Ebilfumin 45 mg
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Ebilfumin 45 mg: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Ebilfumin 45 mg capsule rigide
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ciascuna capsula rigida contiene oseltamivir fosfato equivalente a 45 mg di oseltamivir. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
3.
03.0 Forma farmaceutica
Capsula rigida
La capsula rigida è composta da un corpo e da un cappuccio di colore bianco opaco con la scritta nera"OS 45". Dimensione della capsula: 4
La capsula contiene una polvere granulata bianca.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Trattamento dell’influenza
Nei pazienti con età pari o superiore ad 1 anno, che manifestino i sintomi tipici dell’influenza, quando il virus dell’influenza sta circolando nella comunità. Il trattamento si è dimostrato efficace quando è iniziato entro due giorni dalla comparsa dei primi sintomi. Questa indicazione si basa sugli studi clinici condotti su casi di influenza verificatisi spontaneamente, nei quali l’infezione prevalente era da influenza A (vedere paragrafo 5.1).
Ebilfumin è indicato per il trattamento degli infanti al di sotto di 1 anno di età nel corso di una pandemia influenzale (vedere paragrafo 5.2). Il medico deve prendere in considerazione la patogenicità del ceppo circolante e le condizioni di base del paziente per garantire che vi sia un potenziale beneficio per il bambino.
Prevenzione dell’influenza
– Prevenzione post-esposizione negli individui di 1 anno di età o più dopo un contatto con un caso di influenza diagnosticato clinicamente quando il virus dell’influenza sta circolando nella comunità.
– L’uso appropriato di Ebilfumin per la prevenzione dell’influenza deve essere definito caso per caso in base alle circostanze e alla popolazione che necessita della protezione. In condizioni eccezionali (per esempio in caso di discrepanza tra il ceppo virale circolante e quello presente nel vaccino, e in presenza di una pandemia) si può prendere in considerazione una prevenzione stagionale negli individui di un anno di età o più.
– Ebilfumin è indicato per la prevenzione post-esposizione dell’influenza negli infanti al di sotto di 1 anno di età nel corso di una pandemia influenzale (vedere paragrafo 5.2).
Ebilfumin non sostituiscela vaccinazione antinfluenzale.
L’uso di antivirali per il trattamento e la prevenzione dell’influenza deve essere basato sulle raccomandazioni ufficiali. Le decisioni che riguardano l’uso di oseltamivir per il trattamento e la profilassi devono tenere in considerazione ciò che si conosce circa le caratteristiche dei virus influenzali circolanti, le informazioni disponibili sui quadri di suscettibilità ai farmaci per ogni stagione e l’impatto della malattia nelle diverse aree geografiche e nelle varie popolazioni di pazienti (vedere paragrafo 5.1).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Ebilfumin capsule rigide sono formulazioni bioequivalenti. Le dosi di 75 mg possono essere somministrate nei modi seguenti:
– con una capsula da 75 mg oppure
– con una capsula da 30 mg più una capsula da 45 mg oppure
Per gli adulti, gli adolescenti o gli infanti e i bambini (di 1 anno di età o più) che non sono in grado di deglutire le capsule, vedere paragrafo 6.6.
Adulti, e adolescenti da 13 anni in su
Trattamento’, la dose di oseltamivir raccomandata per via orale è di 75 mg due volte al giorno per 5 giorni per gli adolescenti (dai 13 ai 17 anni di età) e per gli adulti.
| Peso corporeo | Dose raccomandata per 5 giorni |
| > 40 kg | 75 mg due volte al giorno |
Il trattamento deve essere iniziato al più presto possibile, entro i primi due giorni dalla comparsa dei sintomi influenzali.
Prevenzione _ post-esposizione : la dose raccomandata per la prevenzione dell’influenza dopo stretto contatto con un individuo infetto è di 75 mg di oseltamivir una volta al giorno per 10 giorni per gli adolescenti (dai 13 ai 17 anni di età) e per gli adulti.
| Peso corporeo | Dose raccomandata per 5 giorni |
| > 40 kg | 75 mg una volta al giorno |
La terapia deve iniziare al più presto possibile, entro due giorni dall’esposizione ad un individuo infetto.
Prevenzione durante un’epidemia di influenza nella comunità: La dose raccomandata per la prevenzione dell’influenza durante un’epidemia nella comunità è di 75 mg di oseltamivir una volta al giorno per un massimo di 6 settimane.
Bambini da 1 a 12 anni
Ebilfumin 30 mg, 45 mg e 75 mg capsule sono disponibili per infanti e bambini con età pari o superiore ad 1 anno.
Trattamento’, si raccomandano i seguenti regimi posologici rapportati al peso per il trattamento degli infanti e dei bambini con età pari o superiore ad 1 anno:
| Peso corporeo | Dose raccomandata per 5 giorni |
| 10 kg – 15 kg | 30 mg due volte al giorno |
| > 15 kg – 23 kg | 45 mg due volte al giorno |
| > 23 kg – 40 kg | 60 mg due volte al giorno |
| > 40 kg | 75 mg due volte al giorno |
Il trattamento deve essere iniziato il prima possibile, entro i primi due giorni dalla comparsa dei sintomi influenzali.
Prevenzione post-esposizione’, la dose raccomandata di Ebilfumin per la prevenzione post-esposizione è:
Peso corporeo
Dose raccomandata per 10 giorni
| 10 kg – 15 kg | 30 mg una volta al giorno |
| > 15 kg – 23 kg | 45 mg una volta al giorno |
| > 23 kg – 40 kg | 60 mg una volta al giorno |
| > 40 kg | 75 mg una volta al giorno |
Prevenzione durante un’epidemia di influenza nella comunità: la prevenzione durante un’epidemia influenzale non è stata studiata nei bambini al di sotto di 12 anni di età.
Infanti di età inferiore ad 1 anno
In assenza di una formulazione adatta, si deve preferenzialmente utilizzare una preparazione assemblata in farmacia (vedere paragrafo 6.6).
Trattamento:
La dose raccomandata di trattamento per gli infanti di età inferiore ad 1 anno di età è compresa tra 2 mg/kg due volte al giorno e 3 mg/kg due volte al giorno nel corso di una pandemia influenzale. Questa è basata su dati limitati di farmacocinetica e di sicurezza che indicano che queste dosi forniscono esposizioni plasmatiche del farmaco, nella maggior parte dei pazienti, simili a quelle dimostrate essere clinicamente efficaci nei bambini più grandi e negli adulti (vedere paragrafo 5.2). Si raccomandano i seguenti regimi posologici rapportati all’età per il trattamento degli infanti al di sotto di 1 anno di età:
| Età | Dose raccomandata per 5 giorni |
| 0 – 1 mese* | 2 mg/kg due volte al giorno |
| > 1 mese – 3 mesi | 2,5 mg/kg due volte al giorno |
| > 3 mesi – 12 mesi | 3 mg/kg due volte al giorno |
*Non vi sono dati disponibili sulla somministrazione di oseltamivir agli infanti al di sotto di un mese di età.
Il trattamento deve essere iniziato il prima possibile, entro i primi due giorni dalla comparsa dei sintomi influenzali.
Queste raccomandazioni posologiche basate sull’età non sono applicabili ai bambini prematuri, ossia quelli con un’età post-mestruale inferiore a 37 settimane. Sono disponibili dati insufficienti per questi pazienti, nei quali può essere richiesto un differente dosaggio a causa dell’immaturità delle funzioni fisiologiche.
Prevenzione _ post-esposizione
La dose raccomandata per la profilassi nel corso di una pandemia influenzale degli infanti di età inferiore ad 1 anno è la metà della dose giornaliera di trattamento. Questa è basata su dati clinici riferiti agli infanti e ai bambini con età pari o superiore ad 1 anno e agli adulti che mostrano come una dose per la profilassi equivalente alla metà della dose giornaliera di trattamento è clinicamente efficace per la prevenzione dell’influenza. Si raccomandano i seguenti regimi posologici rapportati all’età per la profilassi degli infanti al di sotto di 1 anni di età:
| Età | Dose raccomandata per 10 giorni |
| 0 – 1 mese* | 2 mg/kg una volta al giorno |
| > 1 mese – 3 mesi | 2,5 mg/kg una volta al giorno |
| >3 mesi – 12 mesi | 3 mg/kg una volta al giorno |
*Non vi sono dati disponibili sulla somministrazione di oseltamivir agli infanti al di sotto di un mese di età.
Queste raccomandazioni posologiche basate sull’età non sono applicabili ai bambini prematuri, ossia quelli con un’età post-mestruale inferiore a 37 settimane. Sono disponibili dati insufficienti per questi pazienti, nei quali può essere richiesto un differente dosaggio a causa dell’immaturità delle funzioni fisiologiche.
Per istruzioni sulla preparazione della formulazione estemporanea, vedere paragrafo 6.6.
Popolazioni particolari
Insufficienza epatica
Non è necessaria alcuna modifica del dosaggio per i pazienti con disfunzione epatica sia per il trattamento che per la prevenzione. Non sono stati effettuati studi in pazienti pediatrici con alterazioni della fUnzionalità epatica.
Trattamento dell’influenza-, la modifica del dosaggio è raccomandata per gli adulti e per gli adolescenti (di 13 a 17 anni di età) con moderata o grave insufficienza renale. I dosaggi raccomandati sono dettagliati nella tabella sottostante.
| Clearance della creatinina | Dose raccomandata per il trattamento |
| > 60 (ml/min) | 75 mg due volte al giorno |
| > 30 – 60 (ml/min) | 30 mg due volte al giorno |
| > 10 – 30 (ml/min) | 30 mg una volta al giorno |
| < 10 (ml/min) | Non raccomandato (dati non disponibili) |
| Pazienti in emodialisi | 30 mg dopo ciascuna sessione emodialitica |
| Pazienti in dialisi peritoneale* | 30 mg in dose singola |
* Dati derivanti da studi in pazienti sottoposti a dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD); quando si utilizza la dialisi peritoneale automatizzata (APD), è possibile una clearance di oseltamivir carbossilato più elevata. Se il nefrologo lo ritiene necessario, la modalità di trattamento può essere cambiata da APD a CAPD.
Prevenzione dell’influenza’, la modifica del dosaggio è raccomandata per gli adulti e per gli adolescenti (da
| Clearance della creatinina | Dose raccomandata per la prevenzione |
| > 60 (ml/min) | 75 mg una volta al giorno |
| > 30 – 60 (ml/min) | 30 mg una volta al giorno |
| > 10 – 30 (ml/min) | 30 mg a giorni alterni |
| < 10 (ml/min) | Non raccomandato (dati non disponibili) |
| Pazienti in emodialisi | 30 mg dopo ogni seconda sessione emodialitica |
| Pazienti in dialisi peritoneale* | 30 mg una volta alla settimana |
* Dati derivanti da studi in pazienti sottoposti a dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD); quando si utilizza la dialisi peritoneale automatizzata (APD), è possibile una clearance di oseltamivir carbossilato più elevata. Se il nefrologo lo ritiene necessario, la modalità di trattamento può essere cambiata da APD a CAPD.
Non sono disponibili sufficienti dati clinici negli infanti e nei bambini (di 12 anni di età e più giovani) con compromissione renale per poter fornire raccomandazioni relative al dosaggio.
Anziani
Non è richiesta alcuna modifica del dosaggio, a meno che non vi sia evidenza di moderata o grave insufficienza renale.
Pazienti immunocompromessi
E’ stata valutata una più lunga durata della profilassi stagionale fino a 12 settimane in pazienti immunocompromessi (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1).
Modo di somministrazione Uso orale.
Gli adulti, gli adolescenti (da 13 a 17 anni di età) o infanti e bambini (con età pari o superiore ad 1 anno) che non sono in grado di deglutire le capsule possono assumere una formulazione estemporanea appropriata; per la preparazione vedere paragrafo 6.6.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Oseltamivir è efficace solo contro la malattia causata dai virus dell’influenza. Non c’è dimostrazione dell’efficacia di oseltamivir in malattie causate da agenti diversi dai virus dell’influenza (vedere paragrafo 5.1).
Oseltamivir non è un sostituto della vaccinazione influenzale
L’uso di oseltamivir non deve modificare la valutazione degli individui per quanto riguarda la vaccinazione influenzale annuale. La protezione dall’influenza permane solo finché oseltamivir viene somministrato. oseltamivir deve essere usato per il trattamento e la prevenzione dell’influenza solo quando dati epidemiologici attendibili indicano che il virus dell’influenza sta circolando nella comunità. La suscettibilità dei ceppi di virus influenzale circolante ad oseltamivir è dimostrata essere altamente variabile (vedere paragrafo 5.1). Quindi, i prescrittori devono prendere in considerazione le più recenti informazioni disponibili sui quadri di suscettibilità ad oseltamivir dei virus circolanti in quel momento in modo da decidere l’uso appropriato di oseltamivir.
Grave condizione medica concomitante
Non è disponibile nessuna informazione riguardo alla sicurezza e all’efficacia di oseltamivir in pazienti con una condizione medica sufficientemente grave o instabile da essere ritenuta a rischio imminente di ospedalizzazione.
Pazienti immunocompromessi Nei pazienti immunocompromess
i, l’efficacia di oseltamivir, sia per il trattamento che per la profilassi dell’influenza, non è stata fermamente definita (vedere paragrafo 5.1).
Cardiopatie / pneumopatie
L’efficacia di oseltamivir nel trattamento di soggetti affetti da cardiopatie e/o pneumopatie croniche non è stata definita. In questa popolazione di pazienti non è stata osservata alcuna differenza nell’incidenza delle complicanze tra il gruppo di trattamento e il gruppo placebo (vedere paragrafo 5.1).
Popolazione pediatrica
Non sono attualmente disponibili dati che permettano una raccomandazione sulla dose per i bambini prematuri (età post-mestruale < 37 settimane*).
* Tempo fra il primo giorno dell’ultimo periodo mestruale normale ed il giorno della valutazione, età gestazionale più età post-natale.
Grave insufficienza renale
Si raccomanda la modifica del dosaggio sia per il trattamento che per la prevenzione negli adolescenti (da 13 a 17 anni di età) e negli adulti con grave insufficienza renale. Non sono disponibili sufficienti dati clinici negli infanti e nei bambini (con età pari o superiore ad 1 anno) con insufficienza renale per poter fornire raccomandazioni relative al dosaggio (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Eventi neuropsichiatrici
Sono stati segnalati eventi neuropsichiatrici durante il trattamento con oseltamivir nei pazienti con influenza, in particolare nei bambini e adolescenti. Questi eventi si sono verificati anche in pazienti con influenza non trattati con oseltamivir. I pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di modificazioni dell’umore e i benefici e i rischi di continuare il trattamento devono essere attentamente valutati per ogni paziente (vedere paragrafo 4.8).
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Le proprietà farmacocinetiche di oseltamivir, come il basso legame con le proteine e un metabolismo indipendente dal CYP450 e dai sistemi glucuronidasi (vedere paragrafo 5.2), indicano che sono improbabili interazioni farmacologiche clinicamente significative attraverso questi meccanismi.
Probenecid
Non è richiesta nessuna modifica del dosaggio durante la co-somministrazione di probenecid in pazienti con normale funzionalità renale. La somministrazione contemporanea di probenecid, un potente inibitore della via anionica della secrezione tubulare renale, fa aumentare di circa 2 volte l’esposizione al metabolita attivo di oseltamivir.
Oseltamivir non ha interazioni cinetiche con l’amoxicillina, che viene eliminata per la stessa via, suggerendo che l’interazione di oseltamivir con questa via è debole.
Eliminazione renale
Interazioni clinicamente significative tra farmaci che competono per la secrezione tubulare renale sono improbabili per il noto margine di sicurezza della maggior parte di queste sostanze, per le caratteristiche di eliminazione del metabolita attivo (filtrazione glomerulare e secrezione tubulare anionica) e per la capacità d’escrezione di queste vie. Tuttavia, occorre agire con cautela nella somministrazione di oseltamivir ai soggetti che assumono molecole con ristretto intervallo terapeutico escrete per la stessa via (ad esempio clorpropamide, metotrexate, fenilbutazione).
Informazioni aggiuntive
Durante somministrazione contemporanea di oseltamivir e paracetamolo, acido acetilsalicilico, cimetidina, antiacidi (idrossidi di magnesio e alluminio, e carbonati di calcio), rimantadina o warfarin (in soggetti stabili con warfarin e senza influenza) non sono state osservate interazioni farmacocinetiche con oseltamivir o il suo principale metabolita.
04.6 Gravidanza e allattamento
Anche se non sono stati condotti studi clinici controllati sull’uso di oseltamivir in donne in gravidanza, sono disponibili dati limitati provenienti dalle segnalazioni post-marketing e dalle relazioni sulle indagini osservazionali retrospettive. Questi dati, congiunti a quelli di studi su animali, non indicano effetti dannosi diretti o indiretti per quanto riguarda la gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale o postnatale (vedere paragrafo 5.3). Le donne in gravidanza possono ricevere oseltamivir dopo aver considerato le informazioni di sicurezza disponibili, la patogenicità del ceppo di virus influenzale circolante e le condizioni di base della donna in gravidanza.
Allattamento al seno
Nei ratti che allattano, oseltamivir ed il metabolita attivo sono secreti nel latte. Sono disponibili informazioni molto limitate riguardo ai bambini allattati al seno da madri che hanno assunto oseltamivir e sulla escrezione di oseltamivir nel latte materno. I pochi dati disponibili hanno dimostrato che oseltamivir e il metabolita attivo sono stati individuati nel latte materno, ma i livelli erano tanto bassi da determinare un dosaggio subterapeutico nel lattante. Considerando queste informazioni, la patogenicità del ceppo circolante di virus influenzale e le condizioni di base della donna in allattamento al seno, la somministrazione di oseltamivir può essere presa in considerazione, qualora si osservino dei chiari benefici potenziali per le madri in allattamento al seno.
Fertilità
Sulla base dei dati preclinici, non sono stati evidenziati effetti di oseltamivir sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Oseltamivir non altera la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Il profilo di sicurezza complessivo di oseltamivir è basato sui dati relativi a 6049 pazienti adulti/adolescenti e 1473 pazienti in età pediatrica in terapia con oseltamivir o placebo per l’influenza, e sui dati relativi a 3990 pazienti adulti/adolescenti e 253 pazienti in età pediatrica in trattamento con oseltamivir o placebo/nessun trattamento per la profilassi dell’influenza nell’ambito di studi clinici. Inoltre, 475 pazienti immunocompromessi (inclusi 18 bambini, di questi 10 oseltamivir e 8 placebo) hanno ricevuto oseltamivir o placebo per la profilassi dell’influenza.
Negli adulti/adolescenti, le reazioni avverse (AR) più frequentemente segnalate sono state nausea e vomito negli studi sul trattamento, e nausea, negli studi sulla prevenzione. La maggior parte di queste reazioni avverse è stata segnalata in una singola occasione al primo o al secondo giorno di trattamento e si è risolta spontaneamente entro 1 o 2 giorni. Nei bambini, la reazione avversa segnalata con maggiore frequenza è stata il vomito. Per la maggior parte dei pazienti la comparsa di queste reazioni avverse non ha determinato la sospensione della terapia con oseltamivir.
Da quando oseltamivir è stato commercializzato sono state raramente segnalate le seguenti reazioni avverse gravi: reazioni anafilattiche o anafilattoidi, disturbi epatici (epatite fulminante, disordini della funzione epatica ed ittero), edema angioneurotico, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi tossica epidermica, sanguinamento gastrointestinale e disturbi neuropsichiatrici (Per quanto riguarda i disturbi neuropsichiatrici vedere paragrafo 4.4).
Lista in forma tabulare delle reazioni avverse
Le reazioni avverse elencate nella tabella sottostante rientrano nelle seguenti categorie: molto comune (> 1/10), comune (> 1/100 a < 1/10), non comune (da > 1/1.000 a < 1/100), raro (> 1/10.000 a < 1/1.000), e molto raro (< 1/10.000). Le reazioni avverse sono state inserite nella categoria appropriata nelle tabelle in base all’analisi unificata condotta sugli studi clinici.
Trattamento e prevenzione dell’influenza negli adulti e negli adolescentr.
In studi di trattamento e di prevenzione negli adulti/adolescenti le reazioni avverse riferite più frequentemente con l’assunzione della dose raccomandata (75 mg due volte al giorno per 5 giorni di trattamento e 75 mg una volta al giorno per un massimo di 6 settimane per la profilassi) sono elencate nella Tabella 1.
Il profilo di sicurezza riferito in soggetti che sono stati trattati con la dose raccomandata di oseltamivir per la profilassi (75 mg una volta al giorno per un massimo di 6 settimane) era qualitativamente simile a quello osservato negli studi di trattamento, nonostante negli studi di profilassi la dose sia stata somministrata per un periodo più lungo.
Tabella 1 Reazioni avverse negli studi sull’uso di oseltamivir nel trattamento e nella prevenzione dell’influenza negli adulti e negli adolescenti o derivanti da segnalazioni successive alla commercializzazione
| Classificazione per sistemi e organi | Reazioni avverse in base alla frequenza | |||
|
Molto comune |
Comune | Non Comune | Rara | |
| Infezioni e infestazioni | Bronchite, Herpes simplex, Rinofaringite, Infezioni del tratto respiratorio superiore, Sinusite | |||
|
Patologie del sistema emolinfopoietico |
T rombocitopenia | |||
|
Disturbi del sistema immunitario |
Reazioni di ipersensibilità | Reazioni anafilattiche, Reazioni anafilattoidi | ||
|
Disturbi psichiatrici |
Agitazione, Comportamento anomalo, Ansia, Confusione, Delusione, Delirio, Allucinazioni, Incubi, Autolesionismo |
|||
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea | Insonnia | Alterazione del livello di coscienza, Convulsioni | |
|
Patologie dell’occhio |
Alteriazione della vista | |||
|
Patologie cardiache |
Aritmia | |||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
Tosse Mal di gola, Rinorrea |
|||
|
Patologie gastrointestinali |
Nausea |
Vomito, Dolore addominale (inclusi dolore all’addome superiore), Dispepsia |
Sanguinamento gastrointestinale Colite emorragica | |
|
Patologie epatobiliari |
Aumento degli enzimi epatici | Epatite fulminante, Insufficienza epatica, Epatite | ||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Eczema, Dermatite, Rash, Orticaria |
Edema angioneurotico, Eritema multiforme, Sindrome di Stevens-Johnson, Necrolisi epidermica |
||
| Classificazione per sistemi e organi | Reazioni avverse in base alla frequenza | |||
|
Molto comune |
Comune | Non Comune | Rara | |
| tossica | ||||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Dolore, Capogiro (incluso vertigini), Stanchezza, Piressia, Dolore agli arti |
|||
Trattamento e prevenzione deU’influenza nei bambini’.
Un totale di 1473 bambini (inclusi bambini sani d’età compresa tra 1-12 anni e bambini asmatici d’età compresa tra 6-12 anni) sono stati arruolati in studi clinici con oseltamivir somministrato per il trattamento dell’influenza. Di questi, 851 bambini sono stati trattati con oseltamivir sospensione. A un totale di 158 bambini è stata somministrata la dose raccomandata di oseltamivir una volta al giorno in uno studio di profilassi post-esposizione (n=99), in uno studio stagionale di profilassi della durata di 6 settimane (n = 49) e in uno studio stagionale di profilassi della durata di 12 settimane condotto in soggetti immunocompromessi (n = 10).
La tabella 2 mostra le reazioni avverse più frequentemente riportate negli studi clinici sulla popolazione pediatrica.
Tabella 2 Reazioni avverse negli studi con oseltamivir per il trattamento e la prevenzione dell’influenza nei bambini (età/dosaggio basato sul peso [da 30 mg a 75 mg una volta al giorno])
| Classificazione per sistemi e organi | Reazioni avverse in | jase alla frequenza | ||
| Molto comune | Comune | Non comune | Rara | |
| Infezioni ed infestazioni | Otite media | |||
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea | |||
|
Patologie dell’occhio |
Congiuntivite (inclusi occhi rossi, secrezioni degli occhi e dolore degli occhi) | |||
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Mal di orecchie |
Patologie della membrane timpanica |
||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
Tosse, Congestione nasale |
Rinorrea | ||
|
Patologie gastrointestinali |
Vomito |
Dolore addominale (incluso dolore all’addome superiore), Dispepsia, Nausea |
||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Dermatiti (incluse dermatiti |
|||
| Classificazione per sistemi e organi | Reazioni avverse in | rase alla frequenza | ||
| Molto comune | Comune | Non comune | Rara | |
| allergiche e atopiche) | ||||
Descrizione di reazioni avverse selezionate;
Disturbi psichiatrici e patologie del sistema nervoso
L’influenza può essere associata ad una varietà di sintomi neurologici e comportamentali che possono includere eventi quali allucinazioni, delirio e comportamento anomalo, in alcuni casi con esito fatale. Questi eventi possono manifestarsi nel contesto di una encefalite o di una encefalopatia ma senza una grave patologia evidente.
Nei pazienti con influenza che hanno ricevuto oseltamivir, ci sono state delle segnalazioni successive alla commercializzazione relative a convulsioni e delirio (compresi sintomi quali alterato livello di coscienza, confusione, comportamento anomalo, delusione, allucinazioni, agitazione, ansia, incubi), in casi rari esitati in autolesionismo o esiti fatali. Questi eventi sono stati segnalati principalmente tra i pazienti pediatrici e adolescenti e spesso hanno avuto un’insorgenza improvvisa ed una risoluzione rapida. Non è noto il contributo di oseltamivir alla comparsa di questi eventi. Tali eventi neuropsichiatrici sono stati anche segnalati in pazienti con influenza che non avevano assunto oseltamivir.
Patologie epatobiliari
Disordini del sistema epatobiliare, compresi epatite ed enzimi epatici elevati in pazienti con malattia simil-influenzale. Questi casi includono epatite fulminante fatale/ insufficienza epatica.
Altre popolazioni particolari:
Popolazione pediatrica (infanti di età inferiore a 1 anno)
Le informazioni disponibili sulla sicurezza di oseltamivir somministrato per il trattamento dell’influenza negli infanti di età inferiore ad un anno provenienti da studi osservazionali prospettici e retrospettivi (nell’insieme più di 2.400 infanti di questa classe di età), da ricerche in database epidemiologici e da segnalazioni post-marketing, suggeriscono che il profilo di sicurezza negli infanti di età inferiore a 1 anno è comparabile con il profilo di sicurezza stabilito nei bambini di 1 anno di età o più.
Pazienti anziani e pazienti con cardiopatia cronica e/o patologia respiratoria cronica La popolazione inclusa negli studi di trattamento per l’influenza comprendeva adulti/adolescenti sani e pazienti “a rischio” (pazienti esposti a un maggiore rischio di sviluppare complicanze associate all’influenza, per es. i pazienti anziani e i pazienti con patologie cardiache o respiratorie croniche). In generale, il profilo di sicurezza nei pazienti “a rischio” è risultato qualitativamente simile a quello osservato nei pazienti adulti/adolescenti sani.
Pazienti immunocompromessi
In uno studio di profilassi di 12 settimane su 475 pazienti immunocompromessi, in cui erano stati arruolati anche 18 bambini tra 1 e 12 anni d’età e oltre, il profilo di sicurezza nei 238 pazienti trattati con oseltamivir era simile a quello precedentemente osservato negli studi clinici per la profilassi di oseltamivir.
Bambini con asma bronchiale preesistente
In generale, il profilo delle reazioni avverse nei bambini con asma bronchiale preesistente è stato qualitativamente simile a quello dei bambini sani.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Sono stati raccolti report di sovradosaggio con oseltamivir negli studi clinici e durante l’esperienza postmarketing. Nella maggior parte dei casi di overdose riportati non sono stati segnalati eventi avversi.
Gli eventi avversi riportati successivi ad overdose erano simili per natura e distribuzione a quelli osservati a dosi terapeutiche di oseltamivir descritti nel paragrafo 4.8 Effetti indesiderati.
Non si conosce un antidoto specifico.
Popolazione pediatrica
Sono stati riportati casi di overdose più frequentemente nei bambini che negli adulti e negli adolescenti. Bisogna prestare attenzione quando si prepara oseltamivir sospensione orale e quando si somministra oseltamivir ai bambini.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Antivirali per uso sistemico, inibitori della neuraminidasi, codice ATC: J05AH02
Oseltamivir fosfato è un pro-farmaco del metabolita attivo (oseltamivir carbossilato). Il metabolita attivo è un inibitore selettivo degli enzimi neuraminidasi del virus dell’influenza, che sono glicoproteine presenti sulla superficie del virione. L’attività dell’enzima neuraminidasi virale è importante sia per la penetrazione del virus nelle cellule non infettate sia per il rilascio dalle cellule infette di particelle virali di recente formazione e per la successiva diffusione del virus infettivo nell’organismo.
Oseltamivir carbossilato inibisce in vitro le neuraminidasi dell’influenza A e B. Oseltamivir fosfato inibisce l’infezione e la replicazione del virus dell’influenza in vitro. Oseltamivir somministrato per via orale inibisce in vivo la replicazione e la patogenicità dei virus dell’influenza A e B nei modelli animali di infezione influenzale a concentrazioni antivirali simili a quelle raggiunte nell’uomo con 75 mg due volte al giorno.
L’attività antivirale di oseltamivir contro l’influenza A e B è sostenuta dagli studi sperimentali di challenge nei volontari sani.
I valori dell’IC50 dell’enzima neuraminidasi per oseltamivir sono risultati compresi tra 0,1 nM e 1,3 nM per il virus dell’influenza A isolato clinicamente e pari a 2,6 nM per il virus dell’influenza B. Valori dell’IC50 più alti per il virus dell’influenza B, fino a una mediana di 8,5 nM, sono stati osservati negli studi pubblicati.
Studi clinici
Trattamento dell’infezione influenzale
Oseltamivir è efficace solo contro la malattia causata dai virus dell’influenza. Le analisi statistiche vengono quindi presentate solo in riferimento ai soggetti affetti da infezione influenzale. Nell’insieme della popolazione trattata negli studi, che comprende sia i soggetti positivi all’influenza che quelli negativi (ITT), l’efficacia primaria è risultata ridotta in proporzione al numero di individui negativi all’influenza. Nel complesso della popolazione trattata l’infezione influenzale è stata confermata nel 67 % (intervallo: 46 %-74 %) dei pazienti reclutati. Il 64 % dei pazienti anziani era positivo all’influenza e il 62 % di quelli con malattie cardiache e/o respiratorie croniche era positivo all’influenza. In tutti gli studi di trattamento di fase III i pazienti sono stati reclutati solo durante i periodi in cui l’influenza stava circolando nella comunità locale.
Adulti e adolescenti di 13 anni di età o più: per essere idonei, i pazienti dovevano presentarsi entro 36 ore dall’esordio dei sintomi, con febbre > 37,8 °C associata ad almeno un sintomo respiratorio (tosse, sintomi nasali o mal di gola) e ad almeno un sintomo sistemico (mialgia, brividi/sudorazione, malessere generale, stanchezza o cefalea). Nell’analisi congiunta di tutti gli adulti e adolescenti positivi all’influenza (N = 2413) arruolati negli studi di trattamento, oseltamivir 75 mg due volte al giorno per 5 giorni ha ridotto la mediana della durata della malattia influenzale di circa un giorno, da 5,2 giorni (CI 95 % 4,9-5,5 giorni) del gruppo con placebo a 4,2 giorni (CI 95 % 4,0-4,4 giorni; p < 0,0001).
La percentuale di soggetti che hanno sviluppato complicanze specifiche a carico delle basse vie respiratorie (soprattutto bronchite) trattate con antibiotici, si è ridotta dal 12,7 % (135/1063) nel gruppo placebo all’
8,6 % (116/1350) nella popolazione trattata con oseltamivir (p = 0,0012).
Trattamento dell’influenza in _popolazioni ad alto rischio: nei soggetti anziani (> 65 anni) e nei soggetti con malattie cardiache e/o respiratorie croniche che hanno ricevuto oseltamivir 75 mg due volte al giorno per 5 giorni la durata mediana della malattia influenzale non si è ridotta in modo significativo. Nei gruppi trattati con oseltamivir la durata totale della febbre è stata ridotta di un giorno. Negli anziani positivi all’influenza oseltamivir ha ridotto significativamente l’incidenza delle complicanze specifiche a carico delle basse vie aeree (soprattutto bronchite) trattate con antibiotici dal 19 % (52/268) nel gruppo placebo al 12 % (29/250) nella popolazione trattata con oseltamivir (p = 0,0156).
Nei pazienti positivi all’influenza con malattie cardiache e/o respiratorie croniche l’incidenza congiunta di complicanze a carico delle basse vie aeree (soprattutto bronchite) trattate con antibiotici era del 17 % (22/133) nel gruppo placebo e del 14 % (16/118) nella popolazione trattata con oseltamivir (p = 0,5976).
Trattamento dell’influenza nei bambini’, in uno studio condotto su bambini altrimenti sani (65 % positivi all’influenza) di età compresa tra 1 e 12 anni (età media 5,3 anni) che avevano febbre (> 37,8 °C) più tosse o congestione nasale, il 67 % dei pazienti positivi all’influenza erano infettati con il virus dell’influenza A e il 33 % con il virus dell’influenza B. Il trattamento con oseltamivir, iniziato entro 48 ore dall’insorgenza dei sintomi, ha significativamente ridotto il tempo necessario alla risoluzione della malattia (definito come ritorno simultaneo a condizioni di salute e attività normali e attenuazione di febbre, tosse e congestione nasale) di 1,5 giorni (CI 95 % 0,6-2,2 giorni; p < 0,0001) rispetto al placebo. Oseltamivir ha ridotto l’incidenza dell’otite media acuta dal 26,5 % (53/200) nel gruppo placebo al 16 % (29/183) nei bambini trattati con oseltamivir (p = 0,013).
È stato completato un secondo studio su 334 bambini asmatici di età compresa tra 6 e 12 anni, il 53,6 % dei quali positivi all’influenza. Nel gruppo trattato con oseltamivir, la durata mediana della malattia non si è ridotta in modo significativo. In questa popolazione, al 6° giorno (ultimo giorno di trattamento) il FEVi è risultato aumentato del 10,8 % nel gruppo trattato con oseltamivir rispetto al 4,7 % nel gruppo placebo (p = 0,0148).
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con oseltamivir in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per l’influenza (vedere paragrafo 4.2 per le informazioni sull’uso pediatrico).
Trattamento dell’infezione da influenza B: complessivamente, il 15 % della popolazione positiva all’influenza era infettata da influenza B, con percentuali comprese tra l’1 e il 33 % nei singoli studi. La durata mediana della malattia nei soggetti con infezione da influenza B non mostrava differenze significative tra i gruppi di trattamento nei singoli studi. Per l’analisi sono stati riuniti i dati di 504 soggetti con infezione da influenza B da tutti gli studi. Rispetto al placebo, oseltamivir ha ridotto di 0,7 giorni (CI 95 % 0,1-1,6 giorni; p = 0,022) il tempo per l’attenuazione di tutti sintomi e di un giorno (CI 95 % 0,4-1,7 giorni; p <0,001) la durata di febbre (> 37,8 °C), tosse e congestione nasale.
Prevenzione dell’influenza
L’efficacia di oseltamivir nella prevenzione della malattia influenzale a trasmissione naturale è stata dimostrata in uno studio sulla prevenzione post-esposizione all’interno dei nuclei familiari e in due studi sulla prevenzione stagionale. In tutti questi studi il parametro principale di efficacia era l’incidenza dei casi di influenza confermati in laboratorio. La virulenza delle epidemie di influenza non è prevedibile ed è variabile nell’ambito di una regione e da stagione a stagione, perciò il numero di soggetti da trattare (NNT) per prevenire un caso di malattia influenzale è variabile.
Prevenzione post-esposizione’, durante uno studio, agli individui (12,6 % vaccinati contro l’influenza) in contatto con un soggetto con sospetta influenza, è stata somministrata una volta al giorno una dose di 75 mg di oseltamivir iniziando entro 2 giorni dall’insorgenza dei sintomi nel soggetto sospetto e continuando per sette giorni. L’influenza è stata confermata in 163 dei 377 soggetti sospetti. Oseltamivir ha ridotto significativamente l’incidenza dei casi clinici di malattia influenzale verificatisi nei soggetti a contatto con i casi confermati di influenza, da 24/200 (12 %) nel gruppo placebo a 2/205 (1 %) nel gruppo oseltamivir (riduzione del 92 % [CI 95 % 6-16; p < 0,0001]). Il numero di soggetti da trattare (NNT) era di 10 (CI 95 % 9-12) tra gli individui a contatto con casi reali di influenza e di 16 (CI 95 % 15-19) su tutta la popolazione (ITT), indipendentemente dallo stato infettivo dei soggetti con sospetta influenza.
L’efficacia di oseltamivir nel prevenire l’influenza acquisita naturalmente è stata dimostrata in uno studio di prevenzione post-esposizione all’interno dei nuclei familiari che comprendevano adulti, adolescenti e bambini di età compresa tra 1 e 12 anni, sia come casi sospetti sia come soggetti a contatto familiare. Il parametro primario di efficacia per questo studio era l’incidenza di influenza clinica confermata da test di laboratorio nei nuclei familiari. La profilassi con oseltamivir è durata per 10 giorni. Nella popolazione totale, si è avuta una riduzione dell’incidenza dell’influenza clinica confermata da test di laboratorio dal 20 % (27/136), nel gruppo che non ha ricevuto la prevenzione, al 7 % (10/135), nel gruppo che ha ricevuto la prevenzione (riduzione del 62,7 % [IC 95 %: 26,0-81,2; p = 0,0042]). Nei nuclei familiari dei casi sospettati di infezione da influenza, si è avuta una riduzione dell’incidenza dell’influenza dal 26 % (23/89), nel gruppo che non ha ricevuto la prevenzione, all’11 % (9/84), nel gruppo che ha ricevuto la prevenzione (riduzione del 58,5 % [IC 95 %: 15,6-79,6; p = 0,0114]).
In accordo ad una analisi condotta in un sottogruppo di bambini di età compresa tra 1 e 12 anni, l’incidenza dell’influenza clinica confermata da test di laboratorio tra i bambini si è significativamente ridotta dal 19 % (21/111), nel gruppo che non ha ricevuto la prevenzione, al 7 % (7/104), nel gruppo che ha ricevuto la prevenzione (riduzione del 64,4 % [IC 95 %: 15,8-85,0; p = 0,0188]). Tra i bambini che, al basale, non stavano già diffondendo il virus, l’incidenza dell’influenza clinica confermata da test di laboratorio si è ridotta dal 21 % (15/70), nel gruppo che non ha ricevuto la prevenzione, al 4 % (2/47), nel gruppo che ha ricevuto la prevenzione (riduzione dell’80,1 % [IC 95 %: 22,0-94,9; p = 0,0206]). L’NNT per la popolazione pediatrica totale è stato pari a 9 (IC 95 %: 7-24) in tutta la popolazione (ITT) e 8 (IC 95 %: 6, limite superiore non stimabile) nei contatti pediatrici dei casi sospettati di infezione (ITTII).
Prevenzione durante un’epidemia influenzale nella comunità’, all’analisi congiunta di altri due studi condotti in adulti altrimenti sani non vaccinati, oseltamivir 75 mg somministrato una volta al giorno per 6 settimane ha ridotto significativamente l’incidenza dei casi clinici di malattia influenzale da 25/519 (4,8 %) nel gruppo placebo a 6/520 (1,2 %) nel gruppo oseltamivir (riduzione del 76 % [CI 95 % 1,6-5,7, p = 0,0006]) durante un’epidemia di influenza nella comunità. In questo studio il numero di soggetti da trattare (NNT) era di 28 (CI 95 % 24-50).
In uno studio in pazienti anziani residenti in case di cura, l’80 % dei quali era stato vaccinato nella stagione dello studio, la dose di 75 mg di oseltamivir una volta al giorno per 6 settimane ha ridotto significativamente l’incidenza dei casi clinici di malattia influenzale da 12/272 (4,4 %) nel gruppo placebo a 1/276 (0,4 %) nel gruppo oseltamivir (riduzione del 92 % [CI 95 % 1,5-6,6; p = 0,0015]). In questo studio il numero di soggetti da trattare (NNT) era di 25 (CI 95 % 23-62).
Profilassi dell’influenza nei pazienti immunocompromessi’. è stato condotto uno studio randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco per la profilassi stagionale dell’influenza in 475 pazienti immunocompromessi (388 pazienti con trapianto d’organo solido [195 con placebo, 193 con oseltamivir], 87 pazienti con trapianto di cellule staminali emopoietiche [43 con placebo, 44 con oseltamivir], nessun paziente con altre condizioni immunosoppressive), inclusi 18 bambini di età compresa tra 1 e 12 anni. L’endpoint primario di questo studio era l’incidenza di influenza clinica confermata in laboratorio come determinato dalla coltura virale e/o dalla crescita di quattro volte del titolo anticorpale HAI. L’incidenza di influenza clinica confermata in laboratorio è stata del 2,9 % (7/238) nel braccio con placebo e del 2,1 % (5/237) nel gruppo esposto a oseltamivir (IC 95 % -2,3 – 4,1; p = 0,772).
Non sono stati condotti studi specifici per valutare la riduzione del rischio di complicanze.
Resistenza a oseltamivir
Studi clinici: il rischio di insorgenza di virus influenzali con ridotta sensibilità o resistenza netta ad oseltamivir è stato esaminato durante gli studi clinici sponsorizzati da Roche. Tutti i pazienti che sono stati trovati portatori di virus resistente ad oseltamivir lo sono stati in maniera transitoria, hanno eliminato il virus normalmente e non hanno mostrato alcun peggioramento della condizione clinica.
| Popolazione di pazienti | Pazienti con mutazioni di resistenza (%) | |
| F enotipizzazione * | Genotipizzazione e Fenotipizzazione* | |
| Adulti e adolescenti | 4/1.245 (0,32 %) | 5/1.245 (0,4 %) |
| Bambini (1-12 anni) | 19/464 (4,1 %) | 25/464 (5,4%) |
*Non in tutti gli studi è stata effettuata la genotipizzazione completa.
Non ci sono evidenze dell’insorgenza di fenomeni di farmacoresistenza associata all’uso di oseltamivir negli studi clinici condotti ad oggi nella prevenzione dell’influenza post-esposizione (7 giorni), post-esposizione all’interno dei nuclei familiari (10 giorni) e stagionale (42 giorni) nei pazienti immunocompetenti. Non è stata osservata resistenza durante lo studio sulla profilassi fino a 12 settimane in pazienti immunocompromessi.
Dati clinici e di sorveglianza: le mutazioni spontanee associate a ridotta sensibilità ad oseltamivir in vitro, sono state trovate in isolati virali di influenza A e influenza B da pazienti senza precedente esposizione ad oseltamivir. Ceppi resistenti selezionati dal trattamento con oseltamivir sono stati isolati sia da pazienti immunocompetenti che da pazienti immunocompromessi. I pazienti immunocompromessi e i bambini piccoli sono a più alto rischio di sviluppare ceppi virali resistenti durante trattamento con oseltamivir.
Si è visto che virus resistenti ad oseltamivir isolati da pazienti trattati con oseltamivir e ceppi di laboratorio di virus influenzali resistenti ad oseltamivir contengono mutazioni nelle neuraminidasi N1 e N2. Le mutazioni che determinano resistenza tendono a essere specifiche per i sottotipi virali. Dal 2007 la mutazione H275Y associata a resistenza nei ceppi H1N1 stagionali è diventata diffusa. La suscettibilità ad oseltamivir e la prevalenza di questi virus sembra variare sia in funzione della stabilità che della regione geografica. Nel 2008, H275Y è stata trovata in > 99% degli isolati di virus influenzale H1N1 circolante in Europa. L’influenza H1N1 del 2009 (“influenza suina”) è stata uniformemente suscettibile ad oseltamivir con solo sporadici casi di resistenza in relazione sia nel caso di regimi terapeutici che profilattici.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Informazioni generali
Assorbimento
Oseltamivir è immediatamente assorbito nel tratto gastrointestinale dopo somministrazione per via orale di oseltamivir fosfato (pro-farmaco) ed è in gran parte convertito in metabolita attivo (oseltamivir carbossilato) principalmente dalle esterasi epatiche. Almeno il 75 % della dose somministrata per via orale raggiunge la circolazione sistemica come metabolita attivo. L’esposizione al pro-farmaco è inferiore al 5 % di quella al metabolita attivo. Le concentrazioni plasmatiche del pro-farmaco e del metabolita attivo sono proporzionali alla dose e non sono influenzate dalla concomitante assunzione di cibo.
Distribuzione
Allo stato stazionario il volume medio di distribuzione dell’oseltamivir carbossilato nell’uomo è di circa 23 litri, un volume equivalente al liquido corporeo extracellulare. Poiché l’attività della neuraminidasi è extracellulare, l’oseltamivir carbossilato si distribuisce a tutti i siti in cui diffonde il virus dell’influenza.
Il legame di oseltamivir carbossilato con le proteine plasmatiche umane è trascurabile (circa 3 %).
Biotrasformazione
Oseltamivir è ampiamente convertito a oseltamivir carbossilato dalle esterasi presenti principalmente nel fegato. Studi in vitro hanno dimostrato che né oseltamivir né il metabolita attivo agiscono come substrato o come inibitore delle principali isoforme del citocromo P450. Non sono stati identificati in vivo coniugati di fase 2 per nessuno dei composti.
Eliminazione
L’oseltamivir assorbito è eliminato principalmente (> 90 %) tramite conversione a oseltamivir carbossilato. Esso non viene ulteriormente metabolizzato ed è eliminato nelle urine. Nella maggior parte dei soggetti le concentrazioni plasmatiche massime dell’oseltamivir carbossilato si riducono con un’emivita compresa tra 6 e 10 ore. Il metabolita attivo è interamente eliminato tramite escrezione renale. La clearance renale (18,8 l/h) supera la velocità di filtrazione glomerulare (7,5 l/h) indicando che oltre alla filtrazione glomerulare si verifica anche la secrezione tubulare. Meno del 20 % della dose orale radiomarcata è eliminato nelle feci.
Popolazioni particolari
Bambini
Infanti al di sotto di 1 anno di età’, sono disponibili dati limitati di farmacocinetica e di sicurezza per infanti di età inferiore ad 1 anno. I modelli farmacocinetici sono stati definiti usando questi dati oltre a quelli raccolti dagli studi clinici in adulti e negli infanti e nei bambini con età pari o superiore ad 1 anno. I risultati dimostrano che le dosi di 3 mg/kg due volte al giorno per gli infanti di età compresa tra 3 e 12 mesi e 2,5 mg/kg due volte al giorno per infanti di età compresa tra 1 e 3 mesi forniscono un’esposizione simile a quella osservata come efficace negli adulti e negli infanti e nei bambini con età pari o superiore ad 1 anno (vedere paragrafi 4.1 e 4.2). Non ci sono al momento dati disponibili in infanti di età inferiore a 1 mese trattati con oseltamivir.
Infanti e bambini con età pari o superiore ad 1 anno: la farmacocinetica di oseltamivir è stata valutata in studi farmacocinetici con dose singola negli infanti, nei bambini e adolescenti tra 1 e 16 anni di età. La farmacocinetica a dose multipla è stata studiata in un piccolo numero di bambini arruolati in uno studio sull’efficacia clinica. I bambini più piccoli hanno eliminato sia il pro-farmaco che il metabolita attivo più velocemente degli adulti, con il risultato di una esposizione più bassa per una data dose mg/kg. Dosi di 2 mg/kg conferiscono un’esposizione a oseltamivir carbossilato simile a quella raggiunta negli adulti che assumono una singola dose di 75 mg (circa 1 mg/kg). La farmacocinetica di oseltamivir nei bambini e negli adolescenti di 12 anni di età o più grandi è simile a quella degli adulti.
Anziani
Allo stato stazionario l’esposizione al metabolita attivo negli anziani (età compresa tra 65 e 78 anni) è stata dal 25 al 35 % superiore a quanto riportato negli adulti di età inferiore a 65 anni a cui sono state somministrate dosi simili di oseltamivir. L’emivita osservata negli anziani è simile a quella osservata nei giovani adulti. In base all’esposizione del farmaco e alla tollerabilità, non sono necessarie modifiche del dosaggio nei pazienti anziani, a meno che non vi sia evidenza di moderata o grave insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 60 ml/min) (vedere paragrafo 4.2).
Insufficienza renale
La somministrazione di 100 mg di oseltamivir fosfato due volte al giorno per 5 giorni a pazienti con insufficienza renale di vario grado ha mostrato che l’esposizione all’oseltamivir carbossilato è inversamente proporzionale al declino della funzione renale. Per il dosaggio, vedere paragrafo 4.2.
Insufficienza epatica
Studi in vitro hanno stabilito che non ci si deve aspettare che vi sia un aumento significativo dell’esposizione a oseltamivir, né che vi sia un calo significativo dell’esposizione al metabolita attivo nei pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.2).
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici rivelano assenza di rischi particolari per gli esseri umani sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazioni ripetute e genotossicità. I risultati degli studi convenzionali di cancerogenicità condotti nel ratto, hanno dimostrato una tendenza verso un incremento dose-dipendente di alcuni tipi di tumori caratteristici dei ceppi di ratti utilizzati. Prendendo in considerazione i margini di esposizione in relazione all’esposizione attesa nell’utilizzo umano, tali risultati non modificano il rapporto rischio-beneficio dell’impiego di oseltamivir nelle sue indicazioni terapeutiche adottate.
Studi di teratologia sono stati condotti nei ratti e nei conigli fino a dosi, rispettivamente, di 1500 mg/kg/die e 500 mg/kg/die. Non sono stati osservati effetti sullo sviluppo fetale. Uno studio sulla fertilità nel ratto con un dosaggio fino a 1500 mg/kg/die non ha evidenziato reazioni avverse su nessuno dei due sessi. In studi pre- e post-natali nel ratto è stato osservato un prolungamento della durata del parto alla dose di 1500 mg/kg/die: il margine di sicurezza tra l’esposizione umana e la più alta dose priva di effetto (500 mg/kg/die) nel ratto è di 480 volte per oseltamivir e 44 volte per il metabolita attivo. Nei ratti e nei conigli l’esposizione del feto era approssimativamente pari al 15-20 % di quella della madre.
Nei ratti femmina che allattano, oseltamivir e il metabolita attivo sono escreti nel latte. Limitati dati indicano che oseltamivir e il metabolita attivo sono secreti nel latte materno umano. L’estrapolazione dei dati animali porta a una stima di 0,01 mg/die e 0,3 mg/die rispettivamente per i due composti.
La possibilità di una sensitizzazione cutanea all’oseltamivir è stata osservata in un test di “massimizzazione” nelle cavie. Circa il 50 % degli animali trattati con il principio attivo non formulato mostrava eritema dopo challenge degli animali indotti. Nei conigli è stata notata un’irritazione reversibile degli occhi.
Mentre singoli dosaggi molto elevati del sale fosfato di oseltamivir, fino al più alto dosaggio testato (1310 mg/kg), somministrati per via orale non avevano comportato reazioni avverse nei ratti adulti, tali dosaggi provocavano tossicità nei giovani ratti di 7 giorni di età, inclusa la morte. Queste reazioni sono state osservate a dosaggi di 657 mg/kg e superiori. A dosaggi di 500 mg/kg non sono state osservate reazioni avverse, anche nel caso del trattamento cronico (500 mg/kg al giorno somministrati da 7 a 21 giorni dopo il parto).
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Contenuto della capsula
Amido pregelatinizzato (derivato da amido di mais) Talco
Povidone (K-29/32)
Croscarmellosa sodica Sodio stearil fumarato
Involucro della capsula – 45 mg Gelatina
Titanio diossido (E171)
Inchiostro per la stampa Gommalacca-45% (20% esterificata)
Ossido di ferro nero (E172)
Glicole propilenico (E1520)
Idrossido di ammonio 28% (E527)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
nbsp;2 anni
Conservazione della sospensione preparata in farmacia Validità di 3 settimane quando conservata sotto ai 25°C.
Validità di 6 settimane quando conservata a 2°C-8°C.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione .
Per le condizioni di conservazione della sospensione preparata in farmacia vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister PVC/PE/PVdC/Alluminio o contenitore in plastica (HDPE) con tappo in LDPE (ed essiccante). Confezione da 10 capsule.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Formulazione estemporanea
Quando oseltamivir polvere per sospensione orale non è disponibile
Nel momento in cui oseltamivir polvere per sospensione orale non è commercialmente disponibile, i pazienti che non sono in grado di deglutire le capsule possono ricevere un’adeguata dose di oseltamivir preparata in farmacia o a domicilio.
Per gli infanti al di sotto di 1 anno di età, si deve preferire la preparazione assemblata in farmacia rispetto a quella assemblata a domicilio. Informazioni dettagliate per quanto riguarda la preparazione a domicilio sono riportate al paragrafo “Preparazione di Ebilfumin sospensione a domicilio” del foglio illustrativo di Ebilfumil capsule.
Siringhe di appropriato volume e graduate devono essere fornite sia per la somministrazione della sospensione preparata in farmacia sia per le procedure relative alla preparazione a domicilio. In entrambi i casi, sulle siringhe deve essere marcato preferibilmente il volume corretto.
Preparazione in farmacia
Sospensione da 6 mg/ml preparata in farmacia a partire dalla capsula
Adulti, adolescenti e infanti e bambini con età_pari o superiore ad 1 anno che non sono in grado di deglutire le capsule intere
Questa procedura descrive la preparazione di una sospensione da 6 mg/ml che fornirà ad un paziente sufficiente medicinale per un trattamento di 5 giorni o una profilassi di 10 giorni.
Il farmacista può preparare una sospensione di 6 mg/ml da Ebilfumin 30 mg, 45 mg o 75 mg capsule usando acqua contenente lo 0,05 % di sodio benzoato aggiunto come conservante.
In primo luogo, calcolare il volume totale che deve essere preparato e dispensato per fornire un trattamento di 5 giorni o una profilassi di 10 giorni al paziente. Il volume totale richiesto è determinato dal peso del paziente in accordo alle raccomandazioni riportate nella tabella seguente. Per consentire un prelievo accurato fino a 10 dosi (2 prelievi per dose giornaliera per un trattamento per 5 giorni), bisogna controllare la colonna che indica la misura della perdita per il composto:
Volume della sospensione da 6 mg/ml preparata in farmacia sulla base del peso del paziente
| Peso corporeo (kg) |
Volume totale da preparare per peso paziente (ml) Misura non considerando la perdita |
Volume totale di composto per peso paziente (ml) Misura considerando la perdita |
| 10 kg- 15 kg | 50 ml | 60 ml o 75 ml* |
| > 15 kg- 23 kg | 75 ml | 90 ml o 100 ml* |
| > 23 kg- 40 kg | 100 ml | 125 ml |
| > 40 kg | 125 ml | 137,5 ml (o 150 ml)* |
*dipende dal dosaggio delle capsule utilizzato
In secondo luogo, determinare il numero delle capsule e la quantità di veicolo (acqua contenente 0,05 % di sodio benzoato aggiunto come conservante) necessari per preparare il volume totale (calcolato dalla tabella illustrata sopra) di sospensione di 6 mg/ml preparata in farmacia, come mostrato nella tabella seguente:
Numero di capsule e quantità di veicolo necessari per preparare il volume totale di una sospensione di 6 mg/ml preparata in farmacia
| Volume totale di sospensione da preparare | Numero richiesto di capsule di Ebilfumin (mg di oseltamivir) | Volume di veicolo richiesto | ||
| 75 mg | 45 mg | 30 mg | ||
| 50 ml | 4 capsule (300 mg) | Usare capsule con un dosaggio diverso* | 10 capsule (300 mg) | 49,5 ml |
| 60 ml | Usare capsule con un dosaggio diverso* | 8 capsule (360 mg) | 12 capsule (360 mg) | 59,5 ml |
| 75 ml | 6 capsule (450 mg) | 10 capsule (450 mg) | 15 capsule (450 mg) | 74 ml |
| 90 ml | Usare capsule con un dosaggio diverso* | 12 capsule (540 mg) | 18 capsule (540 mg) | 89 ml |
| 100 ml | 8 capsule (600 mg) | Usare capsule con un dosaggio diverso* | 20 capsule (600 mg) | 98,5 ml |
| 125 ml | 10 capsule (750 mg) | Usare capsule con un dosaggio diverso* | 25 capsule (750 mg) | 123,5 ml |
| 137,5 ml | 11 capsule (825 mg) | Usare capsule con un dosaggio diverso* | Usare capsule con un dosaggio diverso* | 136 ml |
* Questa combinazione di dosaggi di capsule non può essere usata per realizzare la concentrazione richiesta; quindi si prega di usare capsule di dosaggio alternativo.
In terzo luogo, seguire la procedura descritta di seguito per la preparazione della sospensione di 6 mg/ml dalle capsule di Ebilfumin:
1. In un bicchiere di vetro di dimensioni adatte versate l’acqua e aggiungete 0,05 % di sodio benzoato come conservante.
2. Aprire Ebilfumin capsule nella quantità indicata e versate il contenuto della capsula direttamente nell’acqua contenuta nel bicchiere di vetro.
3. Con uno strumento di agitazione adatto mescolare per 2 minuti.
(Nota: Il principio attivo, oseltamivir fosfato, si dissolve facilmente in acqua. La sospensione è causata da alcuni eccipienti insolubili presenti nelle capsule di Ebilfumin).
4. Trasferire la sospensione in una bottiglia ambrata di vetro o di polietilenetereftalato (PET). Può essere utilizzata una pipetta per evitare qualsiasi perdita.
5. Chiudere la bottiglia con una capsula di chiusura a prova di bambino.
6. Mettere un’etichetta ausiliaria sulla bottiglia che indichi “Agitare delicatamente prima dell’uso”.
(Nota: La sospensione del composto andrebbe agitata delicatamente prima della somministrazione per ridurre la formazione di bolle d’aria).
7. Istruire il genitore o il curante che il materiale dopo il completamento della terapia, deve essere eliminato adeguatamente. Si raccomanda che questa informazione sia fornita o attaccando un’etichetta ausiliaria alla bottiglia o aggiungendo una frase alle istruzioni dell’etichetta della farmacia.
8. Mettere un’etichetta con la data di scadenza appropriata, in accordo alle condizioni di conservazione (vedere paragrafo 6.3).
Applicare un’etichetta della farmacia sulla bottiglia che riporti il nome del paziente, le istruzioni sul dosaggio, la data di scadenza, il nome del medicinale e ogni altra informazione necessaria per essere in conformità con le normative farmaceutiche locali. Fare riferimento alla tabella seguente per le istruzioni sul corretto dosaggio.
Dosaggio per la sospensione di 6 mg/ml preparata in farmacia da Ebilfumin capsule per infanti e bambini di un anno di età o più
| Peso corporeo (kg) |
Dose (mg) |
Volume per dose6 mg/ml | Dose di trattamento (per 5 giorni) | Dose per la profilassi (per 10 giorni) |
| 10 kg – 15 kg | 30 mg | 5 ml | 5 ml due volte al giorno | 5 ml una volta al giorno |
| > 15 kg – 23 kg | 45 mg | 7,5 ml | 7,5 ml due volte al giorno | 7,5 ml una volta al giorno |
| > 23 kg- 40 kg | 60 mg | 10 ml | 10 ml due volte al giorno | 10 ml una volta al giorno |
| > 40 kg | 75 mg | 12,5 ml | 12,5 ml due volte al giorno | 12,5 ml una volta al giorno |
Somministrare la sospensione preparata in farmacia con una siringa orale graduata per misurare piccole quantità di sospensione. Se possibile, contrassegnare o evidenziare sulla siringa orale il livello che corrisponde alla dose appropriata (in accordo alla tabella dei dosaggi sopra indicata) per ogni paziente.
La dose appropriata deve essere miscelata dal medico con una stessa quantità di alimento liquido dolce, come acqua zuccherata, sciroppo di cioccolato, sciroppo di ciliegia, guarnizioni per dessert (come caramello o salsa caramellata) per mascherare il sapore amaro.
Infanti con meno di 1 anno di età
Questa procedura descrive la preparazione di una sospensione da 6 mg/ml che fornirà ad un paziente abbastanza farmaco per un trattamento di 5 giorni o una profilassi di 10 giorni.
Il farmacista può preparare una sospensione di 6 mg/ml da Ebilfumin 30 mg, 45 mg o 75 mg capsule usando acqua contenente lo 0,05 % di sodio benzoato aggiunto come conservante.
In primo luogo, calcolare il volume totale che deve essere preparato e dispensato a ciascun paziente. Il volume totale richiesto è determinato dal peso del paziente in accordo alle raccomandazioni riportate nella tabella seguente. Per consentire un prelievo accurato fino a 10 dosi (2 prelievi per dose giornaliera di trattamento per 5 giorni), bisogna controllare la colonna che indica la misura della perdita per il composto.
| Peso corporeo (kg) |
Volume totale da preparare per peso paziente (ml) Misura non considerando la perdita |
Volume totale di composizione per paziente (ml) Misura considerando la perdita |
| < 7 kg | Fino a 40 ml ml | 50 ml |
| > 7 kg fino a 10 kg | 50 ml | 60 ml o 75 ml* |
| *dipende dal dosaggio c | elle capsule utilizzato | |
In secondo luogo, determinare il numero delle capsule e la quantità di veicolo (acqua contenente 0,05 % di sodio benzoato aggiunto come conservante) necessari per preparare il volume totale (calcolato dalla tabella illustrata sopra) di sospensione di 6 mg/ml preparata in farmacia, come mostrato nella tabella seguente:
Numero di capsule e quantità di veicolo necessari per preparare il volume totale di una sospensione da
| Volume totale di sospensione da preparare | Numero richiesto di capsule di Ebilfumin (mg di oseltamivir) | Volume di veicolo richiesto | ||
| 75 mg | 45 mg | 30 mg | ||
| 30 ml | Si prega di usare capsule con un dosaggio diverso* | 4 capsule (180 mg) | 6 capsule (180 mg) | 29,5 ml |
| 50 ml | 4 capsule (300 mg) | Si prega di usare capsule con un dosaggio diverso* | 10 capsule (300 mg) | 49,5 ml |
| 60 ml | Si prega di utilizzare capsule con un dosaggio diverso | 8 capsule (360 mg) | 12 capsule (360 mg) | 59,5 ml |
| 75 ml | 6 capsule (450 mg) | 10 capsule (450 mg) | 15 capsule (450 mg) | 74 ml |
*Questa combinazione di dosaggi di capsule non può essere usato per realizzare la concentrazione richiesta; quindi si prega di usare capsule di dosaggio alternativo.
In terzo luogo, seguire la procedura descritta di seguito per la preparazione della sospensione da 6 mg/ml dalle capsule di Ebilfumin:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
In un bicchiere di vetro di dimensioni adatte versate l’acqua e aggiungete 0,05% di sodio benzoato come conservante.
Aprire Ebilfumin capsule nella quantità indicata e versate il contenuto della capsula direttamente nell’acqua contenuta nel bicchiere di vetro.
Con uno strumento di agitazione adatto mescolare per 2 minuti.
(Nota: La sostanza medicinale, oseltamivir fosfato, si dissolve facilmente in acqua. La sospensione è causata da alcuni eccipienti insolubili presenti nelle capsule di Ebilfumin).
Trasferire la sospensione in una bottiglia ambrata di vetro o di polietilenetereftalato (PET). Può essere utilizzata una pipetta per evitare qualsiasi perdita.
Chiudere la bottiglia con una capsula di chiusura a prova di bambino.
Mettere un’etichetta ausiliaria sulla bottiglia che indichi “Agitare delicatamente prima dell’uso”.
(Nota: La sospensione del composto andrebbe agitata delicatamente prima della somministrazione per ridurre la formazione di bolle d’aria).
Istruire il genitore o il curante che il materiale dopo il completamento della terapia deve essere eliminato adeguatamente. Si raccomanda che questa informazione sia fornita o attaccando un’etichetta ausiliaria alla bottiglia o aggiungendo una frase alle istruzioni dell’etichetta della farmacia.
8.
Mettere un’etichetta con la data di scadenza appropriata, in accordo alle condizioni di conservazione (vedere paragrafo 6.3).
Applicare un’etichetta della farmacia sulla bottiglia che riporti il nome del paziente, le istruzioni sul dosaggio, la data di scadenza, il nome del medicinale e ogni altra informazione necessaria per essere in conformità con le normative farmaceutiche locali. Fare riferimento alla tabella seguente per le istruzioni sul corretto dosaggio.
Dosaggio per la sospensione da 6 mg/ml preparata in farmacia da Ebilfumin capsule per infanti da 0 a
| Peso corporeo (arrotondat o allo 0,5 kg più vicino) |
Dose (mg) |
Volume per dose (6 mg/ml) | Dose di trattamento (per 5 giorni) | Dose per la profilassi (per 10 giorni) | Dimensione del dosatore da utilizzare (con tacche da 0,1 ml)) |
| 3 kg | 6 mg | 1,0 ml | 1,0 ml due volte al giorno | 1,0 ml una volta al giorno | 1,0 ml (o 2,0 ml) |
| 3,5 kg | 7 mg | 1,2 ml | 1,2 ml due volte al giorno | 1,2 ml una volta al giorno | 2 ml |
| 4 kg | 8 mg | 1,3 ml | 1,3 ml due volte al giorno | 1,3 ml una volta al giorno | 2 ml |
| 4,5 kg | 9 mg | 1,5 ml | 1,5 ml due volte al giorno | 1,5 ml una volta al giorno | 2 ml |
Dosaggio per la sospensione preparata in farmacia da 6 mg/ml da Ebilfumin capsule per infanti da 31
| Peso corporeo (arrotondato allo 0,5 kg più vicino) |
Dose (mg) |
Volume per dose (10 mg/ml) | Dose di trattamento (per 5 giorni) | Dose per la profilassi (per 10 giorni) |
Volume del dispensatore da usare (con marcatura da 0,1 ml) |
| 4 kg | 10 mg | 1,7 ml | 1,7 ml due volte al giorno | 1,7 ml una volta al giorno | 2,0 ml (o 3 ml) |
| 4,5 kg | 11,25 mg | 1,9 ml | 1,9 ml due volte al giorno | 1,9 ml una volta al giorno | 2,0 ml (o 3 ml) |
| 5 kg | 12,5 mg | 2,1 ml | 2,1 ml due volte al giorno | 2,1 ml una volta al giorno | 3,0 ml |
| 5,5 kg | 13,75 mg | 2,3 ml | 2,3 ml due volte al giorno | 2,3 ml una volta al giorno | 3,0 ml |
| 6 kg | 15 mg | 2,5 ml | 2,5 ml due volte al giorno | 2,5 ml una volta al giorno | 3,0 ml |
| 6,5 kg | 16,25 mg | 2,7 ml | 2,7 ml due volte al giorno | 2,7 ml una volta al giorno | 3,0 ml |
| Peso corporeo (arrotondato allo 0,5 kg più vicino) |
Dose (mg) |
Volume per dose (10 mg/ml) | Dose di trattamento (per 5 giorni) | Dose per la profilassi (per 10 giorni) |
Volume del dispensatore da usare (con marcatura da 0,1 ml) |
| 6 kg | 18 mg | 3,0 ml | 3,0 ml due volte al giorno | 3,0 ml una volta al giorno | 3 ml (or 5 ml) |
| 6,5 kg | 19,5 mg | 3,3 ml | 3,3 ml due volte al giorno | 3,3 una volta al giorno | 5,0 ml |
| 7 kg | 21 mg | 3,5 ml | 3,5 ml due volte al giorno | 3,5 ml una volta al giorno | 5,0 ml |
| 7,5 kg | 22,5 mg | 3,8 ml | 3,8 ml due volte al giorno | 3,8 ml una volta al giorno | 5,0 ml |
| 8 kg | 24 mg | 4,0 ml | 4,0 ml due volte al giorno | 4,0 ml una volta al giorno | 5,0 ml |
| 8,5 kg | 25,5 mg | 4,3 ml | 4,3 ml due volte al giorno | 4,3 ml una volta al giorno | 5,0 ml |
| 9 kg | 27 mg | 4,5 ml | 4,5 ml due volte al giorno | 4,5 ml una volta al giorno | 5,0 ml |
| 9,5 kg | 28,5 mg | 4,8 ml | 4,8 due volte al giorno | 4,8 una volta al giorno | 5,0 ml |
| 10 kg | 30 mg | 5,0 ml | 5,0 ml due volte al giorno | 5,0 ml una volta al giorno | 5,0 ml |
Somministrare la sospensione preparata in farmacia con una siringa orale graduata per misurare piccole quantità di sospensione. Se possibile, contrassegnare o evidenziare sulla siringa orale il livello che corrisponde alla dose appropriata (in accordo alla tabella dei dosaggi sopra riportata) per ogni paziente.
La dose appropriata deve essere miscelata dal medico con una stessa quantità di alimento liquido dolce, come acqua zuccherata, sciroppo di cioccolato, sciroppo di ciliegia, guarnizioni per dessert (come caramello o salsa caramellata) per mascherare il sapore amaro.
Preparazione a domicilio
Nel momento in cui oseltamivir sospensione orale non è disponibile in commercio, può essere utilizzata una sospensione assemblata in farmacia a partire da Ebilfumin capsule (per istruzioni dettagliate, vedere sopra). Se anche la sospensione assemblata in farmacia non è disponibile, la sospensione di Ebilfumin può essere preparata a domicilio. La sospensione assemblata in farmacia è l’opzione da preferire negli infanti al di sotto di 1 anno di età.
Quando il dosaggio appropriato in capsule è disponibile alle dosi necessarie, la dose è ottenuta aprendo la capsula e miscelando il suo contenuto con non più di un cucchiaino da tè di un’idonea quantità di cibo addolcito. Il sapore amaro può essere mascherato con prodotti come acqua zuccherata, sciroppo di cioccolato, sciroppo di ciliegia, guarnizioni per dessert (come caramello o salsa caramellata). La miscela deve essere agitata e l’intero contenuto dato al paziente. La miscela deve essere ingerita immediatamente dopo la sua preparazione.
Quando sono disponibili solo le capsule da 75 mg, e sono necessarie le dosi da 30 mg o da 45 mg, la preparazione della sospensione di Ebilfumin richiede ulteriori passaggi. Istruzioni dettagliate sono riportate nel paragrafo “Preparazione di Ebilfumin sospensione a domicilio” del Foglio illustrativo di Ebilfumin capsule.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavikurvegi 76-78 220 Hafnarfjòròur Islanda
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/14/915/003 (10 capsule rigide in contenitore)
EU/1/14/915/004 (10 capsule rigide in blister)
9.
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
10.0 Data di revisione del testo
02/09/2014