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Efavirenz Zen

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Efavirenz Zen: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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EFAVIRENZ ZENTIVA 600 mg compresse rivestite con film

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa rivestita con film contiene: 600 mg di efavirenz.

Eccipiente con effetto noto: ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di lattosio monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film

Compresse rivestite con film di colore giallo, 21.0 x 10.0 mm a forma di capsula, biconvesse, con “H” impressa su un lato e “E8” sull’altro lato.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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EFAVIRENZ ZENTIVA è indicato in associazione nel trattamento antivirale di adulti, adolescenti e bambini con peso corporeo di almeno 40 kg infetti dal virus-1 dell’immunodeficienza umana (HIV-1).

EFAVIRENZ ZENTIVA non è stato sufficientemente studiato nei pazienti con AIDS avanzato, cioè nei pazienti con conta dei CD4 inferiore a 50 cellule/mm3 o in cui il trattamento con inibitori della proteasi (PI) si sia concluso senza successo. Sebbene non siano stati riportati casi di resistenza crociata di efavirenz con PI, i dati attualmente disponibili non sono sufficienti per valutare l’efficacia di terapie d’associazione basate sull’uso di PI, usate dopo l’insuccesso di una terapia con EFAVIRENZ ZENTIVA.

Per un riassunto delle informazioni cliniche e farmacodinamiche, vedere paragrafo 5.1.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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La terapia deve essere iniziata da un medico che abbia esperienza nella gestione delle infezioni da HIV.

Posologia

Efavirenz deve essere somministrato in associazione con altri medicinali antiretrovirali (vedere paragrafo 4.5).

Per migliorare la tollerabilità delle reazioni avverse a carico del sistema nervoso, si raccomanda la somministrazione del medicinale al momento di coricarsi (vedere paragrafo 4.8).

Adulti e adolescenti di peso superiore a 40 kg

La dose raccomandata di efavirenz in associazione con gli inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa (NRTI), con o senza un PI (vedere paragrafo 4.5) è di 600 mg, da assumere per via orale una volta al giorno.

Aggiustamento posologico

Se efavirenz è co-somministrato con voriconazolo, la dose di mantenimento di voriconazolo deve essere incrementata a 400 mg ogni 12 ore e la dose di efavirenz deve essere diminuita del 50%, cioè a 300 mg una volta al giorno. Quando il trattamento con voriconazolo viene interrotto, deve essere ripristinata la dose iniziale di efavirenz (vedere paragrafo 4.5).

Se efavirenz è co-somministrato con rifampicina a pazienti di peso uguale o superiore a 50 kg, si può considerare un incremento della dose di efavirenz a 800 mg/die (vedere paragrafo 4.5).

La compressa non ha una linea di frattura e non può essere divisa in due dosi uguali, di conseguenza non tutte le dosi possono essere ottenute. Pertanto la dose da 300 mg e 800 mg devono essere somministrate usando un’altra forma farmaceutica idonea di efavirenz.

Popolazioni speciali

Danno renale

Il profilo farmacocinetico di efavirenz non è stato studiato in pazienti affetti da insufficienza renale; tuttavia meno dell’1% di ogni dose di efavirenz viene escreto inalterato nell’urina, per questo l’impatto dell’insufficienza renale sull’eliminazione di efavirenz è probabilmente minimo (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione epatica

I pazienti affetti da malattie epatiche lievi possono essere trattati con la loro dose di efavirenz normalmente raccomandata. I pazienti devono essere attentamente seguiti per controllare l’insorgere di reazioni avverse correlate al dosaggio, e specialmente sintomi a carico del sistema nervoso (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di efavirenz nei bambini di età inferiore ai 3 mesi o che pesano meno di 3,5 kg non sono state stabilite . Non ci sono dati disponibili.

Le compresse rivestite con film di efavirenz non sono adatte per bambini che pesino meno di 40 kg.

Per questi pazienti sono disponibili le capsule rigide di efavirenz.

Modo di somministrazione

Si raccomanda di assumere efavirenz a stomaco vuoto. Le elevate concentrazioni di efavirenz osservate dopo la somministrazione di efavirenz con il cibo possono portare ad un aumento nella frequenza di reazioni avverse (vedere paragrafì 4.4 e 5.2).

 

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Pazienti affetti da grave compromissione epatica (Classe C di Child Pugh) (vedere paragrafo 5.2).

La co-somministrazione con terfenadina, astemizolo, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridil o gli alcaloidi della segale cornuta (per esempio l’ergotamina, la diidroergotamina, l’ergonovina e la metilergonovina) poiché la competizione per il CYP3A4 da parte di efavirenz può inibire il metabolismo e creare condizioni che

potrebbero portare a reazioni avverse gravi e/o fatali (per esempio aritmie cardiache, sedazione prolungata o depressione respiratoria) (vedere paragrafo 4.5).

Le preparazioni erboristiche contenenti l’erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) a causa del rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e di diminuzione dell’effetto clinico di efavirenz (vedere paragrafo 4.5).

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Efavirenz non deve essere utilizzato quale unico agente nel trattamento dell’HIV, né aggiunto come unico agente a un trattamento che si dimostra inefficace. Quando efavirenz viene somministrato in monoterapia, il virus resistente si sviluppa rapidamente. Nella scelta del nuovo o dei nuovi agenti antiretrovirali da usare in associazione con efavirenz, si deve prendere in considerazione la potenziale resistenza virale crociata (vedere paragrafo 5.1).

La co-somministrazione di efavirenz con la combinazione fissa in compresse contenente efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato non è raccomandata a meno che non sia necessaria per aggiustamenti della dose (ad esempio, con rifampicina).

L’uso concomitante di estratti di Ginko biloba non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).

Nel prescrivere medicinali in concomitanza con efavirenz il medico dovrà fare riferimento ai relativi Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto.

Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.

Qualora in un regime terapeutico di associazione si debba interrompere l’impiego di uno qualsiasi dei medicinali antiretrovirali a causa di una sospetta intolleranza, è necessario prendere in seria considerazione l’interruzione simultanea di tutti i medicinali antiretrovirali. Una volta risoltisi i sintomi dell’intolleranza, si riprenderà simultaneamente la somministrazione di tutti i medicinali antiretrovirali. Una monoterapia intermittente e la reintroduzione sequenziale di agenti antiretrovirali non è consigliabile, dato che aumenta il potenziale per la selezione di virus farmacoresistenti.

Eruzioni cutanee

Negli studi clinici con efavirenz sono state segnalate eruzioni cutanee da lievi a moderate che si risolvono solitamente continuando la terapia. L’uso di opportuni antistaminici e/o corticosteroidi può rendere più tollerabili e accelerare la risoluzione delle eruzioni cutanee. Grave eruzione cutanea associata a pustole, desquamazione umida o ulcerazione è stata segnalata in meno dell’1% dei pazienti trattati con efavirenz. L’incidenza dei casi di eritema multiforme o sindrome di Stevens-Johnson è stata dello 0,1% circa. Nei pazienti che sviluppano eruzioni cutanee gravi associate a pustole, desquamazione, affezione delle mucose o febbre, la terapia con efavirenz deve essere sospesa. Se la terapia con efavirenz è sospesa, si dovrà anche prendere in considerazione la sospensione della terapia con altri agenti antiretrovirali per evitare che si sviluppino virus farmacoresistenti (vedere paragrafo 4.8).

L’esperienza con efavirenz nei pazienti che hanno interrotto la terapia con altri agenti antiretrovirali della classe NNRTI è limitata (vedere paragrafo 4.8). Efavirenz non è raccomandato per i pazienti che hanno avuto una reazione cutanea pericolosa per la vita (per esempio.: sindrome di Stevens-Johnson) mentre assumevano un altro NNRTI.

Sintomi psichiatrici

Nei pazienti trattati con efavirenz sono state segnalate reazioni avverse di natura psichiatrica. Pazienti con una storia di disturbi psichiatrici sembrano essere a rischio maggiore di presentare queste gravi reazioni avverse di natura psichiatrica. In particolare, la depressione grave è stata più comune nei pazienti con una storia di depressione. Ci sono state anche segnalazioni post-marketing di grave depressione, morte per suicidio, mania e comportamento psicotico. I pazienti devono essere avvertiti che se riscontrano sintomi quali depressione grave, psicosi o idee suicide, devono contattare immediatamente il loro medico per valutare la possibilità che i sintomi siano correlati all’uso di efavirenz, e, in questo caso, stabilire se i rischi di continuare la terapia siano maggiori rispetto ai benefici (vedere paragrafo 4.8).

Sintomi a carico del sistema nervoso

Negli studi clinici in pazienti che ricevevano 600 mg di efavirenz al giorno, sono stati riportati frequentemente effetti indesiderati compresi ma non limitati solo ad essi, , capogiri, insonnia, sonnolenza, diminuzione della concentrazione e sogni vividi (vedere paragrafo 4.8). I sintomi a carico del sistema nervoso generalmente iniziano durante il primo o il secondo giorno di terapia e solitamente si risolvono dopo le prime 2 – 4 settimane. I pazienti devono essere informati che se si presentano questi sintomi comunemente riscontrati, è molto probabile che si risolvano continuando la terapia e che non sono predittivi di un seguente sviluppo di nessuno dei sintomi psichiatrici meno frequenti.

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Convulsioni

Nei pazienti adulti e pediatrici trattati con efavirenz si sono osservate convulsioni, in genere in soggetti con storia pregressa di convulsioni. Pazienti in trattamento concomitante con medicinali anticonvulsivi metabolizzati principalmente nel fegato, quali fenitoina, carbamazepina e fenobarbitale, possono richiedere controlli periodici dei livelli plasmatici. In uno studio di interazione farmacologica, le concentrazioni plasmatiche di carbamazepina sono diminuite quando la carbamazepina è stata somministrata in associazione a efavirenz (vedere paragrafo 4.5). Occorre usare cautela nei pazienti con storia di convulsioni.

Eventi epatici

Alcune delle segnalazioni post-marketing di insufficienza epatica si sono verificate in pazienti senza alcuna preesistente malattia epatica né altri fattori di rischio identificabili (vedere paragrafo 4.8). Per i pazienti senza preesistente disfunzione epatica o altri fattori di rischio è necessario prendere in considerazione il monitoraggio degli enzimi epatici.

Effetti del cibo

La somministrazione di efavirenz con il cibo può aumentare l’esposizione a efavirenz (vedere paragrafo 5.2) e favorire un aumento nella frequenza delle reazioni avverse (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di assumere efavirenz a stomaco vuoto, preferibilmente prima di andare a letto.

Sindrome da riattivazione immunitaria

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione

infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della CART. Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jiroveci (nota come Pneumocystis carinii). Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario. Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento.

Lipodistrofia e anomalie metaboliche

La terapia antiretrovirale combinata è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) in pazienti affetti da HIV. Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono attualmente sconosciute. La conoscenza del meccanismo è incompleta. É stata ipotizzata una associazione tra lipomatosi viscerale e PIs e lipoatrofia e NRTIs. Un rischio maggiore di lipodistrofia è stato associato a fattori individuali quali l’età avanzata, e fattori legati al medicinale, come la maggior durata del trattamento antiretrovirale e dei disturbi metabolici associati. L’esame clinico deve includere la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso. Occorre prendere in considerazione il dosaggio dei lipidi serici e della glicemia a digiuno. I disordini del metabolismo lipidico devono essere trattati in maniera clinicamente appropriata (vedere paragrafo 4.8).

Osteonecrosi

Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore, rigidità alle articolazioni o difficoltà nel movimento.

Popolazioni speciali

Epatopatie

Efavirenz è controindicato in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafì 4.3 e 5.2) e non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica moderata perché i dati per determinare se è necessario un aggiustamento della dose sono insufficienti. Dato l’ampio metabolismo di efavirenz mediato dal citocromo P450 e la limitata esperienza clinica nei pazienti con malattie epatiche croniche, si dovrà adottare cautela nella somministrazione di efavirenz a pazienti con compromissione epatica di grado lieve. I pazienti vanno controllati accuratamente per quanto riguarda le reazioni avverse legate alla dose, specialmente i sintomi a carico del sistema nervoso. Si dovranno eseguire esami di laboratorio a intervalli regolari per valutare le malattie epatiche (vedere paragrafo 4.2).

La sicurezza e l’efficacia di efavirenz nei pazienti con significative patologie epatiche di base non sono state dimostrate. Pazienti con epatite cronica B o C e trattati con terapia antiretrovirale di combinazione presentano un aumentato rischio di reazioni avverse gravi e potenzialmente fatali a carico del fegato. Pazienti con disfunzione epatica pre-esistente compresa un’epatite cronica attiva mostrano una frequenza più elevata di anomalie della funzione epatica in corso di terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere controllati in accordo alla pratica clinica corrente. In caso di evidenza di un peggioramento della malattia epatica o una persistente

elevazione delle transaminasi sieriche maggiore di 5 volte i limiti superiori della norma, occorre valutare il beneficio del proseguimento della terapia con efavirenz alla luce del rischio potenziale di una tossicità epatica significativa. In questi pazienti, occorre considerare la sospensione o l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.8).

Nei pazienti trattati con altri medicinali associati a tossicità epatica, è inoltre raccomandato il controllo degli enzimi epatici. In caso di terapia antivirale concomitante per epatite B o C, fare anche riferimento alle informazioni specifiche per questi medicinali.

Insufficienza renale

Non è stata studiata la farmacocinetica di efavirenz nei pazienti con insufficienza renale; tuttavia, meno dell’1% di una dose di efavirenz viene escreto inalterato con l’urina, perciò la funzionalità renale ridotta dovrebbe avere un minimo effetto sulla sua eliminazione (vedere paragrafo 4.2). Non si ha esperienza nei pazienti con insufficienza renale grave e si raccomanda un attento monitoraggio del fattore sicurezza in questa popolazione.

Pazienti anziani

Negli studi clinici non si è valutato un numero sufficiente di pazienti anziani per poter stabilire se essi rispondono in modo diverso dai più giovani.

Popolazione pediatrica

Efavirenz non è stato valutato nei bambini al di sotto dei 3 mesi di età o con peso corporeo inferiore a 3,5 kg. Perciò, efavirenz non deve essere somministrato ai bambini al di sotto dei 3 mesi di età.

Le compresse rivestite con film di efavirenz non sono adatte ai bambini con un peso corporeo inferiore a 40 Kg.

I casi di eruzione cutanea segnalati nei bambini trattati con efavirenz per 48 settimane sono stati 59 su 182 (32%), sei dei quali gravi. Prima di iniziare la terapia con efavirenz nei bambini si dovrà prendere in considerazione la profilassi con opportuni antistaminici.

Lattosio

I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, di mancanza di Lapp lattasi o di malassorbimento di glucosio/galattosio, non devono assumere questo medicinale..

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Efavirenz è un induttore in vivo di CYP3A4, CYB2B6 e UGT1A1. I composti, substrati di questi enzimi, possono avere concentrazioni plasmatiche diminuite quando somministrati in associazione con efavirenz.

In vitro, efavirenz è anche un inibitore di CYP3A4. In teoria, efavirenz potrebbe inizialmente aumentare l’esposizione ai substrati del CYP3A4 pertanto è necessaria cautela nell’uso dei substrati CYP3A4 con ristretto indice terapeutico (vedere paragrafo 4.3).

Efavirenz può essere un induttore di CYP2C19 e CYP2C9; tuttavia, l’inibizione è stata osservata anche in vitro e l’effetto netto della co-somministrazione con substrati di tali enzimi non è chiaro (vedere paragrafo 5.2).

L’esposizione a efavirenz può essere aumentata somministrandolo in associazione con medicinali (ad esempio, ritonavir) o alimenti (ad esempio, succo di pompelmo) che inibiscono l’attività di CYP3A4 o CYP2B6. Composti o preparazioni erboristiche (ad esempio estratti di Ginko biloba ed Erba di San Giovanni) che inducono questi enzimi

possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di efavirenz. L’uso concomitante di Erba di San Giovanni è controindicato (vedere paragrafo 4.3). L’uso concomitante di estratti di Ginko biloba non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

Sono stati condotti studi di interazione solo su pazienti adulti.

Controindicazioni per l’uso in associazione

Efavirenz non deve essere somministrato in associazione con terfenadina, astemizolo, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridil o gli alcaloidi della segale cornuta (per esempio ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina), in quanto l’inibizione del loro metabolismo può portare ad eventi gravi che mettono in pericolo la vita del paziente (vedere paragrafo 4.3).

Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)

La co-somministrazione di efavirenz ed Erba di San Giovanni o preparazioni fitoterapiche contenti Erba di San Giovanni è controindicata. I livelli plasmatici di efavirenz possono essere ridotti dall’uso concomitante dell’erba di S. Giovanni a causa dell’induzione di enzimi che metabolizzano il medicinale e/o di proteine di trasporto da parte dell’erba di S. Giovanni. Se un paziente sta già assumendo erba di S. Giovanni deve interromperne l’assunzione, controllare la carica virale e se possibile i livelli di efavirenz. I livelli di efavirenz possono aumentare quando si interrompe l’assunzione dell’erba di S. Giovanni e può essere necessario un aggiustamento della dose di efavirenz. L’effetto induttore dell’erba di S. Giovanni può persistere per almeno due settimane dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.3).

Altre interazioni

Le interazioni tra efavirenz e gli inibitori delle proteasi, altri agenti antiretrovirali inibitori delle proteasi ed altri medicinali non antiretrovirali sono elencate nella Tabella

1 che segue (l’incremento è indicato con “↑”, la diminuzione con “↓”, nessuna variazione con “↔”, e una volta ogni 8 o 12 ore con “q8h” o “q12h”). Se disponibili, gli intervalli di confidenza 90% o 95% sono riportati in parentesi. Gli studi, se non altrimenti segnalato, sono stati condotti su soggetti sani.

Tabella 1 – Interazioni tra efavirenz ed altri medicinali negli adulti

Medicinali valutati per area terapeutica
(dose)
Effetti sui livelli di farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax,
Cmin con intervallo di confidenza, se disponibilea(meccanismo)
Raccomandazioni per la co– somministrazione con efavirenz
ANTINFETTIVI
Antivirali per HIV
Inibitori delle Proteasi (PI)
Atazanavir/ritonavir/efavirenz (400 mg una volta al giorno/100 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno, tutti somministrati con cibo) Atazanavir (pm): La co–somministrazione di efavirenz con atazanavir/ritonavir non è raccomandata. Se è richiesta la co– somministrazione di atazanavir con un NNRTI, si può considerare, sotto attento controllo clinico, un aumento della dose di atazanavir e ritonavir, rispettivamente a 400 mg e 200 mg, in combinazione con efavirenz.
AUC: ↔* (da ↓9 a ↑10)
Cmax: ↑17%* (da ↑8 a ↑27)
Cmin: ↓42%* (da ↓31 a ↓51)
Atazanavir/ritonavir/efavirenz (400 mg una volta al giorno/200 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno, tutti somministrati con cibo) Atazanavir (pm):
AUC: ↔*/** (da ↓10 a ↑26)
Cmax: ↔*/** (da ↓5 a ↑26)
Cmin: ↑ 12%*/** (da ↓16 a
↑49)
(induzione del CYP3A4).
* Quando comparato ad atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg somministrati di sera, una volta al giorno, senza efavirenz.
Questa diminuzione della Cmin di atazanavir può agire negativamente sull’efficacia di atazanavir.
** sulla base di confronti storici
Medicinali valutati per area terapeutica
(dose)
Effetti sui livelli di farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax,
Cmin con intervallo di confidenza, se disponibilea(meccanismo)
Raccomandazioni per la co– somministrazione con efavirenz
Darunavir/ritonavir/efavirenz (300 mg due volte al giorno*/100 mg due volte al giorno/600 mg una volta al giorno)
*dosi più basse di quelle raccomandate: sono attesi risultati simili con dosi raccomandate.
Darunavir: La combinazione di efavirenz con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno può determinare una
Cmin subottimale di darunavir. Se efavirenz deve essere usato in combinazione con darunavir/ritonavir, deve essere utilizzato il regime darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno. Questa combinazione deve essere usata con cautela. Vedere anche la sezione sottostante su ritonavir.
AUC: ↓ 13%
Cmin: ↓ 31%
Cmax: ↓ 15%
(induzione del CYP3A4)
Efavirenz:
AUC: ↑ 21%
Cmin: ↑ 17%
Cmax: ↑ 15%
(inibizione del CYP3A4)
Fosamprenavir/ritonavir/ efavirenz
(700 mg due volte al giorno/100 mg due volte al giorno/600 mg una volta al giorno)
Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa. Per nessuno di questi medicinali è necessario un aggiustamento della dose.
Vedere anche la sezione sottostante su ritonavir.
Fosamprenavir/nelfinavir/ efavirenz Non sono stati condotti studi di interazione Per nessuno di questi medicinali è necessario un aggiustamento della dose.
Fosamprenavir/saquinavir/ efavirenz Non sono stati condotti studi di interazione Non raccomandata, in quanto si prevede possa essere significativamente diminuita l’esposizione ad ambedue gli Inibitori delle Proteasi.
Medicinali valutati per area terapeutica
(dose)
Effetti sui livelli di farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax,
Cmin con intervallo di confidenza, se disponibilea(meccanismo)
Raccomandazioni per la co– somministrazione con efavirenz
Indinavir/efavirenz
(800 mg q8h/200 mg una volta al giorno)
Indinavir: Mentre non è stato stabilito il significato clinico di concentrazioni ridotte di indinavir, quando si sceglie un regime contenente sia efavirenz che indinavir, bisogna considerare le forti interazioni farmacocinetiche osservate.
AUC: ↓ 31% (da ↓ 8 a ↓ 47)
Cmin: ↓ 40%
Una riduzione simile nell’esposizione di indinavir è stata osservata quando indinavir 1000 mg q8h è stato somministrato con efavirenz 600 mg al giorno.
(induzione del CYP3A4)
Efavirenz:
Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa. Non è necessario alcun aggiustamento nella dose di efavirenz quando somministrato con indinavir o indinavir/ritonavir.
Vedere più avanti la sezione relativa a ritonavir.
Indinavir/ritonavir/efavirenz (800 mg due volte al giorno/100 mg due volte al giorno/600 mg una volta al giorno) Indinavir:
AUC: ↓ 25% (da ↓ 16 a ↓ 32)b
Cmax: ↓ 17% (da ↓ 6 a ↓ 26)b
Cmin: ↓ 50% (da ↓ 40 a ↓ 59)b
Efavirenz:
Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa.
La media geometrica della Cmin di indinavir (0,33 mg/l), quando somministrato con ritonavir ed efavirenz, è stata più alta della media storica della
Cmin (0,15 mg/l) dell’indinavir somministrato da solo al dosaggio di 800 mg q8h.
Nei pazienti infetti dal virus dell’HIV–1 (n = 6), la farmacocinetica di indinavir ed efavirenz generalmente è stata paragonabile a quella dei dati relativi ai volontari non infetti.
Medicinali valutati per area terapeutica
(dose)
Effetti sui livelli di farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax,
Cmin con intervallo di
Raccomandazioni per la co– somministrazione con efavirenz
confidenza, se disponibilea(meccanismo)
Lopinavir/ritonavir capsule molli o soluzione orale/efavirenz Sostanziale diminuzione dell’esposizione di lopinavir. Con efavirenz, occorre considerare un aumento del 33% del dosaggio di lopinavir/ritonavir capsule molli o soluzione orale (4 capsule/≈6,5 ml due volte al giorno piuttosto che 3 capsule/5 ml due volte al giorno).
Bisogna prestare attenzione perché questo aggiustamento della dose, per alcuni pazienti, potrebbe essere insufficiente.
La dose di lopinavir/ritonavir compresse deve essere aumentata a 500/125 mg due volte al giorno quando co– somministrata con efavirenz 600 mg una volta al giorno.
Vedere più avanti la sezione relativa a ritonavir.
Lopinavir/ritonavir compresse/efavirenz
(400/100 mg due volte al giorno/600 mg una volta al giorno) Concentrazioni di lopinavir:
↓ 30–40%
(500/125 mg due volte al giorno/600 mg una volta al giorno) Concentrazioni di lopinavir: simili a lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno senza efavirenz.
Nelfinavir/efavirenz
(750 mg q8h/600 mg una volta al giorno)
Nelfinavir: Non è necessario alcun aggiustamento della dose per ambedue i medicinali.
AUC: ↑ 20% (da ↑ 8 a ↑ 34)
Cmax: ↑ 21% (da ↑ 10 a ↑ 33)
Generalmente, la combinazione è stata ben tollerata.
Medicinali valutati per area terapeutica
(dose)
Effetti sui livelli di farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax,
Cmin con intervallo di confidenza, se disponibilea(meccanismo)
Raccomandazioni per la co– somministrazione con efavirenz
Ritonavir/efavirenz (500 mg due volte al

giorno/600 mg una volta al giorno)

Ritonavir: Quando efavirenz è utilizzato con basse dosi di ritonavir, si deve considerare la possibilità di un incremento dell’incidenza di effetti indesiderati associati ad efavirenz, dovuto alla possibile interazione farmacodinamica.
Mattino AUC: ↑ 18% (da ↑ 6 a ↑ 33)
Sera AUC: ↔
Mattino Cmax: ↑ 24% (da ↑ 12 a ↑ 38)
Sera Cmax: ↔
Mattino Cmin: ↑ 42% (da ↑ 9 a
↑ 86)b
Sera Cmin: ↑ 24% (da ↑ 3 a ↑ 50)b
Efavirenz:
AUC: ↑ 21% (da ↑ 10 a ↑ 34)
Cmax: ↑ 14% (da ↑ 4 a ↑ 26)
Cmin: ↑ 25% (da ↑ 7 a ↑ 46)b
(inibizione del metabolismo ossidativo CYP–mediato).
Quando efavirenz è stato somministrato con ritonavir 500 mg o 600 mg due volte al giorno, l’associazione non è stata ben tollerata (per esempio si sono verificati: capogiri, nausea, parestesia e aumento dei livelli degli enzimi epatici).
Non sono disponibili dati sufficienti sulla tollerabilità di efavirenz in combinazione con basse dosi di ritonavir (100 mg, una o due volte al giorno).
Medicinali valutati per area terapeutica
(dose)
Effetti sui livelli di farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax,
Cmin con intervallo di confidenza, se disponibilea(meccanismo)
Raccomandazioni per la co– somministrazione con efavirenz
Saquinavir/ritonavir/efavirenz Non sono stati condotti studi di interazione. Non sono disponibili dati per raccomandare una dose.
Vedere più avanti la sezione relativa al ritonavir.
Non è raccomandato l’uso di efavirenz in combinazione con saquinavir come unico Inibitore delle Proteasi.
CCR5 antagonisti
Maraviroc/efavirenz (100 mg due volte al
giorno/600 mg una volta al giorno)
Maraviroc: Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del medicinale contenente maraviroc.
AUC12: ↓ 45% (da↓ 38 a ↓ 51)
Cmax: ↓ 51% (da↓ 37 a ↓ 62)
Concentrazioni di efavirenz non misurate, non sono previsti effetti.
Inibitori dell’integrasi
Raltegravir/efavirenz
(400 mg in somministrazione unica)
Raltegravir: Non è necessario alcun aggiustamento della dose per raltegravir.
AUC: ↓ 36%
C12: ↓ 21%
Cmax: ↓ 36%
(induzione dell’UGT1A1)
NRTI e NNRTI
NRTI/efavirenz Non sono stati effettuati studi specifici sulle interazioni tra efavirenz e altri NRTI oltre a lamivudina, zidovudina e tenofovir disoproxil fumarato.
Non si prevedono interazioni clinicamente rilevanti perché gli NRTI sono metabolizzati per via diversa da quella di efavirenz ed è improbabile che competano per gli stessi enzimi metabolici e per le stesse vie di eliminazione.
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per ambedue i medicinali.
Medicinali valutati per area terapeutica
(dose)
Effetti sui livelli di farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax,
Cmin con intervallo di
Raccomandazioni per la co– somministrazione
confidenza, se disponibilea(meccanismo) con efavirenz
NNRTI/efavirenz Non sono stati effettuati studi di interazione. Dal momento che l’uso di due NNRTI non ha dato benefici in termini di efficacia e sicurezza, la co–somministrazione di efavirenz e di un altro NNRTI non è raccomandata.
Antivirali per epatite C
Boceprevir/Efavirenz

(800 mg 3 volte al giorno/600 mg una volta al giorno)

Boceprevir: Le concentrazioni plasmatiche minime di boceprevir sono risultate ridotte quando somministrato con efavirenz. L’esito clinico di questa riduzione osservata delle concentrazioni di boceprevir non è stato valutato direttamente.
AUC: ↔ 19%*
Cmax: ↔ 8%
Cmin: ↓ 44%
Efavirenz:
AUC: ↔ 20%
Cmax: ↔ 11%
(induzione di CYP3A – effetto su boceprevir)
*0–8 ore
Nessun effetto (↔) equivale a una riduzione della stima del rapporto medio di ≤20% o un aumento della stima del rapporto medio di ≤25%
Telaprevir/efavirenz
(1,125 mg q8h/600 mg una volta al giorno)
Telaprevir (relativo a 750 mg q8h): Se efavirenz e telaprevir sono co– somministrati, telaprevir deve essere usato alla dose di 1,125 mg ogni 8 ore.
AUC: ↓ 18% (da ↓ 8 a ↓ 27)
Cmax: ↓ 14% (da ↓ 3 a ↓ 24)
Cmin: ↓ 25% (da ↓ 14 a ↓ 34)%
Efavirenz:
AUC: ↓ 18% (da ↓ 10 a ↓ 26)
Cmax: ↓ 24% (da ↓ 15 a ↓ 32)
Cmin: ↓ 10% (da ↑ 1 a ↓ 19)%
(induzione di CYP3A da parte di efavirenz)
Medicinali valutati per area terapeutica
(dose)
Effetti sui livelli di farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax,
Cmin con intervallo di confidenza, se disponibilea(meccanismo)
Raccomandazioni per la co– somministrazione con efavirenz
Simeprevir/Efavirenz Simeprevir: Le concentrazioni
(150 mg 1 volta al giorno/ 600 mg 1 volta al giorno) AUC: ↓71% (da ↓67 a ↓74) Cmax: ↓51% (da ↓46 a ↓56) Cmin: ↓91% (da ↓88 a ↓92) Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔ Cmin: ↔
Nessun effetto (↔) equivale a una riduzione della stima del rapporto medio di ≤20% o un aumento della stima del rapporto medio di ≤25% (CYP3A4 induzione enzimatica)
plasmatiche di simeprevir sono risultate significativamente ridotte dalla concomitante somministrazione di simeprevir con efavirenz, a seguito dell’induzione di CYP3A da parte di efavirenz, da questo potrebbe risultare una perdita dell’effetto terapeutico di simeprevir.
La co-somministrazione di simeprevir con efavirenz non è raccomandata.
Antibiotici
Azitromicina/efavirenz
(600 mg in dose singola/400 mg una volta al giorno)
Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per ambedue i medicinali.
Claritromicina/efavirenz (500 mg q12h/400 mg una volta al giorno) Claritromicina: La rilevanza clinica di tali cambiamenti nei livelli plasmatici di claritromicina non è nota. Possono essere presi in considerazione medicinali alternativi alla claritromicina (per es.: azitromicina). Non è necessaria una modifica della dose di efavirenz.
AUC: ↓ 39% (da ↓ 30 a ↓ 46)
Cmax: ↓ 26% (da ↓ 15 a ↓ 35)
Claritromicina 14– idrossimetabolita:
AUC: ↑ 34% (da ↑ 18 a ↑ 53)
Cmax: ↑ 49% (da ↑ 32 a ↑ 69)
Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 11% (da ↑ 3 a ↑ 19)
(induzione del CYP3A4)
Sviluppo di eruzioni cutanee nel 46% di volontari non infetti che hanno ricevuto efavirenz e claritromicina.
Altri antibiotici macrolidi
(per es., eritromicina)/efavirenz
Non sono stati effettuati studi di interazione. Non sono disponibili dati per definire una dose raccomandata.
Medicinali valutati per area terapeutica
(dose)
Effetti sui livelli di farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax,
Cmin con intervallo di confidenza, se disponibilea(meccanismo)
Raccomandazioni per la co– somministrazione con efavirenz
Antimicobatterici
Rifabutina/efavirenz (300 mg una volta al
giorno/600 mg una volta al giorno)
Rifabutin:
AUC: ↓ 38% (da ↓ 28 a ↓ 47)
Cmax: ↓ 32% (da ↓ 15 a ↓ 46)
Cmin: ↓ 45% (da ↓ 31 a ↓ 56)
La dose giornaliera di rifabutina deve essere incrementata del 50% quando somministrata con efavirenz.
Considerare il raddoppio della dose di rifabutina nei regimi in cui rifabutina è somministrata 2 o 3 volte a settimana in combinazione con efavirenz.
L’effetto clinico di questo aggiustamento della dose non è stato valutato adeguatamente.
Nell’aggiustamento della dose devono essere considerati la tollerabilità individuale e la risposta virologica (vedere paragrafo 5.2).
Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↓ 12% (da ↓ 24 a ↑ 1)
(induzione del CYP3A4)
Medicinali valutati per area terapeutica
(dose)
Effetti sui livelli di farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax,
Cmin con intervallo di confidenza, se disponibilea(meccanismo)
Raccomandazioni per la co- somministrazione con efavirenz
Rifampicina/efavirenz (600 mg una volta al
giorno/600 mg una volta al giorno)
Efavirenz: Quando somministrato in associazione con rifampicina a pazienti di peso uguale o superiore a 50 kg, la dose giornaliera di efavirenz, incrementata a 800 mg può dare un’esposizione simile ad una dose giornaliera di 600 mg quando somministrato senza rifampicina.
L’effetto clinico di tale aggiustamento della dose non è stato adeguatamente valutato.
Nell’aggiustare la dose bisogna considerare la tollerabilità individuale e la risposta virologica (vedere paragrafo 5.2).
Non è necessario un aggiustamento della dose per la rifampicina.
AUC: ↓ 26% (da ↓ 15 a ↓ 36)
Cmax: ↓ 20% (da ↓ 11 a ↓ 28)
Cmin: ↓ 32% (da ↓ 15 a ↓ 46)
(induzione del CYP3A4 e del CYP2B6)
Medicinali valutati per area terapeutica
(dose)
Effetti sui livelli di farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin con intervallo di confidenza, se disponibilea(meccanismo) Raccomandazioni per la co- somministrazione con efavirenz
Antifungini
Itraconazolo/efavirenz (200 mg q12h/600 mg una volta al giorno) Itraconazolo: Poiché non può essere raccomandata alcuna dose si deve considerare un trattamento antifungino alternativo.
AUC: ↓ 39% (da ↓ 21 a ↓ 53)
Cmax: ↓ 37% (da ↓ 20 a ↓ 51)
Cmin: ↓ 44% (da ↓ 27 a ↓ 58)
(diminuzione delle concentrazioni di itraconazolo: induzione del CYP3A4)
Idrossitraconazolo:
AUC: ↓ 37% (da ↓ 14 a ↓ 55)
Cmax: ↓ 35% (da ↓ 12 a ↓ 52)
Cmin: ↓ 43% (da ↓ 18 a ↓ 60)
Efavirenz:
Nessun cambiamento farmacocinetico rilevante.
Posaconazolo/efavirenz
(400 mg una volta al giorno)
Posaconazolo: AUC: ↓ 50%
Cmax: ↓ 45% (induzione dell’UDP–G)
L’uso concomitante di posaconazolo ed efavirenz deve essere evitato a meno che il beneficio del paziente non superi il rischio.
Medicinali valutati per area terapeutica
(dose)
Effetti sui livelli di farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin con intervallo di confidenza, se disponibilea(meccanismo) Raccomandazioni per la co– somministrazione con efavirenz
Voriconazolo/efavirenz (200 mg due volte al giorno/400 mg una volta al giorno) Voriconazolo: Quando efavirenz è co- somministrato con voriconazolo, la dose di mantenimento di voriconazolo deve essere incrementata a 400 mg due volte al giorno e la dose di efavirenz deve essere ridotta del 50%, cioè a 300 mg una volta al giorno. Quando il trattamento con voriconazolo è interrotto, deve essere ripristinata la dose iniziale di efavirenz.
AUC: ↓ 77%
Cmax: ↓ 61%
Efavirenz:
AUC: ↑ 44%
Cmax: ↑ 38%
Voriconazolo/efavirenz (400 mg due volte al giorno/300 mg una volta al giorno) Voriconazolo:
AUC: ↓ 7% (da ↓ 23 a ↑ 13) *
Cmax: ↑ 23% (da ↓ 1 a ↑ 53) *
Efavirenz:
AUC: ↑ 17% (da ↑ 6 a ↑ 29) **
Cmax: ↔**
*paragonato a 200 mg due volte al giorno da solo
** paragonato a 600 mg una volta al giorno da solo
(inibizione competitiva del metabolismo ossidativo)
Fluconazolo/efavirenz (200 mg una volta al
giorno/400 mg una volta al giorno)
Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante Non è necessario alcun aggiustamento della dose per ambedue i medicinali.
Ketoconazolo e altri antifungini imidazolici Non sono stati effettuati studi di interazione. Non sono disponibili dati per definire una dose raccomandata.
Medicinali valutati per area terapeutica (dose) Effetti sui livelli di farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin con intervallo di confidenza, se disponibilea(meccanismo) Raccomandazioni per la co– somministrazione con efavirenz
ANTIMALARICI
Artemetere/lumefantrina/ efavirenz
(compresse da 20/120 mg, 6 dosi
da 4 compresse ciascuna per 3
giorni/600 mg una volta al giorno)
Artemetere:
AUC: ↓ 51%
Cmax: ↓ 21% Diidroartemisinina: AUC: ↓ 46%
Cmax: ↓ 38% Lumefantrina: AUC: ↓ 21%
Cmax: ↔ Efavirenz:
AUC: ↓ 17%
Cmax: ↔
(induzione del CYP3A4)
Poichè la riduzione delle concentrazioni di artemetere, diidroartemisinina o lumefantrina può provocare una
riduzione dell’efficacia antimalarica, si raccomanda cautela quando efavirenz e le compresse di artemetere/lumefantrin a sono co- somministrati.
Atovaquone e proguanil idrocloruro/efavirenz
(250/100 mg dose singola/600 mg una volta al giorno)
Atovaquone: La co– somministrazione di atovaquone/proguanil con efavirenz deve essere evitata quando possibile.
AUC: ↓ 75% (da ↓ 62 a ↓ 84)
Cmax: ↓ 44% (da ↓ 20 a ↓ 61)
Proguanil:
AUC: ↓ 43% (da ↓ 7 a ↓ 65)
Cmax: ↔
ANTIACIDI
Antiacidi a base di alluminio idrossido–magnesio idrossido- simeticone/efavirenz
(30 ml in dose singola/400 mg in dose singola)
Né gli antiacidi a base di idrossido di alluminio/magnesio né famotidina hanno alterato l’assorbimento di efavirenz. Si ritiene che la co– somministrazione di efavirenz con medicinali che variano il pH gastrico non influisca sull’assorbimento di efavirenz.
Famotidina/efavirenz
(40 mg in dose singola/400 mg in dose singola)
ANSIOLITICI
Lorazepam/efavirenz
(2 mg in dose singola/600 mg una volta al giorno)
Lorazepam: Non è necessario alcun aggiustamento della dose per ambedue i medicinali.
AUC: ↑ 7% (da ↑ 1 a ↑ 14)
Cmax: ↑ 16% (da ↑ 2 a ↑ 32)
Questi cambiamenti non sono considerati clinicamente rilevanti.
Medicinali valutati per area terapeutica (dose) Effetti sui livelli di farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin con intervallo di confidenza, se Raccomandazioni per la co– somministrazione con efavirenz
disponibilea(meccanismo)
ANTICOAGULANTI
Warfarin/efavirenz acenocumarolo/efavirenz Non sono stati effettuati studi di interazione.
Le concentrazioni plasmatiche e gli effetti di warfarin o dell’acenocumarolo sono potenzialmente aumentati o ridotti da efavirenz.
Può essere necessario un aggiustamento della dose di warfarin o dell’acenocumarolo.
ANTICONVULSIVI
Carbamazepina/efavirenz (400 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno) Carbamazepina: Non si può raccomandare una dose. Si deve prendere in considerazione il trattamento con un anticonvulsivo alternativo. I livelli plasmatici di carbamazepina devono essere monitorati periodicamente.
AUC: ↓ 27% (da ↓ 20 a ↓ 33)
Cmax: ↓ 20% (da ↓ 15 a ↓ 24)
Cmin: ↓ 35% (da ↓ 24 a ↓ 44)
Efavirenz:
AUC: ↓ 36% (da ↓ 32 a ↓ 40)
Cmax: ↓ 21% (da ↓ 15 a ↓ 26)
Cmin: ↓ 47% (da ↓ 41 a ↓ 53)
(diminuzione delle concentrazioni di carbamazepina: induzione del CYP3A4; diminuzione delle concentrazioni di efavirenz: induzione del CYP3A4 e del CYP2B6)
L’AUC, la Cmax e la Cmin allo steady
state dell’epossido, metabolita attivo della carbamazepina, sono rimasti invariati.
La co–somministrazione di dosi più alte di efavirenz o carbamazepina non è stata studiata.
Medicinali valutati per area terapeutica (dose) Effetti sui livelli di farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin con intervallo di confidenza, se disponibilea(meccanismo) Raccomandazioni per la co– somministrazione con efavirenz
Fenitoina, fenobarbital ed altri anticonvulsivi che sono substrati degli isoenzimi CYP450 Non sono stati effettuati studi di interazione.
E’ possibile che si verifichi una riduzione o un incremento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina, fenobarbital ed altri anticonvulsivi che sono substrati degli isoenzimi CYP450 quando co- somministrati con efavirenz.
Quando efavirenz è co- somministrato con un anticonvulsivo che è un substrato degli isoenzimi CYP450, si devono effettuare controlli periodici dei livelli plasmatici dell’anticonvulsivo.
Acido valproico/efavirenz (250 mg due volte al giorno/600 mg una volta al giorno) Nessun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di efavirenz.
I pochi dati a disposizione suggeriscono che non c’è un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica dell’acido valproico
Non è necessario alcun aggiustamento della dose di efavirenz.
I pazienti devono essere monitorati per controllare le convulsioni.
Vigabatrin/efavirenz Non sono stati effettuati studi di interazione.
Non si aspettano interazioni clinicamente significative dal momento che vigabatrin e gabapentin sono eliminati immodificati esclusivamente nelle urine ed è improbabile che competano con gli stessi enzimi metabolici e le stesse vie di eliminazione di efavirenz.
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per tutti questi medicinali.
Gabapentin/efavirenz
Medicinali valutati per area terapeutica (dose) Effetti sui livelli di farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin con intervallo di confidenza, se disponibilea(meccanismo) Raccomandazioni per la co– somministrazione con efavirenz
ANTIDEPRESSIVI
Inibitori selettivi del Reuptake della Serotonina (SSRI)
Sertralina/efavirenz (50 mg una volta al
giorno/600 mg una volta al giorno)
Sertralina: Gli incrementi della dose di sertralina devono essere stabiliti in base alla risposta clinica.
Non è necessario un aggiustamento della dose di efavirenz.
AUC: ↓ 39% (da ↓ 27 a ↓ 50)
Cmax: ↓ 29% (da ↓ 15 a ↓ 40)
Cmin: ↓ 46% (da ↓ 31 a ↓ 58)
Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 11% (da ↑ 6 a ↑ 16)
Cmin: ↔
(induzione del CYP3A4)
Paroxetina/efavirenz (20 mg una volta al
giorno/600 mg una volta al giorno)
Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per ambedue i medicinali.
Fluoxetina/efavirenz Non sono stati effettuati studi di interazione.
Dato che la fluoxetina condivide un profilo metabolico simile alla paroxetina, cioè un forte effetto inibitorio del CYP2D6, ci si aspetta la medesima assenza di interazione per la fluoxetina.
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per ambedue i medicinali.
INIBITORI DELLA RICAPTAZIONE DELLA NORADRENALINA E DELLA DOPAMINA
Bupropione/efavirenz
[150 mg dose singola (rilascio controllato)/600 mg una volta al giorno]
Bupropione: L’aumento del dosaggio di bupropione deve essere effettuato in base alla risposta clinica, senza eccedere la dose massima raccomandata di bupropione.
Non è necessario un aggiustamento della dose per efavirenz.
AUC: ↓ 55% (da ↓ 48 a ↓ 62)
Cmax: ↓ 34% (da ↓ 21 a ↓ 47)
Idrossibupropione:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 50% (da ↑ 20 a ↑ 80)
(induzione del CYP2B6)
Medicinali valutati per area terapeutica (dose) Effetti sui livelli di farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin con intervallo di confidenza, se disponibilea(meccanismo) Raccomandazioni per la co– somministrazione con efavirenz
ANTISTAMINICI
Cetirizina/efavirenz
(10 mg in dose singola/600 mg una volta al giorno)
Cetirizina: Non è necessario alcun aggiustamento della dose per ambedue i medicinali.
AUC: ↔
Cmax: ↓ 24% (da ↓ 18 a ↓ 30)
Questi cambiamenti non sono considerati clinicamente significativi.
Efavirenz:
Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante.
CARDIOVASCOLARI
Calcio–antagonisti
Diltiazem/efavirenz (240 mg una volta al

giorno/600 mg una volta al giorno)

Diltiazem: L’aggiustamento posologico di diltiazem deve essere effettuato in base alla risposta clinica (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di diltiazem). Non è necessario alcun aggiustamento della dose di efavirenz.
AUC: ↓ 69% (da ↓ 55 a ↓ 79)
Cmax: ↓ 60% (da ↓ 50 a ↓ 68)
Cmin: ↓ 63% (da ↓ 44 a ↓ 75)
Desacetil diltiazem:
AUC: ↓ 75% (da ↓ 59 a ↓ 84)
Cmax: ↓ 64% (da ↓ 57 a ↓ 69)
Cmin: ↓ 62% (da ↓ 44 a ↓ 75)
N–monodesmetil diltiazem:
AUC: ↓ 37% (da ↓ 17 a ↓ 52)
Cmax: ↓ 28% (da ↓ 7 a ↓ 44)
Cmin: ↓ 37% (da ↓ 17 a ↓ 52)
Efavirenz:
AUC: ↑ 11% (da ↑ 5 a ↑ 18)
Cmax: ↑ 16% (da ↑ 6 a ↑ 26)
Cmin: ↑ 13% (da ↑ 1 a ↑ 26)
(induzione del CYP3A4)
L’incremento dei parametri farmacocinetici di efavirenz non è considerato clinicamente rilevante.
Medicinali valutati per area terapeutica (dose) Effetti sui livelli di farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin con intervallo di confidenza, se disponibilea(meccanismo) Raccomandazioni per la co– somministrazione con efavirenz
Verapamil, felodipina, nifedipina e nicardipina Non sono stati effettuati studi di interazione.
Quando efavirenz è co–somministrato
L’aggiustamento posologico del calcio– antagonista deve
con un calcio-antagonista che è substrato dell’enzima CYP3A4, è possibile che si verifichi una riduzione delle concentrazioni plasmatiche del calcio- antagonista. essere effettuato in base alla risposta clinica (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del calcio- antagonista).
AGENTI IPOLIPIDEMIZZANTI
Inibitori dell’HMG Co–A Reduttasi
Atorvastatina/efavirenz (10 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno) Atorvastatina: I livelli di colesterolo devono essere controllati periodicamente.
Possono essere richiesti aggiustamenti della dose di atorvastatina (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di atorvastatina). Non è necessario alcun aggiustamento della dose di efavirenz.
AUC: ↓ 43% (da ↓ 34 a ↓ 50)
Cmax: ↓ 12% (da ↓ 1 a ↓ 26)
2–idrossi atorvastatina:
AUC: ↓ 35% (da ↓ 13 a ↓ 40)
Cmax: ↓ 13% (da ↓ 0 a ↓ 23)
4–idrossi atorvastatina:
AUC: ↓ 4% (da ↓ 0 a ↓ 31)
Cmax: ↓ 47% (da ↓ 9 a ↓ 51)
Inibitori attivi dell’HMG Co–A
Reduttasi totali:
AUC: ↓ 34% (da ↓ 21 a ↓ 41)
Cmax: ↓ 20% (da ↓ 2 a ↓ 26)
Medicinali valutati per area terapeutica (dose) Effetti sui livelli di farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin con intervallo di confidenza, se disponibilea(meccanismo) Raccomandazioni per la co– somministrazione con efavirenz
Pravastatina/efavirenz (40 mg una volta al
giorno/600 mg una volta al giorno)
Pravastatina: I livelli di colesterolo devono essere controllati periodicamente.
Possono essere richiesti aggiustamenti della dose di pravastatina (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di pravastatina).
Non è necessario alcun aggiustamento della dose di efavirenz.
AUC: ↓ 40% (da ↓ 26 a ↓ 57)
Cmax: ↓ 18% (da ↓ 59 a ↑ 12)
Simvastatina/efavirenz (40 mg una volta al

giorno/600 mg una volta al giorno)

Simvastatina: I livelli di colesterolo devono essere controllati periodicamente.
Possono essere richiesti aggiustamenti della dose di simvastatina (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di simvastatina). Non è necessario alcun aggiustamento della dose di efavirenz.
AUC: ↓ 69% (da ↓ 62 a ↓ 73)
Cmax: ↓ 76% (da ↓ 63 a ↓ 79)
Simvastatin acid:
AUC: ↓ 58% (da ↓ 39 a ↓ 68)
Cmax: ↓ 51% (da ↓ 32 a ↓ 58)
Inibitori attivi dell’HMG Co–A
Reduttasi totali:
AUC: ↓ 60% (da ↓ 52 a ↓ 68)
Cmax: ↓ 62% (da ↓ 55 a ↓ 78)
(induzione del CYP3A4)
La co–somministrazione di efavirenz con atorvastatina, pravastatina, o simvastatina non influenza i valori dell’AUC o della Cmax di efavirenz.
Rosuvastatina/efavirenz Non sono stati effettuati studi di interazione.
Rosuvastatina è ampiamente escreta immodificata attraverso le feci, quindi non sono previste interazioni con efavirenz.
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per entrambi i medicinali.
Medicinali valutati per area terapeutica (dose) Effetti sui livelli di farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin con Raccomandazioni per la co– somministrazione
intervallo di confidenza, se disponibilea(meccanismo) con efavirenz
CONTRACCETTIVI ORMONALI
Orale: Etinilestradiolo +

norgestimate/efavirenz (0,035 mg + 0,25 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno)

Etinilestradiolo: Si dovranno usare validi contraccettivi di barriera in aggiunta ai contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.6).
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↓ 8% (da ↑ 14 a ↓ 25)
Norelgestromin (metabolita attivo):
AUC: ↓ 64% (da ↓ 62 a ↓ 67)
Cmax: ↓ 46% (da ↓ 39 a ↓ 52)
Cmin: ↓ 82% (da ↓ 79 a ↓ 85)
Levonorgestrel (metabolita attivo):
AUC: ↓ 83% (da ↓ 79 a↓ 87)
Cmax: ↓ 80% (da ↓ 77 a ↓ 83)
Cmin: ↓ 86% (da ↓ 80 a ↓ 90)
(induzione del metabolismo)
Efavirenz: nessuna interazione clinicamente significativa.
La rilevanza clinica di questi effetti non è nota.
Medicinali valutati per area terapeutica (dose) Effetti sui livelli di farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin con intervallo di confidenza, se disponibilea(meccanismo) Raccomandazioni per la co– somministrazione con efavirenz
Iniettabile: Depomedroxiprogesterone acetato (DMPA)/efavirenz (150 mg IM DMPA in dose singola) In uno studio a 3 mesi di interazione farmacologica, non sono state trovate differenze significative nei parametri farmacocinetici dell’MPA tra soggetti che ricevevano una terapia antiretrovirale con efavirenz e soggetti che non ricevevano terapia antiretrovirale.
Risultati simili sono stati ottenuti da altri investigatori, sebbene i livelli plasmatici dell’MPA nel secondo studio fossero più variabili.
In ambedue gli studi, i livelli plasmatici di progesterone nei soggetti che avevano ricevuto efavirenz e DMPA si sono mostrati bassi, coerentemente con la soppressione dell’ovulazione.
Data la scarsità delle informazioni disponibili, si dovranno usare validi contraccettivi di barriera in aggiunta ai contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.6).
Impianto: Etonogestrel/efavirenz Non sono stati effettuati studi di interazione.
Si può prevedere una diminuzione dell’esposizione all’etonogestrel (induzione del CYP3A4).
Dopo la commercializzazione, occasionalmente sono stati riportati dei fallimenti nella contraccezione con etonogestrel in pazienti che prendevano efavirenz.
Si dovranno usare validi contraccettivi di barriera in aggiunta ai contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.6).
Medicinali valutati per area terapeutica (dose) Effetti sui livelli di farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin con intervallo di confidenza, se disponibilea(meccanismo) Raccomandazioni per la co– somministrazione con efavirenz
IMMUNOSOPPRESSORI
Immunosoppressori metabolizzati dal CYP3A4 (per esempio: ciclosporina, tacrolimus, sirolimus)/efavirenz Non sono stati effettuati studi di interazione.
È possibile una diminuita esposizione dell’immunosoppressore (induzione del CYP3A4).
Non ci si aspetta che tali immunosoppressori abbiano un effetto sull’esposizione di efavirenz.
Possono essere richiesti aggiustamenti del dosaggio dell’immunosoppressor
e.
Quando si inizia o si interrompe il trattamento con efavirenz, si raccomanda un attento controllo delle concentrazioni dell’immunosoppressor e per almeno 2 settimane (fino al raggiungimento di concentrazioni stabili).
OPPIOIDI
Metadone/efavirenz (dose stabile di
mantenimento, 35–100 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno)
Metadone: I pazienti devono essere controllati per i segni di astinenza e la loro dose di metadone aumentata secondo necessità per alleviarli.
AUC: ↓ 52% (da ↓ 33 a ↓ 66)
Cmax: ↓ 45% (da ↓ 25 a ↓ 59)
(induzione del CYP3A4)
In uno studio su tossicodipendenti infetti da HIV, la co–somministrazione di efavirenz e metadone ha determinato la riduzione dei livelli plasmatici del metadone e segni di astinenza da oppiacei.
La dose di metadone è stata aumentata in media del 22% per alleviare i sintomi da astinenza.
Medicinali valutati per area terapeutica (dose) Effetti sui livelli di farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin con intervallo di confidenza, se disponibilea(meccanismo) Raccomandazioni per la co– somministrazione con efavirenz
Buprenorfina/naloxone/ efavirenz Buprenorfina: Nonostante la diminuzione dell’esposizione alla buprenorfina, nessun paziente ha sintomi da astinenza.
Può non essere necessario un aggiustamento della dose di buprenorfina o di efavirenz quando co- somministrati.
AUC: ↓ 50%
Norbuprenorfina:
AUC: ↓ 71%
Efavirenz:
Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante.

a 90% intervallo di confidenza, salvo diverse indicazioni.

b 95% intervallo di confidenza.

Altre interazioni: efavirenz non si lega ai recettori dei cannabinoidi. Sono stati segnalati dei risultati falsi positivi ad alcune metodiche di screening per rilevare la presenza di cannabinoidi nelle urine in soggetti non infetti e infetti da HIV ai quali era stato somministrato efavirenz. In questi casi è raccomandato condurre dei test di conferma con un metodo più specifico come gascromatografia /spettrometria di massa.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Donne in età fertile

Vedere sotto e paragrafo 5.3. Efavirenz non deve essere usato durante la gravidanza a meno che la condizione clinica della paziente non richieda questo trattamento.

Donne in età fertile devono eseguire il test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con efavirenz.

Contraccezione in uomini e donne

Devono essere sempre utilizzati contraccettivi di barriera in associazione con altri metodi di contraccezione (per esempio, contraccettivi orali o altri contraccettivi ormonali, vedere paragrafo 4.5). A causa della prolungata emivita di efavirenz, si raccomanda l’uso di adeguate misure contraccettive nelle 12 settimane successive all’interruzione del trattamento.

Gravidanza

Ci sono stati sette report retrospettivi di casi riferibili a difetti del tubo neurale, incluso il meningomielocele, tutti in madri esposte a regimi contenenti efavirenz (escluse compresse contenenti qualsiasi combinazione in dose fissa di efavirenz) durante il primo trimestre.

Sono stati riportati due casi aggiuntivi (1 prospettico e 1 retrospettivo) che includono eventi compatibili con difetti al tubo neurale con l’uso di compresse di combinazione contenenti dose fisse di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato. Una relazione causale di tali eventi con l’uso di efavirenz non è stata stabilita, ed il denominatore è sconosciuto. Poiché i difetti del tubo neurale si verificano durante le prime 4 settimane di sviluppo fetale (il momento in cui i tubi neurali si saldano), questo potenziale rischio riguarderebbe donne esposte ad efavirenz durante il primo trimestre di gravidanza.

A partire da Luglio 2013, il Registro delle Gravidanze in corso di trattamento con Antiretrovirali (Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) ha ricevuto report prospettici di 904 gravidanze con esposizione nel primo trimestre a regimi contenenti efavirenz, che si sono concluse con 766 nati vivi. In un bambino è stato osservato un difetto del tubo neurale, e la frequenza e l’andamento degli altri difetti alla nascita sono stati simili a quelli osservati in bambini esposti a regimi non contenenti efavirenz, così come in controlli HIV negativi. L’incidenza di difetti del tubo neurale nella popolazione generale è compresa tra 0,5 – 1 caso per 1.000 nati vivi.

Sono state osservate malformazioni in feti di scimmie trattate con efavirenz (vedere paragrafo 5.3).

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Allattamento

Efavirenz è escreto nel latte materno. Non ci sono informazioni sufficienti sugli effetti di efavirenz nei neonati/lattanti. Il rischio per i lattanti non può essere escluso. L’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con efavirenz. Si raccomanda alle madri con infezione da HIV di non allattare i bambini al seno in nessun caso, per evitare di trasmettere loro il virus HIV.

Fertilità

L’effetto di efavirenz sulla fertilità di ratti maschi e femmine è stato valutato solo a dosi che hanno raggiunto l’esposizione sistemica al medicinale equivalente o inferiore a quella raggiunta nell’uomo, alle dosi di efavirenz raccomandate. In questi studi, efavirenz non ha compromesso né l’accoppiamento né la fertilità dei ratti maschi o femmine (dosi fino a 100 mg/kg/bid) e non ha interessato né lo sperma né la prole dei ratti maschi trattati (dosi fino a 200 mg/bid). La funzione riproduttiva della prole nata da ratti femmina che hanno assunto efavirenz non è stata influenzata.

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Efavirenz può dar luogo a capogiri, ridotta capacità di concentrazione e/o sonnolenza. I pazienti devono essere istruiti che se presentano questi sintomi devono evitare di svolgere attività potenzialmente pericolose come guidare veicoli e azionare macchinari.

 

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Sommario del profilo di sicurezza

Efavirenz è stato studiato su oltre 9.000 pazienti. In un sottogruppo di 1.008 pazienti adulti trattati con 600 mg al giorno di efavirenz in associazione con PI e/o NRTI nel corso di studi clinici controllati, le reazioni avverse di almeno moderata gravità segnalate più frequentemente in almeno il 5% dei pazienti sono state: eruzione cutanea (11,6%), capogiri (8,5%), nausea (8,0%), cefalea (5,7%) e stanchezza (5,5%). Le principali reazioni avverse collegate alla terapia con efavirenz sono eruzione cutanea e sintomi a carico del sistema nervoso. Solitamente, i sintomi a carico del sistema nervoso si manifestano subito dopo l’inizio della terapia e generalmente si risolvono dopo le prime 2-4 settimane. In pazienti trattati con efavirenz sono state segnalate: reazioni cutanee gravi come la sindrome di Stevens-Johnson ed eritema multiforme; reazioni avverse psichiatriche inclusa depressione grave, morte per suicidio, comportamento similpsicotico e convulsioni. La somministrazione di efavirenz con il cibo può aumentare l’esposizione a efavirenz e favorire un aumento nella frequenza delle reazioni avverse (vedere paragrafo 4.4).

Il profilo della sicurezza a lungo termine di trattamenti a base di efavirenz è stato valutato in uno studio clinico controllato (006) dove i pazienti hanno ricevuto efavirenz

+ zidovudina + lamivudina (n = 412, per una durata media di 180 settimane), efavirenz + indinavir (n = 415, per una durata media di 102 settimane) o indinavir + zidovudina + lamivudina (n = 401, per una durata media di 76 settimane). L’uso a lungo termine di efavirenz in questo studio non è stato associato ad alcun nuovo problema di sicurezza.

Elenco tabellare delle reazioni avverse

Di seguito sono elencate le reazioni avverse, di gravità moderata o maggiore, con almeno una possibile relazione al regime di trattamento (secondo l’attribuzione dell’investigatore) segnalate in studi clinici con efavirenz alla dose raccomandata in terapia di combinazione (n = 1.008). Inoltre, in italico, sono elencate le reazioni avverse osservate dopo la commercializzazione, in associazione a regimi di trattamento antiretrovirale contenenti efavirenz. La frequenza è stabilita dalla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) o molto raro (< 1/10.000).

Disturbi del sistema immunitario
non comune ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
comune ipertrigliceridemia*
non comune ipercolesterolemia*
Disturbi psichiatrici
comune sogni anomali, ansia, depressione, insonnia*
non comune labilità affettiva, aggressività, stato confusionale, euforia, allucinazioni, manie, paranoia, psicosi†, tentativo di suicidio, ideazione suicidaria*
raro delusione ‡,
nevrosi ‡, suicidio‡,*
Patologie del sistema nervoso
comune disturbi del coordinamento dell’equilibrio cerebellare
, disturbi dell’attenzione(3,6%), capogiri (8,5%), cefalea (5,7%), sonnolenza (2,0%)*
non comune agitazione, amnesia, atassia, coordinazione anormale, convulsioni, alterazioni del pensiero,* tremore†
Patologie dell’occhio
non comune visione offuscata
Patologie dell’orecchio e del labirinto
non comune tinnito, vertigine
Patologie vascolari
non comune rossore†
Patologie gastrointestinali
comune dolore addominale, diarrea, nausea, vomito
non comune pancreatite
Patologie epatobiliari
comune aumento di aspartato aminotransferasi (AST)*, aumento di alanina aminotransferasi (ALT)*,aumento di gamma-glutamiltransferasi (GGT)*
non comune epatite acuta
raro insufficienza epatica†*
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
molto comune eruzione cutanea (11.6%)*
comune prurito
non comune eritema multiforme, sindrome di Stevens- Johnson*
raro dermatite fotoallergica†
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
non comune ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
comune affaticabilità

*, †, ‡ Per maggiori dettagli vedere paragrafo Descrizione di reazioni avverse selezionate.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Informazioni derivanti dalla sorveglianza post-marketing

† Queste reazioni avverse sono state identificate attraverso la sorveglianza successiva alla commercializzazione; comunque, le frequenze sono state determinate utilizzando i dati di 16 studi clinici (n=3.969).

‡ Queste reazioni avverse sono state identificate attraverso la sorveglianza successiva alla commercializzazione ma non sono state segnalate come eventi correlati al medicinale per quanto riguarda i pazienti trattati con efavirenz nei 16 studi clinici. La categoria "raro", relativa alla frequenza, è stata definita in base a "A Guideline on Summary of product Characteristic (SmPC)" (revisione 2, Settembre 2009) sulla base di un estremo superiore del 95% dell’intervallo di confidenza per 0 eventi dato il numero di pazienti trattati con efavirenz in questi studi clinici (n=3.969).

Eruzione cutanea

Negli studi clinici, il 26% dei pazienti trattati con 600 mg di efavirenz ha manifestato eruzioni cutanee contro il 17% dei pazienti dei gruppi di controllo. Nel 18% dei pazienti

trattati con efavirenz le eruzioni cutanee sono state ritenute correlate al medicinale. Meno dell’1% dei pazienti trattati con efavirenz è stato colpito da eruzione cutanea grave e l’1,7% ha interrotto la terapia in seguito a eruzione cutanea. L’incidenza dell’eritema multiforme o sindrome di Stevens-Johnson è stata dello 0,1% circa.

In genere si tratta di eruzioni cutanee maculopapulari da lievi a moderate che insorgono nelle prime due settimane di terapia con efavirenz. Nella maggior parte dei pazienti, le eruzioni cutanee si risolvono entro un mese senza interrompere la terapia con efavirenz. Ai pazienti che hanno interrotto la terapia a causa di eruzioni cutanee, efavirenz può essere risomministrato di nuovo. Si raccomanda l’uso di opportuni antistaminici e/o corticosteroidi quando si inizia nuovamente la terapia con efavirenz.

È limitata la casistica di pazienti trattati con efavirenz che hanno interrotto altri medicinali antiretrovirali della classe degli NNRTI. Sono stati segnalati casi di eruzione cutanea ricorrente a seguito del passaggio da una terapia con nevirapina a una con efavirenz, principalmente sulla base di dati da studi retrospettivi di coorte pubblicati, range da 13 a 18%, comparabile al tasso osservato in pazienti trattati

con efavirenz negli studi clinici (vedere paragrafo 4.4).

Disturbi psichiatrici

Nei pazienti trattati con efavirenz sono state segnalate gravi reazioni avverse psichiatriche. In studi controllati, la frequenza di specifici eventi psichiatrici gravi è stata:

Regimi contenenti
efavirenz
Regimi di controllo
(n=1.008) (n=635)
– depression grave 1,6% 0,6%
– ideazione suicidaria 0,6% 0,3%
– tentativo non-fatale di 0,4% 0%
suicidio
– comportamento
0,4% 0,3%
aggressivo
– reazioni paranoiche 0,4% 0,3%
– reazioni maniacali 0,1% 0%

Pazienti con esperienza di disordini psichiatrici appaiono a maggior rischio per queste gravi reazioni avverse psichiatriche con frequenze variabili da 0,3% per reazioni maniacali a 2,0% per grave depressione e ideazione suicida. Si sono anche avute segnalazioni post-marketing di morte per suicidio, episodi deliranti e comportamento simil-psicotico.

Sintomi del sistema nervoso

Sintomi quali (ma non esclusivamente) capogiri, insonnia, sonnolenza, difficoltà di concentrazione e anormale attività onirica sono reazioni avverse frequentemente segnalate negli studi clinici controllati. Il 19% (gravi 2%) dei pazienti ha accusato sintomi a carico del sistema nervoso di intensità da moderata a grave contro il 9% (gravi 1%) dei pazienti dei gruppi di controllo. Negli studi clinici il 2% dei pazienti trattati con efavirenz ha interrotto la terapia a causa di tali sintomi.

I sintomi a carico del sistema nervoso insorgono di solito nel primo o nei primi due giorni di terapia e in genere si risolvono dopo le prime 2 – 4 settimane. In uno studio su volontari non infetti, un sintomo rappresentativo del sistema nervoso ha avuto un

tempo medio di comparsa di 1 ora dopo la somministrazione della dose e una durata media di 3 ore. I sintomi relativi al sistema nervoso possono manifestarsi più frequentemente quando l’efavirenz viene assunto contemporaneamente al cibo a causa probabilmente degli aumentati livelli plasmatici di efavirenz (vedere paragrafo 5.2). Assumere la dose al momento di coricarsi sembra migliorare la tollerabilità di questi sintomi e perciò lo si può consigliare nelle prime settimane di terapia e nei pazienti che continuano ad accusare questi sintomi (vedere paragrafo 4.2). La riduzione o la suddivisione della dose giornaliera non ha determinato benefici.

L’analisi dei dati a lungo termine ha mostrato che, dopo 24 settimane di terapia, l’incidenza della comparsa di nuovi sintomi a carico del sistema nervoso tra i pazienti trattati con efavirenz è stata generalmente simile a quella osservata nel braccio di controllo.

Insufficienza epatica

Alcune delle segnalazioni post-marketing di insufficienza epatica, inclusi casi di pazienti senza malattie epatiche preesistenti nè altri fattori di rischio identificabili, sono stati caratterizzati da decorso fulminante, in alcuni casi fino al trapianto o alla morte.

Sindrome da riattivazione immunitaria

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati segnalati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Lipodistrofia e anomalie metaboliche

La terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV, inclusi la perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, l’aumento del grasso addominale e viscerale, l’ipertrofia mammaria e l’accumulo di grasso dorsocervicale (gobba di bufalo).

La terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata ad anomalie metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino resistenza, iperglicemia e iperlattatemia (vedere paragrafo 4.4).

Osteonecrosi

Casi di osteonecrosi sono stati segnalati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).

Anomalie nei test di laboratorio:

Enzimi epatici: aumenti della AST e della ALT superiori a cinque volte i limiti superiori della norma (LSN) sono stati osservati nel 3% dei 1.008 pazienti trattati con 600 mg di efavirenz (5-8% dopo trattamento a lungo termine nello studio 006). Analoghi aumenti sono stati osservati nei pazienti in trattamenti di controllo (5% dopo trattamento a lungo termine). Incrementi della GGT superiori a 5 volte i limiti superiori della norma (LSN) sono stati osservati nel 4% di tutti i pazienti trattati con 600 mg di efavirenz e nel 1,5-2% dei pazienti in trattamenti di controllo (7% dei pazienti trattati con efavirenz e 3% dei pazienti trattati con il controllo dopo trattamento a lungo termine). Aumenti isolati della GGT nei pazienti in trattamento con efavirenz può riflettere

induzione enzimatica. Nello studio clinico a lungo termine (006), in ciascun braccio di trattamento, l’1% dei pazienti ha interrotto lo studio per disturbi epatici o biliari.

Amilasi: in un sottogruppo di 1.008 pazienti di uno studio clinico, sono stati osservati aumenti asintomatici dei livelli di amilasi sierica superiori a 1,5 volte i limiti superiori della norma nel 10% dei pazienti trattati con efavirenz e nel 6% dei pazienti in trattamenti di controllo. Il significato clinico degli aumenti asintomatici dell’amilasi sierica non è noto.

Lipidi: in alcuni volontari non infetti trattati con efavirenz si sono osservati aumenti del 10 – 20% del colesterolo totale. In studi clinici con diversi regimi contenenti efavirenz in pazienti naive al trattamento, il colesterolo totale, il colesterolo HDL e i trigliceridi sono aumentati dopo più di 48 settimane di trattamento (rispettivamente del 21-31%, 23-34% e 23-49%). La proporzione dei pazienti con l’intervallo colesterolo totale/colesterolo HDL maggiore di 5 è rimasta invariata. L’entità dei cambiamenti nei livelli lipidici può essere influenzata da fattori quali la durata della terapia e da altri componenti del regime antiretrovirale.

Popolazione pediatrica

Gli effetti indesiderati nei bambini sono stati generalmente simili a quelli osservati nei pazienti adulti. Nei bambini è stata riportata una maggiore incidenza di eruzione cutanea (59 su 182 (32%) in terapia con efavirenz) e spesso è stata

di grado più elevato che non negli adulti (l’eruzione cutanea grave è stata riportata in6 bambini su 182 (3,3%). Nei bambini prima di iniziare la terapia con efavirenz si dovrà prendere in considerazione la profilassi con opportuni antistaminici.

Altre popolazioni speciali

Enzimi epatici in pazienti co-infetti da epatite B o C: nei dati a lungo termine dallo studio 006, 137 pazienti trattati con schemi a base di efavirenz (durata

media della terapia, 68 settimane) e 84 trattati con uno schema terapeutico di controllo (durata media, 56 settimane) erano sieropositivi allo screening per epatite B (positività dell’antigene di superficie) e/o C (positività dell’anticorpo dell’epatite C). Tra i pazienti co-infetti nello studio 006, aumenti delle AST superiori a 5 volte i LSN si sono sviluppati nel 13% dei pazienti trattati con efavirenz e nel 7% di quelli del controllo, e aumenti delle ALT superiori a 5 volte i LSN si sono sviluppati rispettivamente nel 20% e nel 7% dei pazienti. Tra i pazienti co-infetti, il 3% di quelli

trattati con efavirenz ed il 2% di quelli trattati nel braccio di controllo hanno interrotto lo studio a causa di disturbi epatici (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

 

04.9 Sovradosaggio

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Alcuni pazienti che hanno ingerito accidentalmente 600 mg di efavirenz due volte al giorno hanno riportato un aumento dei sintomi a carico del sistema nervoso. Un paziente ha riportato contrazioni muscolari involontarie.

Il trattamento del sovradosaggio di efavirenz consiste in provvedimenti di supporto generali, tra cui il monitoraggio dei segni vitali e l’osservazione dello stato clinico del paziente. La somministrazione di carbone attivo può essere usata per promuovere l’eliminazione dell’efavirenz non assorbito.

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di efavirenz. Poiché efavirenz è altamente legato alle proteine, è assai improbabile che la dialisi riesca ad eliminarne quantità significative dal sangue.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Antivirale per uso sistemico, inibitori non-nucleosidi della transcrittasi inversa.

Codice ATC: J05AG03

Meccanismo di azione

Efavirenz è un -NNRTI dell’HIV-1. Efavirenz è un inibitore non competitivo della transcriptasi inversa (RT) dell’HIV-1 e non inibisce in modo significativo né la RT dell’HIV-2 né le DNA polimerasi (α, β, γ o δ).

Attività antivirale

La concentrazione libera di efavirenz richiesta per inibire del 90 – 95% gli isolati di tipo selvaggio o di laboratorio e clinici zidovudina-resistenti in vitro ha un range da 0,46 a 6,8 nM in linee cellulari linfoblastoidi, in colture di cellule ematiche mononucleate periferiche (PBMC) e macrofagiche/monocitiche.

Resistenza

La potenza di efavirenz in colture cellulari contro le varianti virali con sostituzioni di aminoacidi nelle posizioni 48, 108, 179, 181, o 236 dell’RT oppure contro le varianti con sostituzioni di aminoacidi nella proteasi si è dimostrata simile a quella osservata contro i ceppi virali di tipo selvaggio. Le uniche sostituzioni che hanno portato alla massima resistenza a efavirenz nelle colture cellulari corrispondono alla variazione da leucina a isoleucina nella posizione 100 (L100I, resistenza da 17 a 22 volte) e da

lisina ad asparagina nella posizione 103 (K103N, resistenza da 18 a 33 volte). Contro le varianti dell’HIV che manifestavano la K103N oltre ad altre sostituzioni di aminoacidi dell’RT si è osservata una perdita di suscettibilità più di 100 volte maggiore.

La sostituzione K103N è quella osservata più frequentemente nell’RT di isolati virali da pazienti che mostravano un ritorno significativo della carica virale durante gli studi clinici con efavirenz in combinazione con indinavir o con zidovudina + lamivudina. Questa mutazione è stata osservata nel 90% dei pazienti trattati con efavirenz che hanno avuto fallimento virologico. Si sono anche osservate sostituzioni nelle posizioni 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 o 225 dell’RT, ma con minor frequenza e spesso solo in associazione con la K103N. L’insieme delle sostituzioni di aminoacidi dell’RT associate alla resistenza a efavirenz è indipendente dagli altri medicinali antivirali usati in associazione con efavirenz.

Resistenza crociata

I profili di resistenza crociata per efavirenz, nevirapina e delavirdina in colture cellulari hanno dimostrato che la sostituzione K103N conferisce una perdita di sensibilità a tutti e tre gli NNRTI. Due dei tre isolati clinici resistenti alla delavirdina esaminati presentavano resistenza crociata a efavirenz e contenevano la sostituzione K103N. Il terzo isolato, che presentava una sostituzione nella posizione 236 dell’RT, non aveva resistenza crociata con efavirenz.

Gli isolati virali ottenuti da PBMC di pazienti arruolati negli studi clinici con efavirenz e nei quali il trattamento si era dimostrato inefficace (ritorno della carica virale), sono

stati valutati sotto il profilo della loro suscettibilità agli NNRTI. Tredici isolati precedentemente caratterizzati come resistenti a efavirenz sono risultati resistenti anche alla nevirapina e alla delavirdina. Cinque di questi isolati resistenti agli NNRTI presentavano K103N o la sostituzione da valina a isoleucina nella posizione 108 (V108I) dell’RT. Tre isolati testati dopo insuccesso del trattamento con efavirenz si

sono mantenuti suscettibili a efavirenz nelle colture cellulari e si sono mantenuti suscettibili anche alla nevirapina e alla delavirdina.

La potenziale resistenza crociata tra efavirenz e PI è scarsa, dato che sono diversi gli obiettivi enzimatici interessati. La potenziale resistenza crociata tra efavirenz e NRTI è scarsa, dato che sono diversi i siti di legame presenti sul bersaglio e il meccanismo di azione.

Efficacia clinica

Efavirenz non è stato oggetto di studi controllati in pazienti con malattia da HIV avanzata, ossia con conta dei CD4 inferiore a 50 cellule/mm3, o in pazienti precedentemente trattati con PI o con NNRTI.

Si ha scarsa esperienza clinica in studi controllati con combinazioni che includano didanosina e zalcitabina.

Due studi controllati (006 e ACTG 364) della durata di circa un anno, eseguiti con efavirenz associato a NRTI e/o PI, hanno dimostrato una riduzione della carica virale al di sotto del limite di quantificazione del test e un aumento dei linfociti CD4 in pazienti con infezione da HIV, sia trattati per la prima volta con terapia antiretrovirale, sia già trattati in precedenza con NRTI. Lo studio 020 ha presentato simile attività in pazienti già precedentemente trattati con NRTI su un periodo di 24 settimane. In questi studi la dose di efavirenz era di 600 mg una volta al giorno, quella di indinavir

era di 1.000 mg ogni 8 ore se usato con efavirenz e di 800 mg ogni 8 ore se usato senza efavirenz. La dose di nelfinavir era di 750 mg tre volte al giorno. In ciascuno di questi studi gli NRTI sono stati somministrati alle dosi standard ogni 12 ore.

Lo studio 006, randomizzato, in aperto, ha confrontato efavirenz + zidovudina + lamivudina o efavirenz + indinavir con indinavir + zidovudina + lamivudina in 1.266 pazienti non precedentemente trattati con efavirenz-, lamivudina-, NNRTI- e PI al momento dell’entrata nello studio. La conta basale media dei CD4 era di 341 cellule/mm3 e la conta basale media del livello di HIV-RNA era di 60.250 copie/ml. Nella Tabella 2 sono riportati i risultati dello studio 006 sull’efficacia del trattamento in un sottogruppo di 614 pazienti arruolati per almeno 48 settimane. Nell’analisi delle percentuali di risposta (dove un trattamento non completato equivale a insuccesso [NC = F]), i pazienti che per qualsiasi motivo hanno interrotto lo studio prematuramente oppure che hanno presentato un valore di HIV-RNA mancante, preceduto o seguito da un valore al di sopra del limite di quantificazione del test , sono stati classificati come se avessero HIV-RNA superiore a 50 o superiore a 400 copie/ml al momento del dato mancante.

Tabella 2 – Risultati dell’efficacia per lo studio 006

Percentuale di risposta (NC = Fa) HIV-RNA plasmatico

Variazione media conta dei CD4 rispetto al basale

                                                                                                      

baseline-

< 400 copie/ml
(95% C.I.b)
< 50 copie/ml
(95% C.I.b)
cellule/mm3 (S.E.M.c)
Schema di n trattamento
d
48 settimane 48 settimane 48
settimane
EFV + 202 67% 62% 187
ZDV + 3TC (60%, 73%) (55%, 69%) (11,8)
EFV + IDV 206 54% 48% 177
(47%, 61%) (41%, 55%) (11,3)
IDV + 206 45% 40% 153
ZDV + 3TC (38%, 52%) (34%, 47%) (12,3)

a NC = F, incompleti = fallimento.

b C.I., intervallo di confidenza.

c S.E.M., errore standard della media.

d EFV, efavirenz; ZDV, zidovudina; 3TC, lamivudina; IDV, indinavir.

I risultati a lungo termine dello studio 006 a 168 settimane (hanno completato lo studio rispettivamente: 160 pazienti in trattamento con EFV + IDV, 196 pazienti in trattamento con EFV + ZDV + 3TC e 127 pazienti con IDV + ZDV + 3TC) indicano una risposta a lungo termine valutata sia come proporzione di pazienti con HIV RNA < 400 copie/ml, sia come proporzione di pazienti con HIV RNA < 50 copie/ml e sia come variazione media della conta dei CD4 rispetto al basale.

I risultati di efficacia per gli studi ACTG 364 e 020 sono illustrati nella Tabella 3. Nello studio ACTG 364 sono stati arruolati 196 pazienti che sono stati trattati con NRTI ma non con PI o NNRTI. Nello studio 020 sono stati arruolati 327 pazienti trattati con NRTI ma non con PI o NNRTI. Ai medici è stato permesso di cambiare lo schema con NRTI dei loro pazienti fino all’entrata dello studio. Il tasso di risposta è stato massimo nei pazienti inseriti nel trattamento con NRTI.

Tabella 3: risultati di efficacia per gli studi ACTG 364 e 020

Percentuale di risposta (NC = Fa) HIV-RNA plasmatico

Variazione media conta dei CD4 rispetto al basale

Studio N./ trattamento b

n % (95% C.I.c)

% (95% C.I.) cellule/mm

3

(S.E.M.d)

Studio ACTG 364 < 500 copie/ml < 50 copie/ml

48 settimane
EFV + NFV + NRTI 65 70 (59, 82) 107 (17,9)
EFV + NRTI 65 58 (46, 70) 114 (21,0)
NFV + NRTI 66 30 (19, 42) 94 (13,6)
Studio 020

24 settimane

< 400 copie/ml < 50 copie/ml
EFV + IDV + NRTIs 157 60 (52, 68) 49 (41, 58) 104 (9,1)
IDV + NRTIs 170 51 (43, 59) 38 (30, 45) 77 (9,9)

a NC = F, incompleti = fallimento

b EFV, efavirenz; ZDV, zidovudina; 3TC, lamivudina; IDV, indinavir; NRTI, inibitore nucleosidico della transcriptasi inversa; NFV, nelfinavir

c C.I., intervallo di confidenza per la proporzione dei pazienti in risposta terapeutica

d S.E.M., errore standard della media

—, non eseguito Popolazione pediatrica

Lo studio AI266922 era uno studio in aperto per valutare la farmacocinetica, la sicurezza, la tollerabilità e l’attività antivirale di efavirenz in associazione con didanosina e emtricitabina in pazienti pediatrici naive e in quelli già sottoposti al trattamento antiretrovirale. 37 pazienti dai 3 mesi a 6 anni di età (mediana 0,7 anni) sono stati trattati con efavirenz. Al basale, la mediana del valore plasmatico di HIV-1 RNA era 5,88 log10 copie/ml, la conta cellulare mediana dei CD4+ era 1144 cellule/mm3, e la percentuale mediana delle cellule CD4+ era 25%. Il tempo mediano della terapia durante lo studio era 132 settimane; 27% dei pazienti hanno interrotto la terapia prima di 48 settimane. Utilizzando l’analisi ITT, nel complesso le proporzioni di pazienti con HIV RNA<400 copie/ml e <50copie/ml a 48 settimane erano 57% (21/37) e 46% (17/37), rispettivamente. L’incremento mediano della conta delle cellule CD4+ dal basale a 48 settimane era di 215 cellule/mm3 e l’incremento mediano della percentuale delle cellule CD4+ era del 6%.

Lo studio PACTG 1021 era uno studio in aperto per valutare la farmacocinetica, la sicurezza, la tollerabilità e l’attività antivirale di efavirenz in associazione con didanosina ed emtricitabina in pazienti pediatrici che erano naive al trattamento antiretrovirale. 43 pazienti dai 3 mesi a 21 anni di età (mediana 9,6 anni) erano trattati con efavirenz. Al basale, la mediana del valore plasmatico di HIV-1 RNA era 4,8 log10 copie/ml, la conta cellulare mediana dei CD4+ era 367 cellule/mm3, e la percentuale mediana delle cellule CD4+ era 18%. Il tempo mediano della terapia

durante lo studio era 181 settimane; 16% dei pazienti hanno interrotto la terapia prima di 48 settimane. Utilizzando l’analisi ITT, nel complesso le proporzioni di pazienti con HIV RNA <400 copie/ml e <50copie/ml a 48 settimane erano 77% (33/43) e 70% (30/43), rispettivamente. L’incremento mediano della conta delle cellule CD4+ dal basale a 48 settimane di terapia era di 238 cellule/mm3 e l’incremento mediano della percentuale delle cellule CD4+ era del 13%.

Lo studio PACTG 382 era uno studio in aperto per valutare la farmacocinetica, la sicurezza, la tollerabilità e l’attività antivirale di efavirenz in associazione con nelfinavir e un NRTI in pazienti pediatrici naive al trattamento antiretrovirale e in quelli già sottoposti a trattamento NRTI. 102 pazienti dai 3 mesi a 16 anni di età (mediana 5,7 anni) erano trattati con efavirenz. L’87% dei pazienti aveva ricevuto una precedente terapia antiretrovirale. Al basale, la mediana del valore plasmatico di HIV-1 RNA

era 4,57 log10 copie/ml, la conta cellulare mediana dei CD4+ era 755 cellule/mm3, e la percentuale mediana delle cellule CD4+ era 30%. Il tempo mediano della terapia durante lo studio era 118 settimane; 25% dei pazienti hanno interrotto la terapia prima di 48 settimane. Utilizzando l’analisi ITT, nel complesso le proporzioni di pazienti con HIV RNA<400 copie/ml e <50copie/ml a 48 settimane erano 57% (58/102) e 43% (44/102), rispettivamente. L’incremento mediano della conta delle cellule CD4+ dal basale a 48 settimane di terapia era di 128 cellule/mm3 e l’incremento mediano della percentuale delle cellule CD4+ era del 5%.

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento

Concentrazioni massime di efavirenz nel plasma, con valori di 1,6 – 9,1 μM, sono state raggiunte entro 5 ore dalla somministrazione a volontari non infetti di dosi singole per via orale comprese fra 100 mg e 1.600 mg. Si sono osservati aumenti correlati alla dose nella Cmax e nell’AUC per dosi fino a 1.600 mg; gli aumenti erano meno che proporzionali, facendo così ritenere che l’assorbimento diminuisse con le dosi più elevate. Il tempo necessario per raggiungere le concentrazioni massime

nel plasma (3 – 5 ore) non è cambiato con dosi multiple e si sono ottenute concentrazioni di stato stazionario in 6 – 7 giorni.

Nei pazienti infetti da HIV, allo stato stazionario il valore medio per la Cmax, il valore medio per la Cmin e il valore medio per l’AUC hanno manifestato una correlazione lineare con le dosi giornaliere di 200 mg, 400 mg e 600 mg. In 35 pazienti trattati con efavirenz in dosi uniche giornaliere di 600 mg, allo stato stazionario il valore medio per la Cmax è stato di 12,9 ± 3,7 μM (29%) [media ± DS (%CV)], allo steady state il valore per la Cmin è stato di 5,6 ± 3,2 μM (57%) e il valore per l’AUC è stato di 184 ± 73 μM·h (40%).

Effetti del cibo

L’AUC e la Cmax di una dose singola da 600 mg di efavirenz compresse rivestite con film in volontari non infetti sono rispettivamente aumentate del 28% (90% CI: 22 – 33%) e del 79% (90% CI: 58 – 102%) quando somministrata con un pasto ad alto contenuto di grasso rispetto a quando somministrata in condizione di digiuno (vedere paragrafo 4.4).

Distribuzione

Efavirenz si lega molto facilmente (circa 99,5 – 99,75%) con le proteine del plasma umano, prevalentemente con l’albumina. Nei pazienti infetti da HIV-1 (n = 9) trattati con una dose unica giornaliera di efavirenz di 200 – 600 mg per almeno un mese, le concentrazioni nel liquido cerebrospinale sono risultate comprese tra lo 0,26% e l’1,19% (in media lo 0,69%) della corrispondente concentrazione plasmatica. Questa proporzione è circa 3 volte più elevata di quella della frazione di efavirenz non legata alle proteine (libera) nel plasma.

Biotrasformazione

Studi compiuti sia nell’uomo che in vitro usando microsomi di fegato umano hanno dimostrato che efavirenz viene principalmente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 in metaboliti idrossilati con successiva glucuronidazione degli stessi. Questi metaboliti sono essenzialmente inattivi contro l’HIV-1. Gli studi in vitro fanno ritenere che CYP3A4 e CYP2B6 siano i principali isoenzimi responsabili per il metabolismo di efavirenz e che esso inibisca gli isoenzimi 2C9, 2C19 e 3A4 del sistema P450. Negli studi in vitro efavirenz non ha inibito CYP2E1 e ha inibito CYP2D6 e CYP1A2 solo a concentrazioni ben superiori a quelle raggiunte clinicamente.

L’esposizione plasmatica di efavirenz può essere incrementata nei pazienti omozigoti per la variante genetica G516T dell’isoenzima CYP2B6. Le implicazioni cliniche di tale associazioni non sono note; tuttavia, aumenti potenziali della frequenza e gravità degli eventi avversi associati ad efavirenz non possono essere esclusi.

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È stato dimostrato che efavirenz esercita un’induzione su CYP3A4 e CYP2B6 e, di conseguenza, sul suo stesso metabolismo, che può essere clinicamente rilevante in alcuni pazienti. In volontari non infetti, dosi multiple di 200 – 400 mg al giorno per 10

giorni hanno determinato un accumulo minore del previsto (inferiore del 22 – 42%) e una più breve emivita finale in confronto alla somministrazione di una dose singola (vedere dì seguìto). E’ stato inoltre dimostrato che efavirenz induce UGT1A1.

L’esposizione a raltegravir (un substrato di UGT1A1) è ridotta in presenza di efavirenz (vedere paragrafo 4.5, Tabella 1). Sebbene dati in vitro suggeriscono che efavirenz inibisce CYP2C9 e CYP2C19, ci sono stati report contraddittori sia dell’aumento sia della riduzione della esposizione a substrati di questi enzimi quando co-somministrati con efavirenz in vivo. L’effetto netto della co-somministrazione non è chiaro.

Eliminazione

Efavirenz ha un’emivita finale relativamente lunga di almeno 52 ore dopo dosi singole, e dalle 40 alle 55 ore dopo dosi multiple. Di una dose di efavirenz radiomarcato, nelle urine è stato recuperato circa il 14% – 34% e meno dell’1% della dose è stato escreto nelle urine come efavirenz non modificato.

Compromissione epatica

In uno studio clinico a dose singola, nell’unico paziente con compromissione epatica grave l’emivita è raddoppiata (Classe C di Child Pugh), facendo pensare a un potenziale per un grado di accumulo molto maggiore. Uno studio a dose multipla non ha mostrato effetti significativi sulla farmacocinetica di efavirenz in pazienti con compromissione epatica lieve (Classe A di Child Pugh) confrontati a quelli di controllo. Non ci sono stati dati sufficienti per determinare se la compromissione epatica moderata o grave (Classe B o C di Child Pugh) influenza la farmacocinetica di efavirenz

Sesso, razza, anziani

Sebbene dati limitati indichino che le donne, i pazienti asiatici e quelli provenienti dalle isole del Pacifico possano presentare una maggiore esposizione a efavirenz, non sembra che la loro tolleranza verso efavirenz sia più bassa. Non sono stati effettuati studi farmacocinetici negli anziani.

Popolazione pediatrica

I parametri farmacocinetici per efavirenz allo stato stazionario in pazienti pediatrici erano previsti da un modello di farmacocinetica di popolazione e sono riassunti in Tabella 4 per intervalli di peso che corrispondono alle dosi raccomandate.

Tabella 4: Farmacocinetica allo stadio stazionario di efavirenz (capsule/capsule dispersibili) prevista nei pazienti pediatrici infetti da HIV

Peso corporeo Dose AUC media(0-24) μM·h Cmax media μg/mL Cmin media μg/mL
3.5-5 kg 100 mg 220.52 5.81 2.43
5-7.5 kg 150 mg 262.62 7.07 2.71
7.5-10 kg 200 mg 284.28 7.75 2.87
10-15 kg 200 mg 238.14 6.54 2.32
15-20 kg 250 mg 233.98 6.47 2.3
20-25 kg 300 mg 257.56 7.04 2.55
25-32.5 kg 350 mg 262.37 7.12 2.68
32.5-40 kg 400 mg 259.79 6.96 2.69
>40 kg 600 mg 254.78 6.57 2.82

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Nei test convenzionali di genotossicità, efavirenz si è dimostrato non mutagenico e non clastogenico.

Efavirenz ha indotto il riassorbimento fetale nei ratti. Si sono osservate malformazioni in 3 dei 20 feti/neonati di scimmie del genere Cynomolgus trattate con efavirenz somministrato a dosi che producono concentrazioni plasmatiche di efavirenz simili a quelle osservate nell’uomo. Un feto presentava anencefalia e anoftalmia unilaterale con secondario ingrossamento della lingua, un altro micro-oftalmia e un terzo palatoschisi. Non si sono osservate malformazioni nei feti di ratti e conigli trattati con efavirenz.

Si è osservata un’iperplasia biliare nel fegato di scimmie Cynomolgus trattate con efavirenz per periodi ≥ a 1 anno con dosi che portavano a valori medi di AUC di circa due volte superiori a quelli ottenuti nell’uomo con la dose raccomandata. L’iperplasia biliare è regredita con l’interruzione della somministrazione del medicinale. Si è osservata fibrosi biliare nei ratti. Si sono osservate convulsioni non ripetitive in alcune scimmie trattate con efavirenz per periodi ≥ a 1 anno con dosi che portavano a valori plasmatici di AUC da 4 a 13 volte maggiori di quelli ottenuti nell’uomo con la dose raccomandata (vedere paragrafì 4.4 e 4.8).

Gli studi di cancerogenicità hanno mostrato un aumento dell’incidenza di tumori epatici e polmonari nei topi femmina, ma non nei maschi. Il meccanismo di formazione dei tumori e la potenziale rilevanza nell’uomo non sono noti.

Studi di cancerogenicità nei topi maschi, nei ratti maschi e femmine hanno avuto esito negativo. Anche se il potenziale cancerogeno nell’uomo non è noto, questi dati indicano che il beneficio clinico di efavirenz supera il potenziale rischio cancerogeno nell’uomo.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nucleo della compressa

Cellulosa microcristallina (E460) Lattosio monoidrato

Sodio laurilsolfato (E487) Croscarmellosa sodica (E468) Idrossipropilcellulosa (E463) Magnesio stearato (E572)

Rivestimento Acqua purificata

Opadry giallo [ipromellosa (E464), titanio diossido (E171), macrogol 400 (E1521), ferro ossido giallo (E172)].

 

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente

 

06.3 Periodo di validità

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30 mesi.

Dopo la prima apertura del flacone, il medicinale deve essere usato entro 30 giorni.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Flacone bianco opaco di HDPE con tappo di propilene a prova di bambino. Ciascun flacone contiene 30 compresse rivestite con film.

Blister bianco opaco di PVC-alluminio o in blister a dosi unitarie di alluminio – alluminio contenenti 30 (30 x 1) compresse rivestite con film.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Zentiva Italia Srl, Viale L. Bodio n. 37/b – 20158 Milano

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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IMMISSIONE IN COMMERCIO 043698012 – "600 Mg Compresse Rivestite Con Film" 30 Compresse In Flacone Hdpe 043698024 – "600 Mg Compresse Rivestite Con Film" 30 Compresse In Blister Pvc/Al 043698036 – "600 Mg Compresse Rivestite Con Film" 30 Compresse In Blister Al/Al Monodose

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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13 Luglio 2015

 

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: ———-

 


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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