschelettrico e del
tessuto connettivo
Mialgia (grave: 0,5%)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede
di somministrazione
Astenia (grave: 9,9%); Ritenzione di liquidi (grave: 0,7%);
Febbre (G3/4: 1,2%)
Reazioni al sito di infusione; Dolore
Esami diagnostici Aumento di bilirubina ematica G3/4 (2,1%); Aumento di ALT G3/4 (1,3%) Aumento di AST G3/4
(0,5%);
Aumento di fosfatasi alcalina ematica G3/4
(0,3%)

Tabella delle reazioni avverse nel tumore della mammella per docetaxel 100 mg/m2 in associazione a trastuzumab:

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Effetti indesiderati molto comuni Effetti indesiderati comuni
Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia (G4: 32%); Neutropenia febbrile (che include neutropenia associata a febbre e uso di antiobitico) o sepsi neutropenica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia
Disturbi psichiatrici Insonnia
Patologie del sistema nervoso Parestesia; Cefalea; Disgeusia; Ipoestesia
Patologie dell’occhio Aumento della lacrimazione; Congiuntivite
Patologie cardiache Insufficienza cardiaca
Patologie vascolari Linfoedema
Patologie respiratorie, toraciche
e mediastiniche
Epistassi; Dolore faringo- laringeo; Rinofaringite; Dispnea; Tosse; Rinorrea
Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Effetti indesiderati molto comuni Effetti indesiderati comuni
Patologie gastrointestinali Nausea; Diarrea; Vomito; Stipsi; Stomatite; Dispepsia; Dolore addominale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia; Eritema; Rash; Alterazioni ungueali
Patologie del sistema muscoloschelettrico e del tessuto connettivo Mialgia; Artralgia; Dolore alle estremità; Dolore osseo; Dolore alla schiena
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia; Edema periferico; Piressia; Affaticamento; Infiammazione delle mucose; Dolore; Sindrome similinfluenzale; Dolore al petto; Brividi Letargia
Esami diagnostici Aumento di peso

Descrizione di reazioni avverse selezionate nel tumore della mammella per docetaxel 100 mg/m2 in associazione a trastuzumab:

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comuni: la tossicità ematologica era aumentata nelle pazienti trattate con trastuzumab e docetaxel rispetto a quelle trattate con il solo docetaxel (neutropenia di grado 3/4 32% verso 22%, secondo i criteri NCI-CTC). Si noti che questo è probabilmente una sottovalutazione poiché è risaputo che docetaxel, da solo, ad una dose di 100 mg/m2 porta a neutropenia nel 97% delle pazienti, di grado 4 nel 76%, basato sul nadir della conta dei neutrofili. L’incidenza della neutropenia febbrile/sepsi neutropenica era anche aumentata nei pazienti trattati con Herceptin e docetaxel (23% verso 17% dei pazienti trattati con solo docetaxel).

Patologie cardiache

Insufficienza cardiaca sintomatica è stata riportata nel 2,2% delle pazienti che hanno ricevuto docetaxel in associazione con trastuzumab, rispetto allo 0% delle pazienti che hanno ricevuto docetaxel in monoterapia. Nel gruppo docetaxel e trastuzumab il 64% delle pazienti aveva ricevuto precedentemente antracicline come terapia adiuvante rispetto al 55% delle pazienti trattate con docetaxel in monoterapia.

Tabella delle reazioni avverse nel tumore della mammella per docetaxel 75 mg/m2 in associazione a capecitabina:

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Effetti indesiderati molto comuni Effetti indesiderati comuni
Infezioni ed infestazioni Candidosi orale (G3/4: < 1%)
Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia (G3/4: 63%);
Anemia (G3/4: 10%)
Trombocitopenia (G3/4: 3%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia (G3/4: 1%); Diminuzione dell’appetito Disidratazione (G3/4: 2%)
Patologie del sistema nervoso Disgeusia (G3/4: < 1%); Parestesia (G3/4: < 1%) Capogiri;
Cefalea (G3/4: < 1%); Neuropatia periferica
Patologie dell’occhio Aumento della lacrimazione;
Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Effetti indesiderati molto comuni Effetti indesiderati comuni
Infezioni ed infestazioni Candidosi orale (G3/4: < 1%)
Patologie respiratorie, toraciche
e mediastiniche
Dolore faringolaringeo (G3/4: 2%) Dispnea (G3/4: 1%); Tosse (G3/4: < 1%); Epistassi (G3/4: < 1%)
Patologie gastrointestinali Stomatite (G3/4: 18%);
Diarrea (G3/4: 14%);
Nausea (G3/4: 6%);
Vomito (G3/4: 4%);
Stipsi (G3/4: 1%);
Dolore addominale (G3/4: 2%); Dispepsia
Dolore all’addome superiore; Secchezza delle fauci
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Sindrome mano-piede (G3/4: 24%);
Alopecia (G3/4: 6%); Alterazioni ungueali (G3/4: 2%)
Dermatite;
Rash eritematoso (G3/4: < 1%); Scolorimento delle unghie; Onicolisi (G3/4: 1%)
Patologie del sistema muscoloschelettrico e del tessuto connettivo Mialgia (G3/4: 2%);
Artralgia (G3/4: 1%)
Dolore alle estremità corporee (G3/4: < 1%);
Dolore alla schiena (G3/4: 1%)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia (G3/4: 3%);
Piressia (G3/4: 1%);
Fatica/debolezza (G3/4: 5%); Edema periferico (G3/4: 1%)
Letargia; Dolore
Esami diagnostici Diminuzione di peso; G3/4 Aumento di bilirubina ematica (9%)

Tabella delle reazioni avverse nel tumore alla prostata per docetaxel 75 mg/m2 in associazione a prednisone o prednisolone:

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Effetti indesiderati molto comuni Effetti indesiderati comuni
Infezioni ed infestazioni Infezione (G3/4: 3,3%)
Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia (G3/4: 32%);
Anemia (G3/4: 4,9%)
Trombocitopenia (G3/4: 0,6%); Neutropenia febbrile
Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità (G3/4: 0,6%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia (G3/4: 0,6%)
Patologie del sistema nervoso Neuropatia sensoriale periferica (G3/4: 1,2%);
Disgeusia (G3/4: 0%)
Neuropatia motoria periferica (G3/4: 0%)
Patologie dell’occhio Aumento della lacrimazione (G3/4: 0,6%)
Patologie cardiache Diminuzione della funzionalità cardiaca ventricolare sinistra (G3/4: 0,3%)
Patologie respiratorie, toraciche
e mediastiniche
Epistassi (G3/4: 0%);
Dispnea (G3/4: 0,6%);
Tosse (G3/4: 0%)
Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Effetti indesiderati molto comuni Effetti indesiderati comuni
Patologie gastrointestinali Nausea (G3/4: 2,4%);
Diarrea (G3/4: 1,2%); Stomatite/Faringite (G3/4: 0,9%);
Vomito (G3/4: 1,2%)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia;
Alterazioni ungueali (non grave)
Rash esfoliativo (G3/4: 0,3%)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Artralgia (G3/4: 0,3%);
Mialgia (G3/4: 0,3%)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Affaticamento (G3/4: 3,9%); Ritenzione di liquidi (grave: 0,6%)

Tabella delle reazioni avverse per la terapia co-adiuvante con Docetaxel 75 mg/m² in combinazione con doxorubicina e ciclofosfamide nelle pazienti con cancro al seno linfonodo-positivo (TAX 316) e linfonodo-negativo (GEICAM 9805) – dati cumulativi

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Effetti indesiderati molto comuni Effetti indesiderati comuni Effetti indesiderati non comuni
Infezioni ed infestazioni Infezioni (G3/4: 2,4%); infezione neutropenica (G3/4: 2,6%)
Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia (G3/4: 3%); Neutropenia (G3/4 : 59,2%);
Trombocitopenia (G3/4: 1,6%);
Neutropenia febbrile (G3/4: NA)
Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità (G3/4: 0,6%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia (G3/4: 1,5%)
Patologie del sistema nervoso Disgeusia (G3/4: 0,6%); Neuropatia sensoriale periferica (G3/4:<0,1%) Neuropatia motoria periferica
(G3/4: 0%)
Sincope (G3/4: 0%); Neurotossicità(G3/4: 0%)
Sonnolenza(G3/4: 0%);
Patologie dell’occhio Congiuntivite (G3/4:
<0,1%)
Aumento della lacrimazione (G3/4:
<0,1%)
Patologie cardiache Aritmia (G3/4: 0,2%)
Patologie vascolari Vampate di calore (G3/4: 0,5%) Ipotensione (G3/4:0%); Flebiti (G3/4: 0%) Linfoedema (G3/4: 0%)
Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Effetti indesiderati molto comuni Effetti indesiderati comuni Effetti indesiderati non comuni
Patologie respiratorie, toraciche
e mediastiniche
Tosse (G3/4: 0%)
Patologie gastrointestinali Nausea (G3/4: 5,0%); Stomatite (G3/4: 6,0%), Vomito (G3/4:
4,2%), Diarrea (G3/4:
3,4%);
Costipazione (G3/4: 0,5%)
Dolore addominale (G3/4: 0,4%)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia (persistente
<3%), Disturbi cutanei
(G3/4: 0,6%);
Alterazioni ungueali (G3/4: 0,4%)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mialgia (G3/4: 0.7%);
Artralgia (G3/4: 0.2%)
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Amenorrea (G3/4: NA)
Patologie sistemiche e condizioni del sito si somministrazione Astenia (G3/4: 10,0%) Piressia (G3/4: NA) Edema periferico (G3/4: 0,2%);
Esami diagnostici Aumento di peso (G3/4: 0%); perdita di peso (G3/4: 0,2%)

Descrizione delle reazioni avverse selezionate per la terapia adiuvante con docetaxel 75 mg/m² in combinazione con doxorubicina e ciclofosfamide in pazienti con tumore al seno linfonodo-positivo (TAX 316) e linfonodo-negativo (GEICAM9805)
Patologie del sistema nervoso
Nello studio TAX316, nelle pazienti con tumore della mammella linfonodo-positivo, 10 delle 84 pazienti che avevano manifestato neuropatia sensoriale periferica alla fine della chemioterapia presentavano ancora i sintomi di neuropatia sensoriale periferica durante il follow-up.
Patologie cardiache
Nello studio TAX316, 26 pazienti (3,5%) del gruppo TAC e 17 pazienti (2,3%) del gruppo FAC hanno manifestato insufficienza cardiaca congestizia.
Tutte le pazienti, tranne una, in ciascun gruppo di trattamento hanno avuto diagnosi di insufficienza cardiaca congestizia (CHF) più di 30 giorni dopo il periodo di trattamento.
Due pazienti del gruppo TAC e 4 pazienti del gruppo FAC sono decedute per insufficienza cardiaca.
Nello studio GEIMAC 9805, 3 pazienti (0.6%) nel gruppo TAC e 3 pazienti (0.6%) nel gruppo FAC hanno sviluppato insufficienza cardiaca congestizia durante il periodo di follow-up.
Un paziente nel gruppo TAC è deceduto a causa di cardiomiopatia dilatativa.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Nello studio TAX316, in 687 pazienti su 744 del gruppo TAC e in 645 pazienti su 736 del gruppo FAC alla fine della chemioterapia è stata riportata alopecia che perdurava nel periodo di follow-up.
Alla fine del periodo di follow-up (tempo mediano di follow-up di 96 mesi), 29 pazienti del gruppo TAC (3,9 %) e 16 pazienti del gruppo FAC (2,2 %) presentavano ancora alopecia.
Nello studio GEICAM 9805, l’alopecia, persistente nel periodo di follow-up (periodo di follow-up medio di 10 anni e 5 mesi), è stata riportata in 49 pazienti (9,2 %) del gruppo TAC e in 35 pazienti (6,7 %) del gruppo FAC.
L’alopecia correlata al farmaco in studio si è manifestata o è peggiorata durante il periodo di follow-up in 42 pazienti (7,9%) nel gruppo TAC e 30 pazienti (5,8%) nel gruppo FAC.
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Nello studio TAX316, 121 delle 202 pazienti che avevano manifestato amenorrea alla fine della chemioterapia presentavano ancora i sintomi di amenorrea durante il follow-up.
Nello studio GEICAM 9805, amenorrea persistente nel periodo di follow-up (periodo di follow-up medio di 10 anni e 5 mesi) era ancora presente in 18 pazienti (3,4%) nel gruppo TAC e 5 pazienti (1,0%) in gruppo FAC.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Nello studio TAX316, l’edema periferico era ancora presente in 19 delle 119 pazienti del gruppo TAC che avevano manifestato edema periferico e in 4 pazienti su 23 del gruppo FAC.
Nello studio GEICAM 9805, linfoedema era ancora presente in 4 delle 5 pazienti nel gruppo TAC e in 1 delle 2 pazienti nel gruppo FAC alla fine della chemioterapia e non si è risolto durante il periodo di follow-up (periodo di follow-up medio di 10 anni e 5 mesi).
Astenia persistente nel periodo di follow-up (periodo di follow-up medio di 10 anni e 5 mesi) era ancora presente in 12 pazienti (2,3%) nel gruppo TAC e 4 pazienti (0.8%) nel gruppo FAC.
Leucemia acuta/Sindrome mielodisplastica.
Dopo 10 anni di follow up nello studio TAX316, è stata riportata leucemia acuta in 4 delle 744 pazienti nel gruppo TAC e in 1 delle 736 pazienti nel gruppo FAC.
La sindrome mielodisplastica è stata riportata in 2 delle 744 pazienti del gruppo TAC e in 1 delle 736 pazienti nel gruppo FAC.
Dopo 10 anni di follow up nello studio GEICAM 9805, si è verificata leucemia acuta in 1 dei 532 (0,2%) pazienti nel gruppo TAC.
Nessun caso è stato riportato nelle pazienti nel gruppo FAC.
In nessuno dei gruppi di trattamento sono stati diagnosticati casi di sindrome mielodisplastica.
Complicanze neutropeniche
La tabella sottostante mostra che l’incidenza di neutropenia di Grado 4, neutropenia febbrile e infezione neutropenica è risultata ridotta nelle pazienti che hanno ricevuto profilassi primaria con G-CSF dopo che questa è diventata obbligatoria nel gruppo TAC – studio GEICAM.
Complicanze neutropeniche nei pazienti che hanno ricevuto TAC con o senza profilassi primaria con G-CSF (GEICAM 9805)
Senza profilassi primaria con G-CSF
Con profilassi primaria con G-CSF

(n = 111) n (%) (n = 421) n (%)
Neutropenia (Grado 4) 104 (93,7) 135 (32,1)
Neutropenia febbrile 28 (25,2) 23 (5,5)
Infezione neutropenica 14 (12,6) 21 (5,0)
Infezione neutropenica (Grado 3-4) 2 (1,8) 5 (1,2)

Tabella delle reazioni avverse nell’adenocarcinoma gastrico per docetaxel 75 mg/m2 in associazione a cisplatino e 5-fluorouracile:

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Effetti indesiderati molto comuni Effetti indesiderati comuni
Infezioni ed infestazioni Infezione neutropenica; Infezione (G3/4: 11,7%)
Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia (G3/4: 20,9%);
Neutropenia (G3/4: 83,2%);
Trombocitopenia (G3/4: 8,8%); Neutropenia febbrile
Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità (G3/4: 1,7%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia (G3/4: 11,7%)
Patologie del sistema nervoso Neuropatia sensoriale periferica (G3/4: 8,7%) Capogiri (G3/4: 2,3%); Neuropatia motoria periferica (G3/4: 1,3%)
Patologie dell’occhio Aumento della lacrimazione (G3/4: 0%)
Patologie dell’orecchio e del labirinto Alterazione dell’udito (G3/4: 0%)
Patologie cardiache Aritmia (G3/4: 1,0%)
Patologie gastrointestinali Diarrea (G3/4: 19,7%);
Nausea (G3/4: 16%);
Stomatite (G3/4: 23,7%);
Vomito (G3/4: 14,3%)
Stipsi (G3/4: 1,0%);
Dolore gastrointestinale (G3/4: 1,0%);
Esofagiti/disfagia/odinofagia (G3/4: 0,7%)
Patologie della cute e del tessuto
sottocutaneo
Alopecia (G3/4: 4,0%) Rash prurito (G3/4: 0,7%); Alterazioni ungueali (G3/4: 0,7%);
Esfoliazione cutanea (G3/4: 0%)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Letargia (G3/4: 19,0%);
Febbre (G3/4: 2,3%); Ritenzione di liquidi (grave/pericolo di vita: 1%)

Descrizione delle reazioni avverse selezionate nell’adenocarcinoma gastrico per docetaxel 75 mg/m2 in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile

Patologie del sistema emolinfopoietico

Neutropenia febbrile e infezione neutropenica si sono verificate rispettivamente nel 17,2% e nel 13,5% dei pazienti, a prescindere dall’uso del G-CSF. G-CSF è stato usato per la profilassi secondaria nel 19,3% dei pazienti (10,7% dei cicli). Neutropenia febbrile e infezione neutropenica si sono verificate rispettivamente nel 12,1% e nel 3,4% dei pazienti che hanno ricevuto G-CSF come profilassi, nel 15,6% e nel 12,9% dei pazienti senza la profilassi con G-CSF (vedere paragrafo 4.2).

Tabella delle reazioni avverse nei tumori della testa e del collo per docetaxel 75 mg/m 2 in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile

Chemioterapia di induzione seguita da radioterapia (TAX 323)

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Effetti indesiderati molto comuni Effetti indesiderati comuni Effetti indesiderati non comuni
Infezioni ed infestazioni Infezione (G3/4: 6,3%);
Infezione neutropenica
Tumori benigni, maligni
e non specificati (cisti e polipi compresi)
Dolore dovuto al tumore
(G3/4: 0,6%)
Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia (G3/4: 76,3%); Anemia
(G3/4: 9,2%);
Trombocitopenia (G3/4: 5,2%)
Neutropenia febbrile
Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità (non grave)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia (G3/4: 0,6%)
Patologie del sistema nervoso Disgeusia/Parosmia Neuropatia sensoriale periferica (G3/4: 0,6%); Capogiri
Patologie dell’occhio Aumento della Lacrimazione; Congiutivite
Patologie dell’orecchio e del labirinto Alterazione dell’udito
Patologie cardiache Ischemia del miocardio (G3/4: 1,7%) Aritmia (G3/4: 0,6%)
Patologie vascolari Alterazioni alle vene (G3/4: 0,6%)
Patologie gastrointestinali Nausea (G3/4: 0,6%); Stomatite (G3/4: 4,0%); Stipsi Esofagite/disfagia/ odinofagia (G3/4:
Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Effetti indesiderati molto comuni Effetti indesiderati comuni Effetti indesiderati non comuni
Diarrea (G3/4: 2,9%);
Vomito (G3/4: 0,6%)
0,6%);
Dolore addominale; Dispepsia; Emorragia gastrointestinale (G3/4: 0,6%)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Alopecia (G3/4: 10,9%) Rash pruriginoso; Pelle secca; Esfoliazione della pelle
(G3/4: 0,6%)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mialgia (G3/4: 0,6%)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Letargia (G3/4: 3,4%);
Piressia (G3/4: 0,6%); Ritenzione di liquidi; Edema
Esami diagnostici Aumento di peso

Chemioterapia di induzione seguita da chemioradioterapia (TAX 324)

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Effetti indesiderati molto comuni Effetti indesiderati comuni Effetti indesiderati non comuni
Infezioni ed infestazioni Infezione (G3/4: 3,6%) Infezione neutropenica
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Dolore dovuto al tumore (G3/4: 1,2%)
Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia (G3/4: 83,5%);
Anemia (G3/4: 12,4%); Trombocitopenia (G3/4: 4,0%);
Neutropenia febbrile
Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia (G3/4: 12,0%)
Patologie del sistema nervoso Disgeusia/Parosmia (G3/4: 0,4%);
Neuropatia sensoriale periferica (G3/4: 1,2%)
Capogiri (G3/4: 2,0%);
Neuropatia motoria periferica (G3/4:
Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Effetti indesiderati molto comuni Effetti indesiderati comuni Effetti indesiderati non comuni
0,4%)
Patologie dell’occhio Aumento della lacrimazione Congiutivite
Patologie dell’orecchio e del labirinto Alterazione dell’udito (G3/4: 1,2%)
Patologie cardiache Aritmia (G3/4: 2,0%) Ischemia del miocardio
Patologie vascolari Alterazioni alle vene
Patologie gastrointestinali Nausea (G3/4: 13,9%); Stomatite (G3/4: 20,7%);
Vomito (G3/4: 8,4%);
Diarrea (G3/4: 6,8%); Esofagite/disfagia/odino fagia (G3/4: 12,0%);
Stipsi (G3/4: 0,4%)
Dispepsia (G3/4: 0,8%);
Dolore gastrointestinale (G3/4: 1,2%);
Emorragia gastrointestinale (G3/4: 0,4%)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia (G3/4: 4.0%); Rash eritematoso Pelle secca; Esfoliazione della pelle
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mialgia (G3/4: 0,4%)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Letargia (G3/4: 4,0%);
Piressia (G3/4: 3,6%); Ritenzione di liquidi (G3/4: 1,2%);
Edema (G3/4: 1,2%)
Esami diagnostici Diminuzione di peso Aumento di peso

Esperienza post-marketing

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Sono stati riportati casi di leucemia mieloide acuta e sindrome mielodisplastica quando docetaxel è utilizzato in associazione con altri agenti chemioterapici e/o radioterapici.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Sono state riportate soppressione midollare e altre reazioni avverse di tipo ematico. E’ stata segnalata coagulazione intravascolare disseminata (DIC), spesso in associazione con sepsi o insufficienza multiorgano.

Disturbi del sistema immunitario

Sono stati segnalati alcuni casi di shock anafilattico, alcuni fatali.

Patologie del sistema nervoso

Dopo somministrazione di docetaxel sono stati osservati rari casi di convulsioni o perdita temporanea di coscienza. Tali reazioni talvolta compaiono durante l’infusione del medicinale.

Patologie dell’occhio

Si sono manifestati, tipicamente durante l’infusione del medicinale, casi molto rari di alterazioni visive transitorie (bagliori, lampi di luce, scotomi) e in associazione con reazioni di ipersensibilità. Queste sono risultate reversibili dopo interruzione dell’infusione. Raramente sono stati riportati casi di lacrimazione con o senza congiuntivite, come casi di ostruzione del dotto lacrimale come conseguenza di una eccessiva lacrimazione. Sono stati riportati casi di edema maculare cistoide (OCM) in pazienti trattati con docetaxel.

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Sono stati segnalati casi rari di ototossicità, insufficienza dell’udito e/o perdita dell’udito.

Patologie cardiache

Sono stati riportati casi rari di infarto del miocardio.

Patologie vascolari

Sono stati segnalati raramente eventi tromboembolici venosi.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Raramente sono stati riportati sindrome da distress respiratorio acuto e casi di polmonite interstiziale/polmoniti, malattia polmonare interstiziale, fibrosi polmonare e insufficienza respiratoria talvolta fatali. Sono stati riportati rari casi di polmoniti causate da radiazioni in pazienti sottoposti a concomitante radioterapia.

Patologie gastrointestinali

Sono stati riportati rari episodi di disidratazione in conseguenza di disturbi gastrointestinali, perforazione gastrointestinale, colite ischemica, colite e enterocolite neutropenica. Sono stati riportati rari casi di occlusione ileale ed intestinale.

Patologie epatobiliari

Sono stati riportati casi molto rari di epatite, talvolta fatali prevalentemente nei pazienti con patologie epatiche pre-esistenti.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto raramente sono stati riportati con docetaxel casi di lupus eritematosus cutaneo e di eruzioni bollose come eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica. In alcuni casi altri fattori concomitanti potrebbero aver contribuito allo sviluppo di tali effetti. Durante il trattamento con docetaxel, sono state segnalate manifestazioni simili alla sclerodermia di solito precedute da linfo-edema periferico. Sono stati riportati casi di alopecia persistente.

Patologie renali e urinarie

Sono stati riportati casi di insufficienza renale e scompenso renale. In circa il 20% di tali casi non erano presenti fattori di rischio per insufficienza renale acuta, quali terapia concomitante con medicinali nefrotossici e disturbi gastrointestinali.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Raramente sono stati riportati fenomeni di recall da radiazione.

La ritenzione di liquidi non era associata a episodi acuti di oliguria o ipotensione. Raramente sono stati riportati disidratazione ed edema polmonare.

Patologie del metabolismo e della nutrizione

Sono stati riportati casi di iponatriemia per lo più associati a disidratazione, vomito e polmonite.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo:www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili

04.9 Sovradosaggio

Indice

Sono stati riportati pochi casi di sovradosaggio. Non esiste antidoto noto per il sovradosaggio da docetaxel. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere tenuto in un’unità specializzata e le funzioni vitali strettamente monitorate. In caso di sovradosaggio, ci si può aspettare un’esacerbazione degli eventi avversi. Le complicazioni principali che si aspettano in caso di sovradosaggio consistono in soppressione del midollo osseo, neurotossicità periferica e mucosite. I pazienti devono ricevere G-CSF terapeutico al più presto dopo evidenza di sovradosaggio. Devono essere intraprese altre misure sintomatiche appropriate, secondo necessità.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: Taxani, Codice ATC: L01CD 02 Meccanismo d’azione

Pubblicita'

Il docetaxel è un farmaco antineoplastico che agisce favorendo l’aggregazione di tubulina in microtubuli stabili e inibisce la loro disaggregazione, portando così ad una notevole diminuzione di tubulina libera. Il legame di docetaxel ai microtubuli non altera il numero dei protofilamenti.

È stato osservato in vitro che il docetaxel spezza il sistema microtubulare cellulare che è essenziale per le funzioni vitali della cellula quali la mitosi e l’interfase.

Effetti farmacodinamici

Il docetaxel in vitro è citotossico nei confronti di varie linee cellulari tumorali murine ed umane e cellule di tumori umani asportati di recente nelle prove clonogeniche. Docetaxel raggiunge concentrazioni intra-cellulari con un tempo lungo di residenza cellulare. Inoltre docetaxel è attivo su alcune delle linee cellulari, ma non tutte, che esprimono un eccesso di glicoproteina-p, codificata dal gene di multiresistenza ai farmaci. In vivo, docetaxel ha sperimentalmente un ampio spettro di azione nei confronti di tumori murini in stadio avanzato, e tumori umani innestati, indipendentemente dallo schema posologico.

Efficacia clinica e sicurezza

Tumore della mammella

Docetaxel in associazione con doxorubicina e ciclofosfamide: trattamento adiuvante.

Pazienti con tumore della mammella operabile linfonodo-positivo (TAX 316)

I dati di uno studio multicentrico randomizzato in aperto sostengono l’impiego di docetaxel come trattamento adiuvante di pazienti con tumore della mammella linfonodo-positivo operabile e KPS

≥80% in età compresa tra 18 e 70 anni. In seguito alla stratificazione in base al numero di linfonodi positivi (1-3, più di 4), 1.491 pazienti sono state randomizzate a ricevere docetaxel 75 mg/m 2 somministrato 1 ora dopo doxorubicina 50 mg/m2 e ciclofosfamide 500 mg/m2 (gruppo TAC) o doxorubicina 50 mg/m2 seguita da fluorouracile 500 mg/m2 e ciclofosfamide 500 mg/m2 (gruppo FAC). Entrambi i regimi sono stati somministrati una volta ogni 3 settimane per 6 cicli. Docetaxel veniva somministrato mediante infusione di 1 ora, tutti gli altri medicinali venivano somministrati in bolus endovenoso 1 volta al giorno. G-CSF veniva somministrato come profilassi secondaria alle pazienti che presentavano neutropenia complicata (neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezione).

Le pazienti del gruppo TAC ricevevano una profilassi antibiotica con ciprofloxacina 500 mg per via orale o antibiotici equivalenti due volte al giorno per 10 giorni partendo dal giorno 5 di ciascun ciclo. In entrambi i gruppi, dopo l’ultimo ciclo di chemioterapia, le pazienti positive per i recettori estrogenici e/o progestinici ricevevano tamoxifene 20 mg/die per 5 anni. Terapia radiante adiuvante veniva prescritta in accordo alle linee guida valide in ciascun centro partecipante ed è stata somministrata al 69% delle pazienti che hanno ricevuto TAC ed al 72% delle pazienti che hanno ricevuto FAC. Sono state condotte due analisi ad interim ed una analisi finale. La prima analisi ad interim è stata pianificata 3 anni dopo l’arruolamento della metà delle pazienti. La seconda analisi ad interim è stata effettuata dopo aver registrato in totale 400 eventi DFS, ad un follow-up mediano di 55 mesi. L’analisi finale è stata condotta quando tutte le pazienti hanno raggiunto la visita di follow-up al decimo anno (tranne in caso di evento DFS o se perse prima del follow-up). La sopravvivenza libera da malattia (DFS) era l’obiettivo primario di efficacia mentre la sopravvivenza globale (OS) era l’obiettivo secondario di efficacia.

L’analisi finale è stata condotta con un follow-up mediano effettivo di 96 mesi. È stata dimostrata una sopravvivenza libera da malattia significativamente aumentata nel gruppo TAC rispetto al gruppo FAC. L’incidenza di recidiva a 10 anni è risultata ridotta nelle pazienti che avevano ricevuto TAC rispetto a quelle che avevano ricevuto FAC (39% vs 45% rispettivamente) ovvero una riduzione del rischio assoluto del 6% (p = 0,0043). La sopravvivenza globale a 10 anni è risultata anch’essa significativamente aumentata con TAC rispetto a FAC (76% vs 69% rispettivamente) ovvero una riduzione del rischio di morte assoluto del 7% (p = 0,002). Dato che il beneficio osservato nelle pazienti con 4 o più linfonodi-positivi non è stato statisticamente significativo per DFS e OS, il rapporto positivo rischio/beneficio per il trattamento con TAC nelle pazienti con 4 o più linfonodi-positivi non è stato pienamente dimostrato nell’analisi finale.

Globalmente, i risultati dello studio dimostrano un rapporto rischio/beneficio positivo per TAC rispetto a FAC.

I sottogruppi di pazienti trattati con TAC in accordo con i principali fattori prognostici definiti a priori sono stati analizzati:

Sopravvivenza libera da malattia Sopravvivenza globale
Sottogruppi di
pazienti
Numero di pazienti Rapporto di rischio* 95% CI p = Hazard ratio* 95% CI p =
N.
di linfonodi positivi
Globali 745 0,80 0,68-0,93 0,0043 0,74 0,61-0,90 0,0020
1-3 467 0,72 0,58-0,91 0,0047 0,62 0,46-0,82 0,0008
Più di 4 278 0,87 0,70-1,09 0,2290 0,87 0,67-1,12 0,2746

*un rapporto di rischio inferiore ad 1 indica che TAC è associato ad una sopravvivenza libera da malattia e ad una sopravvivenza globale superiori rispetto a FAC

Pazienti con tumore della mammella operabile linfonodo-negativo candidati alla chemioterapia (GEICAM 9805)

I dati di uno studio multicentrico, aperto, randomizzato supportano l’utilizzo di docetaxel per la terapia adiuvante in pazienti con tumore della mammella operabile linfonodo-negativo candidati alla chemioterapia.

Sono state randomizzate 1.060 pazienti a ricevere docetaxel 75 mg/m2 somministrato 1 ora dopo doxorubicina 50 mg/m2 e ciclofosfamide 500 mg/m2 (539 pazienti nel gruppo TAC), oppure doxorubicina 50 mg/m2 seguita da fluorouracile 500 mg/m2 e ciclofosfamide 500 mg/m2 (521 pazienti nel gruppo FAC) come terapia adiuvante nel tumore della mammella operabile linfonodo- negativo ad elevato rischio di ricaduta secondo i criteri St. Gallen 1998 (dimensione tumorale >2 cm e/o ER e PR negativo e/o elevato grado istologico/nucleare (grado da 2 a 3) e/o età <35 anni). Entrambi i trattamenti sono stati somministrati una volta ogni 3 settimane per 6 cicli. Docetaxel è stato somministrato per infusione di 1 ora; tutti gli altri medicinali sono stati somministrati per via endovenosa al giorno 1, ogni tre settimane. Una profilassi primaria con G-CSF è stata resa obbligatoria nel gruppo TAC dopo la randomizzazione di 230 pazienti. L’incidenza di neutropenia di Grado 4, neutropenia febbrile ed infezione neutropenica è risultata ridotta nelle pazienti che hanno ricevuto una profilassi primaria con G-CSF (vedere paragrafo 4.8). In entrambi i gruppi di trattamento, dopo l’ultimo ciclo di chemioterapia, le pazienti con tumori ER+ e/o PgR+ hanno ricevuto tamoxifene 20 mg una volta al giorno per un periodo fino a 5 anni. La terapia radiante adiuvante è stata somministrata come previsto dalle linee guida in vigore nei centri partecipanti ed è stata somministrata al 57,3% delle pazienti che hanno ricevuto il trattamento TAC e al 51,2% delle pazienti che hanno ricevuto il trattamento FAC.

Sono state effettuate un’analisi primaria e una aggiornata. L’analisi primaria è stata effettuata quando tutte le pazienti avevano avuto un follow-up superiore a 5 anni (follow-up mediano di 77 mesi). L’analisi aggiornata è stata effettuata quando tutti i pazienti avevano raggiunto un follow up di 10 anni (follow-up mediano di 10 anni e 5 mesi) (a meno che non avessero un evento DFS o sono stati persi al follow-up in precedenza). Sopravvivenza libera da malattia (DFS) era l’endpoint primario di efficacia e sopravvivenza globale (OS) era l’endpoint secondario di efficacia.

Al follow-up mediano di 77 mesi, è stato dimostrato un aumento statisticamente significativo della sopravvivenza libera da malattia per il gruppo TAC rispetto al gruppo FAC. Le pazienti trattate con TAC hanno avuto una riduzione del 32% nel rischio di ricaduta rispetto a quelle trattate con FAC (rapporto di rischio = 0,68, 95% CI (0,49-0,93), p = 0,01). Al follow-up mediano di 10 anni e 5 mesi, le pazienti trattate con TAC hanno una riduzione del 16,5% del rischio di recidiva rispetto a quelle trattate con FAC (hazard ratio = 0,84, IC 95% (0,65-1,08, p = 0,1646 dati). Le DFS non erano statisticamente significative, ma erano ancora associate ad un trend positivo a favore del TAC.

Al follow-up mediano di 77 mesi, la sopravvivenza globale (OS) è risultata più lunga nel gruppo TAC con una riduzione del 24% del rischio di morte per le pazienti trattate con TAC rispetto a FAC (rapporto di rischio = 0,76, 95% CI (0,46-1,26, p = 0,29). Tuttavia, la distribuzione della sopravvivenza globale non si è rivelata significativamente diversa tra i due gruppi.

Al follow-up mediano di 10 anni e 5 mesi, le pazienti trattate con TAC hanno avuto una riduzione del 9% del rischio di morte rispetto ai pazienti trattati con FAC (hazard ratio = 0,91, IC 95% (0,63- 1,32)). Il tasso di sopravvivenza era del 93,7% nel gruppo TAC e il 91,4% nel gruppo FAC, al timepoint di follow-up di 8 anni, e il 91,3% nel gruppo TAC e 89% nel gruppo FAC, a 10 anni di follow-up timepoint.

Il rapporto positivo rischio-beneficio per TAC rispetto a FAC è rimasto invariato.

Sono stati analizzati sottogruppi di pazienti trattate con TAC suddivisi secondo fattori prognostici maggiori definiti in modo prospettico nell’analisi primaria (al follow-up mediano di 77 mesi) (vedere tabella sottostante):

Analisi di sottogruppi – Studio della terapia adiuvante nelle pazienti con tumore della mammella linfonodo-negativo (Analisi Intent-to-Treat)

Sottogruppo di pazienti Numero di pazienti nel gruppo TAC Sopravvivenza libera da malattia
Rapporto di rischio* 95% CI
Globale 539 0,68 0,49-0,93
Età categoria 1
<50 anni 260 0,67 0,43-1,05
≥50 anni 279 0,67 0,43-1,05
Età categoria 2
<35 anni 42 0,31 0,11-0,89
≥35 anni 497 0,73 0,52-1,01
Stato dei recettori
ormonali
Negativo 195 0,7 0,45-1,1
Positivo 344 0,62 0,4-0,97
Dimensioni del
tumore 285 0,69 0,43-1,1
≤2 cm 254 0,68 0,45-1,04
>2 cm
Grado istologico
Grado1 (compreso il
grado non valutato) 64 0,79 0,24-2,6
Grado 2 216 0,77 0,46-1,3
Grado 3 259 0,59 0,39-0,9
Stato Menopausale
Pre-Menopausa 285 0,64 0,40-1
Post-Menopausa 254 0,72 0,47-1,12

*un rapporto di rischio (TAC/FAC) inferiore a 1 indica che TAC è associato ad una sopravvivenza libera da malattia più lunga rispetto a FAC.

Le analisi esplorative dei sottogruppi per la sopravvivenza libera da malattia nelle pazienti rispondenti ai criteri St. Gallen 2009 per la chemioterapia – (popolazione ITT) sono state effettuate e sono presentate nella tabella sottostante

TAC FAC Rapporto di rischio (TAC/FAC)
Sottogruppi (n=539) (n=521) (95% CI) valore p
Rispondenti alle indicazioni
per la chemioterapiaa
No 18/214 26/227 0,796 (0,434 – 0,4593
(8,4%) (11,5%) 1,459)
Si 48/325 69/294 0,606 (0,42 – 0,0072
(14,8%) (23,5%) 0,877)

TAC = docetaxel, doxorubicina e ciclofosfamide FAC = 5-fluorouracile, doxorubicina e ciclofosfamide CI = intervallo di confidenza
ER = recettore degli estrogeni PR = recettore del progesterone
aER/PR-negativo o Grado 3 o dimensione del tumore > 5 cm
Il rapporto di rischio stimato utilizzava il modello di rischio proporzionale di Cox con il gruppo di trattamento come fattore.
Docetaxel come unico trattamento
Sono stati condotti due studi comparativi randomizzati di fase III con docetaxel alle dosi raccomandate e con un regime di 100 mg/m2 ogni 3 settimane, su pazienti con tumore metastatico della mammella, di cui 326 dopo fallimento di un trattamento con alchilanti e 392 dopo fallimento di un trattamento con antracicline.
Nelle pazienti nelle quali il trattamento con agenti alchilanti era risultato inefficace, il docetaxel è stato confrontato con doxorubicina (75 mg/m2 ogni 3 settimane).
Docetaxel ha aumentato la percentuale di risposte (52% verso 37%, p = 0,01) e diminuito il tempo di risposta (12 settimane verso 23 settimane, p = 0,007), senza variare il tempo di sopravvivenza (15 mesi per docetaxel verso 14 mesi per doxorubicina, p = 0,38) o il tempo di progressione (27 settimane per docetaxel verso 23 settimane per doxorubicina, p = 0,54).
Tre pazienti trattate con docetaxel (2%) hanno dovuto sospendere il trattamento a causa di ritenzione di fluidi, mentre 15 pazienti in trattamento con doxorubicina (9%) hanno dovuto sospendere a causa di tossicità a livello cardiaco (tre decessi per scompenso cardiaco congestizio).
Nelle pazienti nelle quali il trattamento con antracicline era risultato inefficace, docetaxel è stato confrontato con l’associazione di mitomicina C e vinblastina (12 mg/m2 ogni 6 settimane e 6 mg/m2 ogni 3 settimane).
Docetaxel ha aumentato la percentuale di risposta (33% verso 12%, p < 0,0001), ha aumentato il tempo di progressione della malattia (19 settimane verso 11 settimane, p = 0,0004) ed ha aumentato il tempo di sopravvivenza (11 mesi verso 9 mesi, p = 0,01).
Il profilo di tollerabilità di docetaxel nel corso di questi due studi di fase III era in linea con il profilo di tollerabilità riscontrato negli studi di fase II (vedere paragrafo 4.8).
É stato condotto uno studio randomizzato, in aperto, multicentrico di fase III di confronto tra docetaxel in monoterapia e paclitaxel nel trattamento del carcinoma della mammella avanzato in pazienti nelle quali la terapia precedente aveva già compreso un’antraciclina.
Sono state randomizzate complessivamente 449 pazienti a ricevere docetaxel in monoterapia 100 mg/m² in infusione di 1 ora oppure paclitaxel 175 mg/m² in infusione di 3 ore.
I due trattamenti sono stati somministrati ogni 3 settimane.
Docetaxel ha prolungato il tempo alla progressione mediano (24,6 settimane vs 15,6 settimane; p < 0,01) e la sopravvivenza mediana (15,3 mesi vs 12,7 mesi; p = 0,03) senza aver dimostrato un effetto sul tasso di risposta globale, endpoint primario dello studio (32% vs 25%, p = 0,10).
Sono stati osservati più eventi avversi di grado 3/4 con docetaxel in monoterapia (55,4%) rispetto a paclitaxel (23,0%).
Docetaxel in associazione con doxorubicina
E’ stato condotto uno studio randomizzato di fase III su 429 pazienti con tumore metastatico, non pretrattate, che confrontava doxorubicina (50 mg/m²) in associazione con docetaxel (75 mg/m²) (gruppo AT) a doxorubicina (60 mg/m²) in associazione con ciclofosfamide (600 mg/m²) (gruppo AC).
Entrambi i regimi sono stati somministrati il giorno 1 ogni tre settimane.
Il tempo alla progressione (TTP) è risultato significativamente aumentato nel gruppo AT rispetto a quello del gruppo AC, p = 0,0138.
Il TTP mediano è stato di 37,3 settimane (95% CI: 33,4 – 42,1) nel gruppo AT e di 31,9 settimane (95% CI: 27,4 – 36,0) nel gruppo AC.
La percentuale di risposta globale osservata (OOR) è risultata significativamente più elevata
nel gruppo AT rispetto al gruppo AC, p = 0,009.
Tale percentuale è risultata del 59,3% (95% CI: 52,8 – 65,9) nel gruppo AT rispetto al 46,5% (95% CI: 39,8 – 53,2) nel gruppo AC.
In questo studio, il gruppo AT ha evidenziato una maggiore incidenza, rispetto al gruppo AC, di neutropenia grave (90% contro 68,6%), neutropenia febbrile (33,3% contro 10%), infezioni (8%
contro 2,4%), diarrea (7,5% contro 1,4%), astenia (8,5% contro 2,4%), e dolore (2,8% contro 0%).
D’altra parte, il gruppo AC ha mostrato una maggiore incidenza di anemia grave rispetto al gruppo AT (15,8% contro 8,5%) e una maggiore incidenza di tossicità cardiaca: insufficienza cardiaca congestizia (3,8% contro 2,8%), diminuzione assoluta del LVEF ≥ 20% (13,1% contro 6,1%), diminuzione assoluta del LVEF ≥ 30% (6,2% contro 1,1%).
La morte tossica si è verificata in 1 paziente del gruppo AT (insufficienza cardiaca congestizia) e in 4 pazienti del gruppo AC (1 dovuta a shock settico e 3 dovute a insufficienza cardiaca congestizia).
In entrambi i gruppi la qualità della vita, misurata con il questionario dell’EORTC, è risultata paragonabile e stabile durante il trattamento e il follow-up.
Docetaxel in associazione con trastuzumab
Docetaxel in associazione con trastuzumab è stato valutato nel trattamento di pazienti con tumore della mammella metastatico con iperespressione di HER2 e che non hanno ricevuto precedenti trattamenti chemioterapici per malattia metastatica.
Sono state randomizzate 186 pazienti a ricevere docetaxel (100 mg/m2) con o senza trastuzumab; il 60% delle pazienti aveva ricevuto in precedenza una chemioterapia adiuvante con antracicline.
Docetaxel con trastuzumab era efficace nelle pazienti che avevano o non avevano ricevuto precedentemente terapia adiuvante con antracicline.
Il test maggiormente utilizzato per determinare la positività di HER2 in questo studio pivotal è stato la immunoistochimica (IHC).
Per un numero minore di pazienti è stato utilizzato il test della fluorescenza in situ (FISH).
In questo studio l’87% delle pazienti presentava una malattia che era IHC 3+ e il 95% delle pazienti arruolate aveva una malattia IHC 3+ e/o FISH positivo.
I risultati di efficacia sono riepilogati nella tabella seguente:

Parametri Docetaxel più trastuzumab1 n = 92 Docetaxel1 n = 94
Percentuale di risposta (95% CI) 61%
(50-71)
34%
(25-45)
Durata mediana della risposta
Parametri Docetaxel più trastuzumab1 n = 92 Docetaxel1 n = 94
(in mesi) 11,4 5,1
(95% CI) (9,2-15,0) (4,4-6,2)
Tempo alla progressione TTP
(in mesi) mediano 10,6 5,7
(95% CI) (7,6-12,9) (5,0-6,5)
Sopravvivenza (in mesi)
mediana 30,52 22,12
(95% CI) (26,8-ne) (17,6-28,9)

TTP = tempo alla progressione; “ne” indica che non può essere stimato o che non è stato ancora raggiunto.

1Popolazione intent-to-treat

2Sopravvivenza mediana stimata

Docetaxel in associazione con capecitabina

I dati di uno studio clinico di fase III multicentrico, randomizzato, controllato, supportano l’utilizzo di docetaxel in associazione a capecitabina per il trattamento di pazienti con tumore della mammella localmente avanzato o metastatico dopo insuccesso di una chemioterapia citotossica che ha incluso un’antraciclina. In questo studio 255 pazienti sono state assegnate per randomizzazione al trattamento con docetaxel (75 mg/m2 per infusione endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane) e capecitabina (1.250 mg/m2 due volte al giorno per 2 settimane seguite da un intervallo di 1 settimana). 256 pazienti sono state assegnate per randomizzazione al trattamento con docetaxel da solo (100 mg/ m2 in infusione endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane). La sopravvivenza è stata superiore nel gruppo di associazione docetaxel + capecitabina (p = 0,0126). La sopravvivenza mediana è stata di 442 giorni (docetaxel + capecitabina) rispetto a 352 giorni (docetaxel da solo). La percentuale di risposta obiettiva globale riscontrabile nell’intera popolazione randomizzata (valutazione dello sperimentatore) è stata di 41,6% (docetaxel + capecitabina) rispetto a 29,7% (docetaxel da solo); p = 0,0058. Il tempo alla progressione della malattia è stato superiore nel gruppo di associazione docetaxel + capecitabina (p < 0,0001). Il tempo mediano alla progressione è stato di 186 giorni (docetaxel + capecitabina) rispetto a 128 giorni (docetaxel da solo).

Tumore polmonare non a piccole cellule

Pazienti precedentemente trattati con chemioterapici con o senza radioterapia

In uno studio clinico di fase III, in pazienti pre-trattati, il tempo di progressione (12,3 settimane contro 7 settimane) e la sopravvivenza sono significativamente aumentati con docetaxel a 75 mg/m2 rispetto al Migliore Trattamento di Supporto (MTS).

La percentuale di sopravvivenza ad 1 anno è risultata significativamente superiore con docetaxel (40%) rispetto a MTS (16%).

In pazienti trattati con docetaxel 75 mg/m2 è stato fatto minore uso di morfina (p < 0,01), analgesici non morfiniei (p < 0,01), altri medicinali correlati alla malattia (p = 0,06) e radioterapia (p < 0,01) rispetto a quelli trattati con MTS.

Nei pazienti valutabili, la percentuale di risposta globale è stata del 6,8%, e la durata media della risposta è stata di 26,1 settimane.

Docetaxel in associazione con platino-derivati in pazienti mai trattati con chemioterapia

In uno studio di fase III, 1.218 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule inoperabile di stadio IIIB o IV, con Karnofsky Performance Status del 70% e oltre, che non avevano ricevuto precedente chemioterapia per questa condizione, sono stati randomizzati a ricevere docetaxel (T) 75 mg/m2 in infusione di un’ora seguita immediatamente da cisplatino (Cis) 75 mg/m2 in 30-60 minuti ogni tre settimane (TCis), docetaxel 75 mg/m2 in infusione di un’ora in associazione con carboplatino (AUC 6 mg/ml.min) in 30-60 minuti ogni tre settimane, oppure vinorelbina (V) 25 mg/m2 somministrata in 6-10 minuti ai giorni 1, 8, 15, 22 seguita da cisplatino 100 mg/m2 somministrato il primo giorno del ciclo ripetuto ogni 4 settimane (VCis).

Nella tabella sotto riportata sono illustrati i dati di sopravvivenza, tempo medio alla progressione e tasso di risposta per due gruppi dello studio:

TCis
n = 408
VCis n = 404 Analisi Statistica
Sopravvivenza globale
(Obiettivo primario):
Sopravvivenza Media 11,3 10,1 Rapporto di Rischio: 1,122
(mesi) [97,2% CI: 0,937; 1,342]*
Sopravvivenza a 1 46 41 Differenza tra i trattamenti 5,4%
anno (%) [95% CI: -1,1;12,0]
Sopravvivenza a 2 21 14 Differenza tra i trattamenti: 6,2%
anni (%) [95% CI: 0,2; 12,3]
Tempo medio alla progressione (settimane) 22,0 23,0 Rapporto di Rischio: 1,032 [95%
CI: 0,876; 1,216]
Tasso globale di risposta (%) 31,6 24,5 Differenza tra i trattamenti: 7,1% [95% CI: 0,7; 13,5]

*: Corretto per confronti multipli e aggiustato per fattori di stratificazione (stadio della malattia e regione di trattamento), sulla base della popolazione dei pazienti valutabili.

Gli obiettivi secondari comprendevano variazione nel dolore, valutazione globale della qualità della vita tramite EuroQoL-5D, scala dei sintomi del tumore polmonare (LCSS: Lung Cancer Symptom Scale) e cambiamento nel Karnofsky Performance Status. I risultati di questi obiettivi hanno confermato i risultati degli obiettivi primari.

Per l’associazione docetaxel/carboplatino, non è stato possibile dimostrare né l’equivalenza né la non inferiorità di efficacia nei confronti del trattamento di riferimento VCis.

Carcinoma della prostata

La tollerabilità e l’efficacia di docetaxel in associazione con prednisone o prednisolone nei pazienti affetti da carcinoma della prostata metastatico ormono-refrattario sono state valutate in uno studio randomizzato multicentrico di fase III. Sono stati randomizzati complessivamente 1.006 pazienti con KPS ≥ 60 nei seguenti gruppi terapeutici:

Docetaxel 75 mg/m2 ogni 3 settimane per 10 cicli.

Docetaxel 30 mg/m2 somministrato ogni settimana per le prime 5 settimane di un ciclo di 6 settimane per un totale di 5 cicli.

Mitoxantrone 12 mg/m2 ogni 3 settimane per 10 cicli.

Tutti i tre regimi terapeutici sono stati somministrati in associazione con prednisone o prednisolone 5 mg due volte al giorno, di continuo.

I pazienti che hanno ricevuto docetaxel ogni tre settimane hanno dimostrato una sopravvivenza globale significativamente più lunga rispetto ai pazienti trattati con mitoxantrone. L’aumento della sopravvivenza osservato nel gruppo trattato con docetaxel ogni settimana non è risultato statisticamente significativo rispetto al gruppo di controllo trattato con mitoxantrone. I parametri di efficacia ottenuti nei gruppi trattati con docetaxel rispetto al gruppo di controllo sono riassunti nella seguente tabella:

Endpoint Docetaxel ogni 3 settimane Docetaxel ogni settimana Mitoxantrone ogni 3 settimane
Numero dei pazienti 335 334 337
Sopravvivenza
Mediana (mesi) 18,9 17,4 16,5
95% CI (17,0-21,2) (15,7-19,0) (14,4-18,6)
Rapporto di rischio 0,761 0,912
95% CI (0,619-0,936) (0,747-1,113)
valore di p †* 0,0094 0,3624
Numero dei pazienti 291 282 300
Tasso di risposta del
PSA** (%) 45,4 47,9 31,7
95% CI (39,5-51,3) (41,9-53,9) (26,4-37,3)
valore di p * 0,0005 < 0,0001
Numero di pazienti 153 154 157
Tasso di risposta del
dolore (%) 34,6 31,2 21,7
95% CI (27,1-42,7) (24,0-39,1) (15,5-28,9)
valore di p * 0,0107 0,0798
Numero di pazienti 141 134 137
Tasso di risposta del
tumore (%) 12,1 8,2 6,6
95% CI (7,2-18,6) (4,2-14,2) (3,0-12,1)
valore di p * 0,1112 0,5853

†Log rank test stratificato

*Limite per la significatività statistica = 0,0175

**PSA: Prostate-Specific Antigen (Antigene Specifico Prostatico)

Dato che docetaxel somministrato ogni settimana ha presentato un profilo di tollerabilità leggermente migliore rispetto a docetaxel ogni 3 settimane, è possibile che alcuni pazienti possano beneficiare dalla terapia settimanale con docetaxel.

Non è stata osservata una differenza statisticamente significativa per la Qualità della Vita Globale tra i gruppi di trattamento.

Adenocarcinoma gastrico

È stato condotto uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto per valutare la sicurezza e l’efficacia di docetaxel nel trattamento dei pazienti con adenocarcinoma gastrico metastatico, compreso l’adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea, che in precedenza non avevano ricevuto chemioterapia per la malattia metastatica. In totale, 445 pazienti con KPS > 70 sono stati trattati con docetaxel (T) (75 mg/m2 il giorno 1) in associazione con cisplatino (C) (75 mg/m2 il

giorno 1) e 5-fluorouracile (F) (750 mg/m2 al giorno per 5 giorni) oppure con cisplatino (100 mg/m2 il giorno 1) e 5-fluorouracile (1000 mg/m2 al giorno per 5 giorni). La durata di un ciclo di trattamento è stata di 3 settimane per il gruppo TCF e 4 settimane per il gruppo CF. Il numero medio di cicli somministrati per paziente è stato di 6 (con un intervallo di 1-16) per il gruppo TCF e di 4 (con un intervallo di 1-12) per il gruppo CF. Il tempo alla progressione (TTP) era l’end point primario. La riduzione di rischio di progressione è stata del 32,1% ed è stata associata con un TTP significativamente più lungo (p = 0,0004) per il gruppo TCF. La sopravvivenza globale è stata inoltre significativamente più lunga (p = 0,0201) per il gruppo TCF con una riduzione di rischio di mortalità del 22,7%. I risultati di efficacia sono riassunti nella seguente tabella:

Efficacia di docetaxel nel trattamento di pazienti con adenocarcinoma gastrico

Endpoint TCF
n = 221
CF
n = 224
Tempo Medio alla Progressione TTP 5,6 3,7
(mesi)
(95% CI) (4,86-5,91) (3,45-4,47)
Rapporto di rischio 1,473
(1,189-1,825)
0,0004
(95% CI)
Valore di p*
Sopravvivenza media (mesi) 9,2 8,6
(95% CI) (8,38-10,58) (7,16-9,46)
valutazione a 2 anni(%) 18,4 8,8
Rapporto di rischio 1,293
(1,041-1,606)
0,0201
(95% CI)
Valore di p*
Tasso globale di risposta (CR+PR) (%) Valore di p 36,7 25,4
0,0106
Progressione della patologia come migliore risposta globale (%) 16,7 25,9

*Log rank test non stratificato

Le analisi dei sottogruppi per età, genere e razza hanno favorito costantemente il gruppo TCF rispetto al gruppo CF.

Un’analisi aggiornata della sopravvivenza condotta con un tempo medio di follow-up di 41,6 mesi non ha più mostrato una differenza statisticamente significativa, anche se sempre in favore del regime TCF e ha evidenziato che il beneficio di TCF rispetto a CF è evidente fra i 18 e i 30 mesi di follow-up.

In generale, la qualità della vita (QoL) ed i risultati clinici sui benefici hanno costantemente indicato un miglioramento in favore del gruppo TCF. I pazienti trattati con TCF hanno avuto un tempo più lungo all’aggravamento dello stato di salute del 5% sul questionario QLQ-C30 (p = 0,0121) ed un tempo più lungo al peggioramento definitivo del Karnofsky Performance Status (p = 0,0088) in confronto con i pazienti trattati con CF.

Tumore della testa e del collo

Chemioterapia di induzione seguita da radioterapia (TAX 323).

La sicurezza e l’efficacia di docetaxel nel trattamento di induzione dei pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (SCCHN) sono state valutate in uno studio randomizzato in

aperto, multicentrico di fase III (TAX323). In questo studio, 358 pazienti con SCCHN localmente avanzato inoperabile con WHO performance status 0 o 1 sono stati randomizzati ad uno di due gruppi di trattamento. I pazienti che hanno ricevuto docetaxel (T) 75 mg/m2 seguiti dal cisplatino

(P) 75 mg/m2 seguito dal 5-fluorouracile (F) 750 mg/m2 al giorno come infusione continua per 5- giorni. Questo schema posologico viene somministrato ogni tre settimane per 4 cicli, una risposta mimina (≥25% riduzione del tumoure misurato bidimensionalmente) è stata osservata dopo 2 cicli. Alla fine della chemioterapia, con un intervallo minimo di 4 settimane e massimo di 7 settimane, i pazienti per i quali la patologia non progrediva ricevevano la radioterapia (RT), in accordo con le line guida istituzionali, per 7 settimane (TPF/RT). I pazienti nel gruppo di comparazione hanno ricevuto cisplatino (P) 100 mg/m2 seguito da 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m2 al giorno per 5 giorni. Questo schema posologico è stato somministrato ogni tre settimane per 4 cicli nel caso si fosse osservata almeno una risposta minore (≥ 25% riduzione del formato bidimensionale misurato del tumore) dopo 2 cicli.

Alla conclusione della chemioterapia, con un intervallo minimo di 4 settimane e un intervallo massimo di 7 settimane, i pazienti nei quali la malattia non era progredita hanno ricevuto la radioterapia (RT) secondo la lineaguida di riferimento, per 7 settimane (PF/RT). La terapia locoregionale con radiazioni è stata applicata ad una frazione convenzionale (1,8 Gy-2,0 Gy una volta al giorno, 5 giorni per settimana per una dose totale da 66 a 70 Gy), o a regimi accelerati/iperfrazionati della radioterapia (due volte al giorno, con un intervallo minimo di frazioni di 6 ore, di 5 giorni per settimana). È stato suggerito un totale di 70 Gy per i regimi accelerati e di 74 Gy per gli schemi iperfrazionati. La resezione chirurgica è permessa dopo la chemioterapia, prima o dopo la radioterapia. I pazienti del gruppo TPF hanno ricevuto per via orale come profilassi antibiotica ciprofloxacina 500 mg due volte al giorno per 10 giorni iniziando il giorno 5 di ogni ciclo, o terapia equivalente. L’end point primario in questo studio, la sopravvivenza libera alla progressione (PFS), era significativamente più lunga nel gruppo TPF che nel gruppo PF, p = 0,0042 (PFS mediano: 11,4 vs 8,3 mesi rispettivamente) con un tempo mediano di 33,7 mesi. La sopravvivenza mediana era inoltre significativamente più lunga per il gruppo TPF rispetto al PF (OS mediano: 18,6 vs 14,5 mesi rispettivamente) con una riduzione del rischio di mortalità del 28%, p = 0,0128. I risultati di efficacia sono presentati nella tabella che segue:

Efficacia di docetaxel nel trattamento di induzione dei pazienti con SCCHN localmente avanzato inoperabile (Intent-to-Treat Analysis).

Endpoint Docetaxel + Cis + 5-FU n = 177 Cis + 5-FU n = 181
Progressione mediana della 11,4 8,3
sopravvivenza (mesi) –
(95% CI) (10,1-14,0) (7,4-9,1)
Rapporto di rischio modificato 0,70
(0,55-0,89)
0,0042
(95% CI)
*p-value
Sopravvivenza mediana (mesi) 18,6 14,5
(95% CI) (15,7-24,0) (11,6-18,7)
Rapporto di rischio 0,72
(0,56-0,93)
0,0128
(95% CI)
**p-value
Migliore risposta globale alla 67,8 53,6
chemioterapia (%)
(95% CI) (60,4-74,6) (46,0-61,0)
***p-value 0,006
Migliore risposta globale al
trattamento di studio
[chemoterapia +/- radioterapia] (%) 72,3 58,6
(95% CI) (65,1-78,8) (51,0-65,8)
***p-value 0,006
Durata mediana della risposta alla n = 128 n = 106
chemioterapia ≠
radioterapia (mesi) 15,7 11,7
(95% CI) (13,4-24,6) (10,2-17,4)
Rapporto di rischio 0,72
(0,52-0,99)
0,0457
(95% CI)
**p-value

Rapporto di rischio inferiore ad 1 a favore dell’associazione docetaxel + cisplatino + 5-FU

*Modello Cox (aggiustamento per sito del tumore primario, stadiazione su T e N e PS-WHO)

**Logrank test

***Chi-quadro test

Paramentri per definire la qualità della vita.

I pazienti trattati con TPF manifestano significativamente una diminuzione del deterioramento della propria salute globale, in confronto con quelli trattati con PF (p = 0,01, usando EORTC QLQ-C30 scale).

Parametri per definire i benefici clinici

La scala di performance, per le sottoscale di testa e collo (PSS-HN) che intende misurare la comprensione della parola, la capacità di mangiare in pubblico e la normalità della dieta, è risultata significativamente a favore del gruppo TPF rispetto al gruppo PF. Il tempo mediano al primo deterioramento della condizione delle prestazioni del WHO era significativamente più lungo nel gruppo TPF in confrontato al gruppo PF. La scala di intensità del dolore segna un miglioramento durante il trattamento in entrambi i gruppi, ad indicare una gestione del dolore adeguata.

Chemioterapia di induzione seguita da chemio-radioterapia (TAX324)

La sicurezza e l’efficiacia del docetaxel nel trattamento di induzione dei pazienti con carcinoma della testa e del collo a celllule squamose (SCCHN) localmente avanzato sono state valutate in uno studio clinico multicentrico randomizzato in aperto, di fase III (TAX 324). In questo studio, 501 pazienti, con SCCHN localmente avanzato con WHO performance status 0 o 1, sono stati randomizzati ad uno dei due gruppi. La popolazione in studio ha compreso anche pazienti tecnicamente inoperabili, pazienti con una bassa probabilità di riuscita della resezione chirurgica, e pazienti che ambivano ad una conservazione dell’organo. La valutazione del profilo di efficacia e di sicurezza ha considerato solamente gli endpoints di sopravvivenza, mentre la riuscita nella conservazione dell’organo non è stata formalmente considerata.

I pazienti trattati con docetaxel hanno ricevuto 75 mg/m² di docetaxel (T) in infusione endovenosa il giorno 1 seguito dal cisplatino (P) 100 mg/m² somministrato in infusione endovenosa di durata da

30 minuti a tre ore, seguita da infusione endovenosa continua di 5-fluorouracile (F) 1.000 mg/m²/die dal giorno 1 al giorno 4. I cicli sono stati ripetuti ogni 3 settimane per 3 cicli.

Tutti i pazienti che non avevano progressione di malattia dovevano ricevere la chemioradioterapia (CRT) come da protocollo (TPF/CRT). I pazienti nel gruppo di confronto hanno ricevuto cisplatino

(P) 100 mg/m² somministrato in infusione di durata da 30 minuti a tre ore il giorno 1, seguito da 5- fluorouracile (F) 1.000 mg/m²/die dal giorno 1 al giorno 5. I cicli sono stati ripetuti ogni 3 settimane per 3 cicli. Tutti i pazienti che non avevano progressione di malattia dovevano ricevere CRT come da protocollo (PF/CRT).

I pazienti, in entrambi i gruppi di trattamento, hanno ricevuto 7 settimane di CRT dopo la chemioterapia di induzione con un intervallo minimo di 3 settimane e non superiore a 8 settimane dopo l’inizio dell’ultimo ciclo (dal giorno 22 al giorno 56 dell’ultimo ciclo). Durante la radioterapia, il carboplatino (AUC 1.5) è stato somministrato settimanalmente in infusione endovenosa di un’ora per un massimo di 7 dosi. La radiazione è stata somministrata con uno strumento ad alto voltaggio utilizzando il frazionamento giornaliero (2Gy per giorno, 5 giorni a settimana per 7 settimane, per una dose complessiva di 70-72 Gy). La chirurgia nel sito primario del tumore e/o del collo poteva essere presa in considerazione in qualsiasi momento dopo il completamento della CRT. Tutti i pazienti in studio nel gruppo con docetaxel hanno ricevuto una profilassi antibiotica. L’endpoint primario di efficacia di questo studio, la sopravvivenza (OS), è stata significativamente più lunga (log-rank test p = 0,0058) con il regime contenente docetaxel rispetto al PF (mediana OS: 70.6 vs 30.1 mesi rispettivamente), con un 30% di riduzione del rischio di morte rispetto al PF (rapporto di rischio (HP) = 0,70, 95% intervallo di confidenza (CI) = 0,54- 0,90) ad un follow-up mediano di 41.9 mesi. L’endpoint secondario, PFS, ha dimostrato una riduzione del rischio di progressione o morte del 29% ed un miglioramento del PFS mediano di 22 mesi (35,5 mesi per TPF e 13,1 per PF). Questo è stato anche statisticamente significativo con un HR di 0,71, 95% CI 0,56–0,90; log-rank test p = 0,004. I risultati di efficacia sono presentati nella tabella seguente:

Efficacia di docetaxel nel trattamento di induzione dei pazienti con SCCHN localmente avanzato (Intent-to-Treat Analysis).

Endpoint Docetaxel + Cis + 5-FU n = 255 Cis + 5-FU n = 246
Progressione mediana della 70,6 30,1
sopravvivenza (mesi)
(95% CI) (49,0-NA) (20,9-51,5)
Rapporto di rischio modificato 0,70
(0,54-0,90)
0,0058
(95% CI)
*p-value
Sopravvivenza mediana (PFS) 35,5 13,1
(mesi)
(95% CI) (19,3-NA) (10,6-20,2)
Rapporto di rischio 0,71
(0,56-0,90)
0,004
(95% CI)
**p-value
Migliore risposta globale alla 71,8 64,2
chemioterapia (CR+PR) (%)
(95% CI) (65,8-77,2) (57,9-70,2)
***p-value 0,070
Migliore risposta globale al 76,5 71,5
trattamento (CR+PR) di studio
[chemoterapia +/- radioterapia] (%)
(95% CI) (70,8-81,5) (65,50-77,1)
***p-value 0,209

Rapporto di rischio inferiore ad 1 a favore dell’associazione docetaxel + cisplatino + 5-fluorouracile

*un-adjusted log-rank test

Pubblicita'

**un-adjusted log-rank test, nessun aggiustamento per comparazioni multiple

***Chi-quadro test, nessun aggiustamento per comparazioni multiple

NA – non applicabile Popolazione pediatrica

L’Agenzia Europea per i Medicinali ha concesso una deroga all’obbligo di fornire i risultati di studi con docetaxel in tutti i sottogruppi di pazienti della popolazione pediatrica nel tumore della mammella, tumore del polmone non a piccole cellule, carcinoma della prostata, carcinoma gastrico e tumore della testa e del collo, escluso il carcinoma nasofaringeo tipo II e III meno differenziato (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’utìlìzzo pedìatrìco).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento

La farmacocinetica di docetaxel è stata studiata in pazienti con tumore dopo somministrazione di 20-115 mg/m2 in studi di fase I. Il profilo cinetico di docetaxel non è dose-dipendente ed è coerente con un modello farmacocinetico a tre compartimenti, con emivite per le fasi α, β e γ rispettivamente di 4 min., 36 min. e 11,1 ore. La fase tardiva è in parte dovuta al ritorno relativamente lento di docetaxel dal compartimento periferico.

Distribuzione

Dopo la somministrazione di 100 mg/m2 per infusione di un’ora è stato ottenuto un livello medio di picco plasmatico di 3,7 μg/ml, con una corrispondente AUC di 4,6 h.μg/ml. Valori medi di clearance totale e volume di distribuzione allo steady state erano rispettivamente 21 1/h/m2 e 113 l. Le variazioni interindividuali della clearance totale sono state di circa il 50%. Il docetaxel si lega alle proteine plasmatiche per oltre il 95%.

Eliminazione

Uno studio con 14C-docetaxel è stato condotto in tre pazienti con tumore. Docetaxel era eliminato sia nelle urine sia nelle feci tramite ossidazione mediata dal citocromo P-450 del gruppo estere terzbutilico; entro sette giorni, circa il 6% ed il 75% della radioattività somministrata viene escreta rispettivamente attraverso le urine e le feci. Circa l’80% della radioattività riscontrata nelle feci è escreta entro le prime 48 ore sotto forma di un metabolita maggiore e tre metaboliti minori inattivi e quantità molto piccole del medicinale immodificato.

Popolazioni speciali

Età e sesso

Uno studio di farmacocinetica di popolazione è stato eseguito su 577 pazienti. I parametri farmacocinetici calcolati attraverso il modello erano molto vicini a quelli osservati negli studi di fase I. La farmacocinetica del docetaxel non è risultata alterata dall’età o dal sesso del paziente.

Compromissione epatica

In un piccolo numero di pazienti (n = 23) con risultati biochimici che suggerivano una moderata disfunzione epatica (ALAT, AST ≥ 1,5 volte il limite superiore normale, associate a fosfatasi alcalina ≥ 2,5 il limite superiore normale), la clearance totale è diminuita in media del 27% (vedere paragrafo 4.2).

Ritenzione di liquidi

La clearance di docetaxel non è modificata nei pazienti con ritenzione di liquidi lieve o moderata. Non sono disponibili dati in pazienti con ritenzione di liquidi grave.

Terapia di associazione

Doxorubicina

Quando usato in associazione, docetaxel non influenza la clearance della doxorubicina e i livelli plasmatici del doxorubicinolo (un metabolita della doxorubicina). La farmacocinetica di docetaxel, doxorubicina e ciclofosfamide non è influenzata dalla loro co-somministrazione.

Capecitabina

Uno studio di fase I sulla valutazione degli effetti di capecitabina sulla farmacocinetica di docetaxel e viceversa ha dimostrato che non vi è alcun effetto di capecitabina sulla farmacocinetica di docetaxel (Cmax e AUC) e che non vi è alcun effetto di docetaxel sulla farmacocinetica di un metabolita rilevante di capecitabina, il 5’-DFUR.

Cisplatino

La clearance di docetaxel nella terapia in associazione con cisplatino è stata simile a quella osservata durante la monoterapia. Il profilo farmacocinetico di cisplatino somministrato poco dopo l’infusione di docetaxel è simile a quello osservato con cisplatino da solo.

Cisplatino e 5- fluorouracile

La somministrazione combinata di docetaxel, cisplatino e 5-fluorouracile in 12 pazienti con tumori solidi non ha avuto influenza sulla farmacocinetica di ogni singolo medicinale.

Prednisone e desametasone

L’effetto del prednisone sulla farmacocinetica di docetaxel somministrato con una premedicazione standard con desametasone è stato studiato in 42 pazienti.

Prednisone

Non è stato osservato alcun effetto di prednisone sulla farmacocinetica di docetaxel.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

La potenzialità cancerogenica di docetaxel non è stata studiata.

Il docetaxel si è dimostrato mutageno nel test in vitro del micronucleo e di aberrazione cromosomiale in cellule CHO-K1 e in vivo nel test del micronucleo nel topo. Tuttavia docetaxel non è mutageno nel test di Ames o nel test di mutazione genica CHO/HGPRT. Questi risultati sono consistenti con l’attività farmacologica di docetaxel.

Effetti indesiderati sugli organi genitali maschili, osservati nel corso di studi di tossicità nei roditori, suggeriscono che docetaxel può danneggiare la fertilità maschile.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Polisorbato 80 Etanolo Propilenglicole Disodio edetato

Acido citrico anidro (per aggiustamento del pH)

06.2 Incompatibilità

Indice

Il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

06.3 Periodo di validità

Indice

Pubblicita'

Flaconcino non aperto 2 anni.

Dopo l’apertura del flaconcino:

Ogni flaconcino è monouso e deve essere utilizzato immediatamente dopo l’apertura. Se non utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni sono sotto la responsabilità dell’utente.

Dopo la diluizione alla soluzione di infusione:

Dopo la diluizione in sodio cloruro 0,9% o glucosio 5% (miscela), la stabilità chimico fisica in-uso è stata dimostrata per 48 ore se conservato in contenitori non-PVC a 30C. Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione in-uso e le condizioni prima dell’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non devono superare le 24 ore a 2-8°C, a meno che la diluizione sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e convalidate.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Non conservare a temperatura superiore a 25°C.

Conservare nella confezione originale per tenerlo al riparo dalla luce.

Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Flaconcini singoli in polipropilene contenenti 2 ml di concentrato (20 mg docetaxel), 8 ml di concentrato (80 mg docetaxel), 13 ml di concentrato (130 mg docetaxel) o 20 ml di concentrato (200 mg docetaxel), chiusi con tappi di gomma alobutile e sigillati con ghiere in alluminio e capsula di plastica rimovibile (flip-off).

Confezione: 1 o 5 flaconcini.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Il docetaxel è un farmaco antineoplastico e, come per altri composti potenzialmente tossici, si deve usare cautela nel maneggiarlo e nel prepararne le sue soluzioni. L’uso di guanti è raccomandato.

Se docetaxel concentrato o soluzione per infusione dovesse entrare in contatto con la pelle, lavare immediatamente e accuratamente con acqua e sapone. Se docetaxel concentrato o soluzione per infusione dovesse venire a contatto con le mucose, lavare immediatamente e accuratamente con acqua.

Preparazione della somministrazione intravenosa

Preparazione della soluzione per infusione

NON usare altri medicinali a base di docetaxel costituiti da 2 flaconcini (concentrato e solvente) con questo medicinale (Docetaxel Pfizer 10 mg/ml concentrato per soluzione per infusione, che contiene un solo flaconcino).

Docetaxel Pfizer 10 mg/ml concentrato per soluzione per infusione NON necessita di essere diluito con un solvente ed è già pronto per essere aggiunto ad una soluzione per infusione.

Ogni flaconcino è monouso e deve essere utilizzato immediatamente.

Se i flaconcini sono conservati in frigorifero, lasciare a temperatura sotto i 25°C per 5 minuti il numero richiesto di scatole di Docetaxel Pfizer concentrato per soluzione per infusione prima dell’uso.

Può essere necessario più di un flaconcino di Docetaxel Pfizer concentrato per soluzione per infusione per ottenere la dose richiesta per il paziente. Aspirare in asepsi la quantità di Docetaxel Pfizer concentrato per soluzione per infusione con una siringa calibrata.

Il volume richiesto di Docetaxel Pfizer concentrato per soluzione per infusione deve essere iniettato in una sacca o flacone contenente una soluzione di glucosio al 5% o una soluzione per infusione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%).

Utilizzare un volume adeguato di soluzione per infusione in modo che non venga superata la concentrazione di 0,74 mg/ml di docetaxel.

Mescolare il contenuto della sacca o del flacone manualmente con un movimento oscillatorio.

Come per tutti i prodotti per uso parenterale, docetaxel soluzione per infusione deve essere esaminata visivamente prima dell’uso e le soluzioni contenenti precipitati devono essere eliminate.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

Pfizer Italia S.r.l. Via Isonzo, 71

04100 Latina

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

AIC n. 041313014 – "10 mg/ml concentrato per soluzione per infusione" 1 flaconcino in pp da 2 ml AIC n. 041313026 – "10 mg/ml concentrato per soluzione per infusione" 5 flaconcini in pp da 2 ml AIC n. 041313038 – "10 mg/ml concentrato per soluzione per infusione" 1 flaconcino in pp da 8 ml AIC n. 041313040 – "10 mg/ml concentrato per soluzione per infusione" 5 flaconcini in pp da 8 ml AIC n. 041313053 – "10 mg/ml concentrato per soluzione per infusione" 1 flaconcino in pp da 13 ml

AIC n. 041313065 – "10 mg/ml concentrato per soluzione per infusione" 5 flaconcini in pp da 13 ml AIC n. 041313077 – "10 mg/ml concentrato per soluzione per infusione" 1 flaconcino in pp da 20 ml

AIC n. 041313089 – "10 mg/ml concentrato per soluzione per infusione" 5 flaconcini in pp da 20 ml

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

10.0 Data di revisione del testo

Indice

30/05/2016

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

Indice

  • Docetaxel accord 160 mg/8 ml concentrato per soluzione per infus – Inf 160 mg/8 ml
  • Docetaxel accord 20 mg/ml – Inf 20 mg/ml
  • Docetaxel accord 80 mg/4 ml concentrato per soluzione per infusi – Inf 80 mg/4 ml
  • Docetaxel actavis 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusio – Inf 140 mg 7 ml
  • Docetaxel hospira – Inf 20 mg 2 ml
  • Docetaxel ratiopharm 20 mg/ml concentrato per soluzione per infu – Inf fl 20 mg 1 ml
  • Docetaxel sandoz 10 mg/ml concentrato per soluzione per infusion – Inf 160 mg 16 ml
  • Taxceus 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione – Inf 1 fl 4 ml 20 mg/ml

Lascia un commento

Il tuo indirizzo email non sarà pubblicato. I campi obbligatori sono contrassegnati *