Herceptin 600 mg/5 ml: Scheda Tecnica del Farmaco

Herceptin 600 mg/5 ml

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Herceptin 600 mg/5 ml: ultimo aggiornamento pagina: 24/09/2022 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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Herceptin 600 mg soluzione iniettabile in flaconcino

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Un flaconcino da 5 ml contiene 600 mg di trastuzumab, un anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato, prodotto da coltura di cellule di mammifero (cellule ovariche di criceto cinese) in sospensione, purificate mediante cromatografia di affinità e a scambio ionico, con specifiche procedure di inattivazione e rimozione virale.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

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Soluzione per iniezione Soluzione da chiara limpida a opalescente, da incolore a giallastra.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Carcinoma mammario

Carcinoma mammario metastatico

Herceptin è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma mammario metastatico (MBC) HER2 positivo: in monoterapia per il trattamento di pazienti che hanno ricevuto almeno due regimi chemioterapici per la malattia metastatica. La chemioterapia precedentemente somministrata deve aver contenuto almeno un’antraciclina e un taxano, tranne nel caso in cui il paziente non sia idoneo a tali trattamenti. I pazienti positivi al recettore ormonale devono inoltre non aver risposto alla terapia ormonale, tranne nel caso in cui il paziente non sia idoneo a tali trattamenti.

in associazione a paclitaxel per il trattamento di pazienti che non sono stati sottoposti a chemioterapia per la malattia metastatica e per i quali non è indicato il trattamento con antracicline.

in associazione a docetaxel per il trattamento di pazienti che non sono stati sottoposti a chemioterapia per la malattia metastatica.

in associazione ad un inibitore dell’aromatasi nel trattamento di pazienti in postmenopausa affette da MBC positivo per i recettori ormonali, non precedentemente trattati con trastuzumab.

Carcinoma mammario in fase iniziale

Herceptin è indicato nel trattamento di pazienti adulti con carcinoma mammario in fase iniziale (EBC) HER2 positivo: dopo chirurgia, chemioterapia (neoadiuvante o adiuvante) e radioterapia (se pertinente) (vedere paragrafo 5.1).

dopo chemioterapia adiuvante con doxorubicina e ciclofosfamide, in associazione a paclitaxel o docetaxel.

in associazione a chemioterapia adiuvante con docetaxel e carboplatino.

in associazione a chemioterapia neoadiuvante, seguito da terapia adiuvante con Herceptin, nella malattia localmente avanzata (inclusa la forma infiammatoria) o in tumori di diametro > 2 cm (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Herceptin deve essere utilizzato soltanto in pazienti con carcinoma mammario metastatico o in fase iniziale i cui tumori presentano iperespressione di HER2 o amplificazione del gene HER2 come determinato mediante un test accurato e convalidato (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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La misurazione dell’espressione di HER2 è obbligatoria prima di iniziare la terapia (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Il trattamento con Herceptin deve essere iniziato esclusivamente da un medico esperto nella somministrazione di chemioterapia citotossica (vedere paragrafo 4.4) e deve essere somministrato esclusivamente da un operatore sanitario.

È importante controllare l’etichettatura del medicinale per accertarsi di somministrare al paziente la formulazione corretta (endovenosa o sottocutanea a dose fissa), secondo quanto prescritto. Herceptin formulazione sottocutanea non è destinato alla somministrazione endovenosa e deve essere somministrato unicamente mediante iniezione sottocutanea.

Il passaggio dal trattamento con Herceptin formulazione endovenosa al trattamento con Herceptin formulazione sottocutanea e viceversa, somministrati ogni tre settimane (q3w), è stato esaminato nello studio MO22982 (vedere paragrafo 4.8).

Al fine di evitare errori terapeutici è importante verificare le etichette dei flaconcini per assicurarsi che il farmaco che si sta preparando e somministrando sia Herceptin (trastuzumab) e non un altro medicinale a base di trastuzumab (es. trastuzumab emtansine o trastuzumab deruxtecan).

Posologia

La dose raccomandata per Herceptin formulazione sottocutanea è 600 mg indipendentemente dal peso del paziente. Non è richiesto nessun aumento della dose. Questa dose deve essere somministrata per via sottocutanea in 2-5 minuti ogni tre settimane.

Nello studio registrativo (BO22227) Herceptin formulazione sottocutanea è stato somministrato nel contesto neoadiuvante/adiuvante a pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale. Il regime di chemioterapia preoperatoria è consistito in docetaxel (75 mg/m²) seguito da FEC (5FU, epirubicina e ciclofosfamide) a dose standard.

Vedere paragrafo 5.1 per la dose della chemioterapia di associazione.

Durata del trattamento

I pazienti con MBC devono essere trattati con Herceptin fino alla progressione della malattia. I pazienti con EBC devono essere trattati con Herceptin per 1 anno o fino a comparsa di recidiva, a seconda dell’evento che si verifichi per primo. Il prolungamento del trattamento nell’EBC per un periodo superiore a un anno non è raccomandato (vedere paragrafo 5.1).

Riduzione del dosaggio

Non sono state effettuate riduzioni di dosaggio di Herceptin nel corso degli studi clinici. I pazienti possono continuare la terapia durante i periodi di mielosoppressione reversibile indotta da chemioterapia, ma devono essere attentamente monitorati durante questo periodo per la comparsa di complicazioni legate alla neutropenia. Fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) di paclitaxel, docetaxel o dell’inibitore dell’aromatasi per informazioni su come ridurre o ritardare il dosaggio.

Se la percentuale di frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) si riduce ≥ 10 punti rispetto ai valori basali E scende al di sotto del 50%, si deve sospendere la somministrazione e ripetere la valutazione della LVEF a distanza di 3 settimane circa. Se la LVEF non migliora o fa registrare un’ulteriore riduzione, oppure se si sviluppa insufficienzaacardiaca congestizia (congestive heart failure, CHF) sintomatico, si deve seriamente considerare l’interruzione di Herceptin, a meno che non si ritenga che i benefici per il singolo paziente siano superiori ai rischi. Tutti questi pazienti dovranno essere valutati da un cardiologo e seguiti nel tempo.

Dosi dimenticate

Se il paziente ha dimenticato una dose di Herceptin formulazione sottocutanea, si raccomanda di somministrare la successiva dose di 600 mg (ovvero la dose dimenticata) il prima possibile. L’intervallo tra le somministrazioni consecutive di Herceptin formulazione sottocutanea non deve essere inferiore a tre settimane.

Particolari popolazioni di pazienti

Non sono stati condotti studi di farmacocinetica specifici negli anziani e nei soggetti con alterazione della funzionalità renale o epatica. In un’analisi di farmacocinetica di popolazione, l’età e l’alterazione della funzionalità renale non hanno inciso sulla disponibilità di trastuzumab.

Popolazione pediatrica

Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Herceptin nella popolazione pediatrica. Modo di somministrazione La dose di 600 mg deve essere somministrata unicamente mediante iniezione sottocutanea in 2- 5 minuti ogni tre settimane. Il sito di iniezione deve essere alternato tra la coscia sinistra e quella destra. Le nuove iniezioni devono essere somministrate ad almeno 2,5 cm dal precedente punto di iniezione e mai in zone in cui la cute è arrossata, livida, sensibile o indurita. Durante il trattamento con Herceptin formulazione sottocutanea la somministrazione per via sottocutanea di altri farmaci deve avvenire possibilmente mediante iniezione in altri siti. I pazienti devono essere posti sotto osservazione per 30 minutidopo la prima iniezione e per 15 minuti dopo le iniezioni successive per rilevare eventuali segni o sintomi di reazioni correlate alla somministrazione (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Per istruzioni sull’impiego e la manipolazione di Herceptin formulazione sottocutanea, consultare il paragrafo 6.6.

 

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità a trastuzumab, alle proteine murine, alla ialuronidasi o ad uno qualsiasi degli altri eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Severa dispnea a riposo, dovuta a complicanze di neoplasie maligne avanzate o che necessita di ossigeno-terapia supplementare.

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei farmaci biologici, la denominazione commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati.

Il test per HER2 deve essere effettuato in un laboratorio specializzato che possa garantire un’adeguata validazione delle procedure analitiche (vedere paragrafo 5.1).

Attualmente non sono disponibili dati ottenuti da studi clinici sul ri-trattamento di pazienti precedentemente esposti a Herceptin nel trattamento adiuvante.

Disfunzione cardiaca

Considerazioni generali

I pazienti trattati con Herceptin sono maggiormente a rischio di sviluppare CHF) (Classe II-IV secondo la New York Heart Association [NYHA]) o disfunzione cardiaca asintomatica. Questi eventi sono stati osservati nei pazienti trattati con Herceptin in monoterapia o in terapia di associazione a paclitaxel o docetaxel, in particolare dopo chemioterapia con antracicline (doxorubicina o epirubicina), sono risultati di intensità da moderata a severa e sono stati associati a decesso (vedere paragrafo 4.8).

Inoltre, occorre osservare particolare cautela nel trattare pazienti con aumentato rischio cardiaco, per es. ipertensione, coronaropatia accertata, CHF, frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) < 55%, età avanzata.

Tutti i candidati al trattamento con Herceptin, ma in particolare i pazienti precedentemente esposti a trattamento con antraciclina e ciclofosfamide, devono essere sottoposti a valutazione basale dello stato cardiaco, comprendente anamnesi ed esame obiettivo, elettrocardiogramma (ECG), ecocardiogramma e/o scansione con acquisizione a gate multipli (MUGA) o risonanza magnetica. Il monitoraggio può aiutare a identificare pazienti che sviluppano disfunzione cardiaca. La valutazione della funzionalità cardiaca, condotta con le modalità di quella iniziale, deve essere ripetuta ogni 3 mesi durante il trattamento e ogni 6 mesi in seguito alla sospensione del trattamento fino a 24 mesi dall’ultima somministrazione di Herceptin. Prima di decidere per il trattamento con Herceptin deve essere effettuata un’attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio.

Sulla base di un’analisi di farmacocinetica di popolazione condotta su tutti i dati disponibili (vedere paragrafo 5.2), trastuzumab potrebbe permanere in circolo fino a 7 mesi dopo l’interruzione del trattamento con Herceptin. I pazienti che ricevono antracicline dopo la fine del trattamento con Herceptin potrebbero essere a maggior rischio di disfunzione cardiaca. Se possibile, i medici devono evitare una terapia a base di antracicline fino a 7 mesi dopo l’interruzione di Herceptin. Se sono utilizzate antracicline, la funzione cardiaca del paziente deve essere monitorata attentamente.

Deve essere considerata una valutazione cardiologica formale nei pazienti nei quali si sono riscontrati problemi cardiovascolari successivamente allo screening iniziale. In tutti i pazienti la funzionalità cardiaca deve essere monitorata durante il trattamento (ad esempio ogni 12 settimane). Il monitoraggio può essere di aiuto nell’identificazione di pazienti che sviluppano disfunzione cardiaca. I pazienti che sviluppano disfunzione cardiaca asintomatica possono beneficiare di un più frequente monitoraggio (ad esempio ogni 6-8 settimane). Nei pazienti che fanno osservare una riduzione continua della funzione ventricolare sinistra, ma rimangono asintomatici, il medico deve valutare la possibilità di interrompere la terapia se Herceptin non ha apportato alcun beneficio clinico.

La sicurezza di continuare o riprendere la somministrazione di Herceptin in pazienti che manifestano disfunzione cardiaca non è stata analizzata nell’ambito di studi prospettici. Se la percentuale di LVEF si riduce ≥ 10 punti rispetto ai valori basali E scende al di sotto del 50%, si deve sospendere la somministrazione e ripetere la valutazione della LVEF a distanza di 3 settimane circa. Se la LVEF non migliora o fa registrare un’ulteriore riduzione, oppure si sviluppa CHF sintomatico, si deve seriamente considerare l’interruzione di Herceptin, a meno che non si ritenga che i benefici per il singolo paziente siano superiori ai rischi. Tutti questi pazienti dovranno essere valutati da un cardiologo e seguiti nel tempo.

Se durante la terapia con Herceptin si manifesta un’insufficienza cardiaca sintomatica, quest’ultima deve essere trattata con le terapie farmacologiche standard per CHF. La maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato CHF o una disfunzione cardiaca asintomatica negli studi registrativi è migliorata con il trattamento standard per CHF a base di un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) o un bloccante dei recettori dell’angiotensina (ARB) e un beta-bloccante. La maggior parte dei pazienti con sintomi cardiaci ed evidenza di un beneficio clinico associato al trattamento con Herceptin ha proseguito la terapia senza ulteriori eventi clinici cardiaci.

Carcinoma mammario metastatico

Herceptin non deve essere somministrato in concomitanza alle antracicline nel contesto delMBC.

Anche i pazienti con MBC che hanno precedentemente ricevuto antracicline sono a rischio di disfunzione cardiaca con il trattamento con Herceptin, sebbene tale rischio sia inferiore rispetto all’uso concomitante di Herceptin e antracicline.

Carcinoma mammario in fase iniziale

Per i pazienti con EBC, la valutazione cardiologica, condotta con le modalità di quella iniziale, deve essere ripetuta ogni 3 mesi durante il trattamento e ogni 6 mesi dopo l’interruzione del trattamento, fino a 24 mesi dopo l’ultima somministrazione di Herceptin. In pazienti in trattamento con chemioterapia a base di antracicline è raccomandato un monitoraggio ulteriore, che deve avvenire una volta all’anno fino a 5 anni dopo l’ultima somministrazione di Herceptin, o più a lungo se si osserva una continua diminuzione della LVEF.

Pazienti con anamnesi positiva per infarto del miocardio (MI), angina pectoris che richiede trattamento medico, CHF (Classe NYHA II–IV) precedente o in corso, LVEF < 55%, altra cardiomiopatia, aritmia cardiaca che richiede trattamento medico, patologia valvolare cardiaca clinicamente rilevante, ipertensione scarsamente controllata (ipertensione controllata da un trattamento medico standard idoneo) e versamento pericardico con effetto emodinamico sono stati esclusi dagli studi registrativi sul trattamento adiuvante e neoadiuvante dell’EBC con Herceptin. In tali pazienti il trattamento non può pertanto essere raccomandato.

Trattamento adiuvante

Herceptin non deve essere somministrato in concomitanza alle antracicline nel contesto del trattamento adiuvante.

È stato osservato un aumento dell’incidenza degli eventi cardiaci sintomatici e asintomatici in pazienti con EBC, quando Herceptin (formulazione endovenosa) era somministrato dopo chemioterapia a base di antracicline rispetto alla somministrazione con un regime di docetaxel e carboplatino non contenente antracicline ed era più marcato quando Herceptin (formulazione endovenosa) era somministrato in concomitanza con i taxani rispetto a quando era somministrato sequenzialmente ai taxani.

Indipendentemente dal regime utilizzato, la maggior parte degli eventi cardiaci sintomatici si è verificata entro i primi 18 mesi. In uno dei 3 studi registrativi condotti nel quale era disponibile un follow-up mediano di 5,5 anni (BCIRG006) è stato osservato un aumento continuativo nella percentuale cumulativa di eventi cardiaci sintomatici o di LVEF (fino a 2,37%) in pazienti a cui era somministrato Herceptin in concomitanza con un taxano dopo terapia con antracicline rispetto a circa l’1% nei due bracci di confronto (antraciclina più ciclofosfamide seguiti da un taxano e taxano, carboplatino ed Herceptin).

Quattro ampi studi condotti nel contesto adiuvante hanno identificato i fattori di rischio per un evento cardiaco e tra questi: età avanzata (> 50 anni), LVEF bassa (< 55%) al basale prima o dopo l’avvio della terapia con paclitaxel, riduzione della LVEF di 10-15 punti e uso precedente o concomitante di medicinali antipertensivi. Nei pazienti trattati con Herceptin dopo il completamento della chemioterapia adiuvante, il rischio di disfunzione cardiaca si è associato a una più elevata dose cumulativa di antracicline somministrata prima dell’avvio della terapia con Herceptin e a un indice di massa corporea (IMC) > 25 kg/m².

Trattamento neoadiuvante-adiuvante

In pazienti con EBC candidati al trattamento neoadiuvante-adiuvante, Herceptin dovrebbe essere somministrato in concomitanza con le antracicline solo in pazienti naive alla chemioterapia e solo con regimi a basse dosi di antracicline, ossia dosi cumulative massime di doxorubicina 180 mg/m² o di epirubicina 360 mg/m².

Se i pazienti sono stati trattati in concomitanza con un ciclo completo di antracicline a basse dosi ed Herceptin nel contesto neoadiuvante, dopo la chirurgia non deve essere somministrata alcuna ulteriore chemioterapia citotossica. In altre situazioni la decisione circa la necessità di una chemioterapia citotossica supplementare deve essere presa in funzione dei fattori individuali.

Ad oggi l’esperienza relativa alla somministrazione concomitante di trastuzumab e regimi a basse dosi di antracicline è limitata a due studi clinici(MO16432 e BO22227).

Nello studio registrativo MO16432, Herceptin è stato somministrato in concomitanza a tre cicli di chemioterapia neoadiuvante contentente doxorubicina (dose cumulativa di doxorubicina 180 mg/m²). L’incidenza di disfunzione cardiaca sintomatica era 1,7% nel braccio contenente Herceptin .

Nello studio registrativo BO22227, Herceptin è stato somministrato in concomitanza alla chemioterapia neoadiuvante contenente quattro cicli di epirubicina (dose cumulativa di 300 mg/m²); ad un follow-up mediano di oltre 70 mesi, l’incidenza di insufficienza cardiaca/ insufficienza cardiaca congestizia è stata del 0.3% nel braccio contenente Herceptin endovena e 0.7% nel braccio contenente Herceptin sottocute.

In pazienti con basso peso corporeo (<59 kg, il più basso quartile di peso corporeo) la dose fissa utilizzata nel braccio contenente Herceptin sottocute non era associata ad un aumentato rischio di eventi cardiaci o ad una riduzione significativa del LVEF.

L’esperienza clinica in pazienti al di sopra dei 65 anni d’età è limitata. Reazioni correlate alla somministrazione Con Herceptin formulazione sottocutanea, sono state osservate reazioni correlate alla somministrazione (ARR). Per ridurre il rischio di ARR si può ricorrere a premedicazione.

Sebbene negli studi clinici con Herceptin formulazione sottocutanea non siano state riferite ARR gravi come dispnea, ipotensione, respiro sibilante, broncospasmo, tachicardia, ridotta saturazione dell’ossigeno e distress respiratorio, si deve prestare attenzione poiché tali reazioni si sono verificate con la formulazione endovenosa. I pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali ARR per 30 minuti dopo la prima iniezione e per 15 minuti dopo le iniezioni successive. Le reazioni considerate di severità moderata possono essere trattate con un analgesico/antipiretico come la meperidina o il paracetamolo, oppure con un antistaminico come la difenidramina. Le reazioni gravi a Herceptin endovenoso sono state trattate con successo con una terapia di supporto, quale ossigeno, beta-agonisti e corticosteroidi. In casi rari queste reazioni si sono associate a un decorso clinico culminato in un esito fatale. I pazienti che manifestano dispnea a riposo, dovuta a complicanze di tumori maligni avanzati e comorbidità, possono correre un rischio più elevato di manifestare una ARR fatale. Questi pazienti non devono pertanto essere trattati con Herceptin (vedere paragrafo 4.3).

Eventi polmonari

Si raccomanda cautela con Herceptin formulazione sottocutanea poiché sono stati riferiti eventi polmonari severi con l’uso della formulazione endovenosa nel contesto post-commercializzazione (vedere paragrafo 4.8). Questi eventi sono risultati occasionalmente fatali e possono manifestarsi come parte di una reazione correlata all’infusione o con insorgenza tardiva. Sono stati inoltre riferiti casi di malattia polmonare interstiziale inclusi infiltrati polmonari, sindrome da distress respiratorio acuto, polmonite, infiammazione polmonare, versamento pleurico, distress respiratorio, edema polmonare acuto e insufficienza respiratoria. Fattori di rischio associati a malattia polmonare interstiziale includono una terapia precedente o concomitante con altri trattamenti anti-neoplastici come taxani, gemcitabina, vinorelbina e radioterapia, per i quali tale associazione è già nota. I pazienti che manifestano dispnea a riposo, dovuta a complicanze di tumori maligni avanzati e comorbidità, possono correre un rischio più elevato di manifestare eventi polmonari. Questi pazienti non devono pertanto essere trattati con Herceptin (vedere paragrafo 4.3). In presenza di infiammazione polmonare occorre osservare cautela, specialmente in pazienti trattati in concomitanza con taxani.

Sodio

Herceptin contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose , cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Non sono stati effettuati studi formali di interazione farmacologica. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra Herceptin e i medicinali co-somministrati in durante gli studi clinici.

Effetto di trastuzumab sulla farmacocinetica di altri agenti antineoplastici

I dati farmacocinetici emersi dagli studi BO15935 e M77004 condotti su donne affette da MBC HER2 positivo hanno suggerito che l’esposizione a paclitaxel e doxorubicina (e ai loro metaboliti principali 6-α-idrossipaclitaxel, POH e doxorubicinolo, DOL) non veniva alterata in presenza di trastuzumab (dose di carico da 8 mg/kg o 4 mg/kg EV seguita da 6 mg/kg ogni 3 settimane o 2 mg/kg settimanalmente EV, rispettivamente).

Trastuzumab può però aumentare l’esposizione complessiva di un metabolita della doxorubicina (7- deossi-13 diidro-doxorubicinone, D7D). La bioattività di D7D e l’impatto clinico dell’aumento di questo metabolita non erano chiari.

I dati emersi dallo studio JP16003, uno studio a braccio singolo su Herceptin (dose di carico da 4 mg/kg ev e 2 mg/kg EV settimanalmente) e docetaxel (60 mg/m² EV) condotto su donne giapponesi con MBC HER2 positivohanno suggerito che la somministrazione concomitante di Herceptin non aveva effetti sulla farmacocinetica di una singola dose di docetaxel. Lo studio JP19959 è stato un sottostudio di BO18255 (ToGA), condotto su pazienti giapponesi di ambo i sessi con tumore gastrico in stadio avanzato per valutare la farmacocinetica di capecitabina e cisplatino usati con o senza Herceptin. I risultati di questo sottostudio hanno suggerito che l’esposizione ai metaboliti bioattivi (per es. 5-FU) della capecitabina non risulta influenzata dall’uso concomitante di cisplatino o dall’uso concomitante di cisplatino più Herceptin. La capecitabina ha però mostrato concentrazioni più alte e un’emivita maggiore quando associata aHerceptin. I dati hanno inoltre indicato che la farmacocinetica di cisplatino non è stata alterata dall’uso concomitante di capecitabina, né dall’uso concomitante di capecitabina più Herceptin.

I dati di farmacocinetica provenienti dallo studio H4613g/GO01305 in pazienti con carcinoma mammario metastatico o localmente avanzato inaperabile HER2 positivo hanno suggerito che trastuzumab non ha impattato sulla farmacocinetica del carboplatino.

Effetto degli agenti antineoplastici sulla farmacocinetica di trastuzumab

Confrontando le concentrazioni sieriche simulate di trastuzumab dopo somministrazione di Herceptinin monoterapia (dose di carico da 4 mg/kg /2 mg/kg settimanalmente EV) e le concentrazioni sieriche osservate in donne giapponesi con MBC HER2 positivo (studio JP16003), non è stata rilevata alcuna evidenza di un effetto sulla PK di trastuzumab derivante dalla somministrazione concomitante di docetaxel.

Il confronto dei risultati di PK di due studi di fase II (BO15935 e M77004) e di uno studio di fase III (H0648g) nei quali i pazienti sono stati trattati in concomitanza con Herceptin e paclitaxel e di due studi di fase II nei quali Herceptin è stato somministrato in monoterapia (W016229 e MO16982), in donne con MBC HER2 positivo indica che le concentrazioni sieriche minime singole e medie di trastuzumab intra- e interstudio sono state diverse, ma non è emerso un chiaro effetto della somministrazione concomitante di paclitaxel sulla farmacocinetica di trastuzumab. Un confronto tra i dati farmacocinetici di trastuzumab provenienti dallo studio M77004 in cui donne con carcinoma mammario metastatico HER2 positivo sono state sottoposte a trattamento concomitante con Herceptin, paclitaxel e doxorubicina, ed i dati di farmacocinetica di trastuzumab negli studi in cui Herceptin era stato somministrato in monoterapia (H0649g) o in associazione ad antraciclina più ciclofosfamide o paclitaxel (Studio H0648g), hanno suggerito che doxorubicina e paclitaxel non hanno effetto sulla farmacocinetica di trastuzumab.

I dati di farmacocinetica provenienti dallo studio H4613g/GO01305 hanno suggerito che il carboplatino non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di trastuzumab.

Non sembra che la somministrazione concomitante di anastrozolo abbia avuto effetti sulla farmacocinetica di trastuzumab.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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Donne in età fertile / Contraccezione

Le donne in età fertile devono essere informate sulla necessità di utilizzare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Herceptin e per 7 mesi dopo la fine del trattamento (vedere paragrafo 5.2).

Gravidanza

Studi sulla riproduzione sono stati condotti nella scimmia Cynomolgus con dosi fino a 25 volte superiori alla dose di mantenimento settimanale nell’uomo di 2 mg/kg di Herceptin formulazione endovenosa e non hanno rivelato alcuna evidenza di alterata fertilità o di danno fetale. È stato osservato passaggio placentare di trastuzumab durante il periodo di sviluppo fetale precoce (giorni 20-50 di gestazione) e tardivo (giorni 120-150 di gestazione). Non è noto se Herceptin possa avere effetti sulla capacità riproduttiva. Dato che gli studi sulla riproduzione nell’animale non sono sempre predittivi degli effetti nell’uomo, la somministrazione di Herceptin deve essere evitata in gravidanza a meno che i potenziali benefici per la madre siano superiori ai potenziali rischi per il feto.

Dopo la commercializzazione, in donne in gravidanza trattate con Herceptin sono stati riportati casi di alterazione della funzionalità e/o della crescita renale fetale in associazione a oligoidramnios, alcuni associati a ipoplasia polmonare del feto ad esito fatale. Nel caso si verifichi una gravidanza, la donna deve essere informata circa la possibilità di danni al feto. È auspicabile un attento monitoraggio da parte di un gruppo multidisciplinare nel caso in cui una donna in gravidanza sia trattata con Herceptin o qualora si verifichi una gravidanza durante il trattamento con Herceptin o nei 7 mesi successivi all’ultima dose del medicinale.

Allattamento

Uno studio condotto su scimmie Cynomolgus, trattate dal giorno 120 al giorno 150 della gravidanza con dosi 25 volte superiori a quella di mantenimento settimanale nell’uomo pari a 2 mg/kg di Herceptin formulazione endovenosa, ha dimostrato che trastuzumab è secreto nel latte nel postpartum. L’ esposizione al trastuzumab nell’utero e la presenza di trastuzumab nel siero della scimmia neonata non è stata associata ad alcun effetto avverso sulla crescita o sullo sviluppo dalla nascita fino a 1 mese di età. Non è noto se trastuzumab sia secreto nel latte materno umano. Poiché le IgG1 umane sono secrete nel latte materno umano e non è noto il rischio potenziale di danno per il neonato, le donne non devono allattare al seno durante la terapia con Herceptin e durante i 7 mesi successivi alla somministrazione dell’ultima dose.

Fertilità

Non sono disponibili dati sulla fertilità.

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Herceptin altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

Durante il trattamento con Herceptin possono manifestarsi capogiri e sonnolenza (vedere paragrafo 4.8). Occorre tuttavia consigliare ai pazienti che sviluppano sintomi correlati alla somministrazione (vedere paragrafo 4.4) di non guidare veicoli e di non utilizzare macchinari fino alla scomparsa dei sintomi.

 

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Tra le reazioni avverse più gravi e/o comuni riferite finora con l’uso di Herceptin (formulazione endovenosa e formulazione sottocutanea) vi sono: disfunzione cardiaca, reazioni correlate alla somministrazione, ematotossicità (in particolare neutropenia), infezioni e reazioni avverse polmonari.

Il profilo di sicurezza di Herceptin formulazione sottocutanea (valutato in 298 e 297 pazienti trattati rispettivamente con la formulazione endovenosa e con la formulazione sottocutanea) nello studio registrativo sull’EBC è stato complessivamente simile al profilo di sicurezza noto della formulazione endovenosa.

Gli eventi avversi severi (definiti in base ai Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute (grado NCI CTCAE ≥ 3) versione 3.0) sono risultati equamente distribuiti tra le due formulazioni di Herceptin (rispettivamente 52,3% versus 53,5% per la formulazione endovenosa rispetto alla formulazione sottocutanea).

Alcuni eventi/reazioni avversi/e sono stati/e riferiti/e con una frequenza maggiore per la formulazione sottocutanea: Eventi avversi gravi (identificati per la maggior parte nell’ambito di un ricovero ospedaliero o di un prolungamento di un ricovero): 14,1% per la formulazione endovenosa versus 21,5% per la formulazione sottocutanea. La differenza nei tassi di eventi avversi gravi tra le formulazioni è stata principalmente dovuta a infezioni associate o meno a neutropenia (4,4% versus 8,1%) ed eventi cardiaci (0,7% versus 1,7%).

Infezioni postoperatorie delle ferite chirurgiche (severe e/o gravi): rispettivamente 1,7% versus 3,0% per la formulazione endovenosa e la formulazione sottocutanea; Reazioni correlate alla somministrazione: rispettivamente 37,2% versus 47,8% per la formulazione endovenosa e la formulazione sottocutanea a dose fissa durante la fase di trattamento.

Ipertensione: rispettivamente 4,7% versus 9,8% per la formulazione endovenosa e la formulazione sottocutanea.

Elenco sotto forma tabellare delle reazioni avverse manifestatesi con la formulazione endovenosa In questa sezione sono state utilizzate le seguenti categorie di frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.

Nella Tabella 1 sono presentate le reazioni avverse che sono state riportate in associazione all’uso di Herceptin endovenoso in monoterapia o in associazione a chemioterapia negli studi clinici registrativi e nel contesto post-commercializzazione.

Tutti i termini inclusi si riferiscono alla percentuale più alta osservata negli studi clinici registrativi. Nella tabella 1 sono inoltre compresi i termini segnalati nel contesto post-commercializzazione.

Tabella 1: Effetti indesiderati riferiti con Herceptin endovenoso in monoterapia o in associazione a chemioterapia negli studi clinici registrativi (N = 8386) e nel periodo post-commercializzazione

Classificazione persistemi e organi	Reazione avversa	Frequenza
Infezioni ed infestazioni	Infezione	Molto comune
	Rinofaringite	Molto comune
	Sepsi neutropenica	Comune
	Cistite	Comune
	Influenza	Comune
	Sinusite	Comune
	Infezione della cute	Comune
	Rinite	Comune
	Infezione delle vie respiratorie superiori	Comune
	Infezione delle vie urinarie	Comune
	Faringite	Comune
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)	Progressione di tumore maligno	Non nota
	Progressione tumorale	Non nota
Patologie del sistema Emolinfopoietico	Neutropenia febbrile	Molto comune
	Anemia	Molto comune
	Neutropenia	Molto comune
	Riduzione della conta dei leucociti/leucopenia	Molto comune
	Trombocitopenia	Molto comune
	Ipoprotrombinemia	Non nota
	Trombocitopenia Immune	Non nota
Disturbi del sistema immunitario	Ipersensibilità	Comune
	+Reazione anafilattica	Rara
	+Shock anafilattico	Rara
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Riduzione di peso/perdita di peso	Molto comune
	Anoressia	Molto comune
	Sindrome da lisi tumorale	Non nota
	Iperkaliemia	Non nota
Disturbi psichiatrici	Insonnia	Molto comune
	Ansia	Comune
	Depressione	Comune
Patologie del sistema nervoso	1Tremore	Molto comune
	Capogiri	Molto comune
	Cefalea	Molto comune
	Parestesia	Molto comune
	Disgeusia	Molto comune
	Neuropatia periferica	Comune
	Ipertonia	Comune
	Sonnolenza	Comune
Patologie dell’occhio	Congiuntivite	Molto comune
	Aumento della lacrimazione	Molto comune
	Secchezza oculare	Comune
	Papilledema	Non nota
	Emorragia retinica	Non nota
Patologie dell’orecchio e del Labirinto	Sordità	Non comune

Classificazione persistemi e organi	Reazione avversa	Frequenza
Patologie cardiache	1Riduzione della pressione arteriosa	Molto comune
	1Incremento della pressione arteriosa	Molto comune
	1Irregolarità del battito cardiaco	Molto comune
	1Flutter cardiaco	Molto comune
	Riduzione della frazione di eiezione*	Molto comune
	+Insufficienza cardiaca (congestizia)	Comune
	+1Tachiaritmia sopraventricolare	Comune
	Cardiomiopatia	Comune
	1Palpitazioni	Comune
	Versamento pericardico	Non comune
	Shock cardiogeno	Non nota
	Ritmo di galoppo presente	Non nota
Patologie vascolari	Vampate di calore	Molto comune
	+1Ipotensione	Comune
	Vasodilatazione	Comune
Patologie respiratorie, toraciche e Mediastiniche	+Dispnea	Molto comune
	Tosse	Molto comune
	Epistassi	Molto comune
	Rinorrea	Molto comune
	+Polmonite	Comune
	Asma	Comune
	Affezione polmonare	Comune
	+Versamento pleurico	Comune
	+1Respiro sibilante	Non comune
	Infiammazione polmonare	Non comune
	+Fibrosi polmonare	Non nota
	+Distress respiratorio	Non nota
	+Insufficienza respiratoria	Non nota
	+Infiltrato polmonare	Non nota
	+Edema polmonare acuto	Non nota
	+Sindrome da distress respiratorio acuto	Non nota
	+Broncospasmo	Non nota
	+Ipossia	Non nota
	+Riduzione della saturazione d’ossigeno	Non nota
	Edema laringeo	Non nota
	Ortopnea	Non nota
	Edema polmonare	Non nota
	Malattia interstiziale polmonare	Non nota
Patologie gastrointestinali	Diarrea	Molto comune
	Vomito	Molto comune
	Nausea	Molto comune
	1Rigonfiamento delle labbra	Molto comune
	Dolore addominale	Molto comune
	Dispepsia	Molto comune
	Stipsi	Molto comune
	Stomatite	Molto comune
	Emorroidi	Comune
	Secchezza delle fauci	Comune
Patologie epatobiliari	Danno epatocellulare	Comune
	Epatite	Comune
	Dolorabilità epatica	Comune
	Ittero	Raro

Classificazione persistemi e organi	Reazione avversa	Frequenza
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Eritema	Molto comune
	Rash	Molto comune
	1Rigonfiamento del viso	Molto comune
	Alopecia	Molto comune
	Alterazioni delle unghie	Molto comune
	Eritrodisestesia palmo-plantare	Molto comune
	Acne	Comune
	Cute secca	Comune
	Ecchimosi	Comune
	Iperidrosi	Comune
	Rash maculopapulare	Comune
	Prurito	Comune
	Onicoclasia	Comune
	Dermatite	Comune
	Orticaria	Non comune
	Angioedema	Non nota
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Artralgia	Molto comune
	1Tensione muscolare	Molto comune
	Mialgia	Molto comune
	Artrite	Comune
	Dorsalgia	Comune
	Dolore osseo	Comune
	Spasmi muscolari	Comune
	Mal di collo	Comune
	Dolore alle estremità	Comune
Patologie renali e urinarie	Disordini renali	Comune
	Glomerulonefrite membranosa	Non nota
	Glomerulonefropatia	Non nota
	Insufficienza renale	Non nota
Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali	Oligoidramnios	Non nota
	Ipoplasia renale	Non nota
	Ipoplasia Polmonare	Non nota
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Infiammazione della mammella/ mastite	Comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Astenia	Molto comune
	Dolore toracico	Molto comune
	Brividi	Molto comune
	Affaticamento	Molto comune
	Sintomi simil-influenzali	Molto comune
	Reazione all’infusione	Molto comune
	Dolore	Molto comune
	Piressia	Molto comune
	Infiammazione delle mucose	Molto comune
	Edema periferico	Molto comune
	Malessere	Comune
	Edema	Comune
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura	Contusione	Comune

+ Indica le reazioni avverse riferite in associazione a un esito fatale.

1 Indica le reazioni avverse riferite in gran parte in associazione a reazioni correlate alla somministrazione. Per queste non sono disponibili specifiche percentuali.

* Osservata con la terapia di combinazione a seguito del trattamento con antracicline e in combinazione con i taxani.

Descrizione delle reazioni avverse specifiche

Disfunzione cardiaca

Lo scompenso cardiaco congestizio (Classe NYHA II-IV) è una reazione avversa comune associata all’impiego di Herceptin ed è stata associata a un esito fatale. In pazienti trattati con Herceptin sono stati osservati segni e sintomi di disfunzione cardiaca come dispnea, ortopnea, aumento della tosse, edema polmonare, S3 gallop, ridotta frazione di eiezione ventricolare (vedere paragrafo 4.4).

In 3 studi clinici registrativi sul trattamento adiuvante dell’EBC con Herceptin formulazione endovenosa somministrato in associazione a chemioterapia, l’incidenza di disfunzione cardiaca di grado 3/4 (nello specifico scompenso cardiaco congestizio sintomatico) era simile in pazienti in trattamento con la sola chemioterapia (ovvero in quelli che non avevano ricevuto Herceptin) e in pazienti in trattamento con Herceptin somministrato sequenzialmente dopo un taxano (0,3-0,4%). La percentuale è risultata maggiore nei pazienti in trattamento con Herceptin somministrato in concomitanza con un taxano (2,0%). Nel contesto neoadiuvante l’esperienza relativa alla somministrazione concomitante di Herceptin e regimi a basse dosi di antracicline è limitata (vedere paragrafo 4.4).

Quando Herceptin è stato somministrato dopo il completamento della chemioterapia adiuvante, è stata osservata insufficienza cardiaco di Classe NYHA III-IV nello 0,6% dei pazienti del braccio trattato per un anno dopo un follow-up mediano di 12 mesi. Nello studio BO16348 dopo un follow-up mediano di 8 anni, l’incidenza di CHF (classe NYHA III e IV) severa nel braccio di Herceptin di 1 anno di terapia con Herceptin (analisi combinata dei due bracci di trattamento con Herceptin) è stata dello 0,8% e il tasso di disfunzione del ventricolo sinistro lievemente sintomatica e asintomatica è stato del 4,6%.

Nel 71,4% dei pazienti trattati con Herceptin è stata osservata reversibilità della CHF severa (definita come una sequenza di almeno due valori consecutivi di LVEF ≥50 % dopo l’evento). Per il 79,5% dei pazienti è stata dimostrata reversibilità della disfunzione del ventricolo sinistro lievemente sintomatica e asintomatica. Dopo il completamento del trattamento con Herceptin si è verificato circa il 17% degli eventi correlati a disfunzione cardiaca Negli studi registrativi sul trattamento della malattia metastatica con Herceptin formulazione endovenosa l’incidenza di disfunzione cardiaca è variata tra il 9% e il 12% quando il farmaco veniva somministrato in associazione a paclitaxel rispetto all’1% – 4% per paclitaxel in monoterapia. Per quanto riguarda la monoterapia, il tasso era di 6% – 9%. La più alta percentuale di disfunzione cardiaca si è osservata in pazienti in trattamento con Herceptin somministrato in concomitanza ad antracicline/ciclofosfamide (27%), ed era significativamente maggiore rispetto ad antracicline/ciclofosfamide in monoterapia (7% – 10%). In uno studio clinico successivo con monitoraggio prospettico della funzionalità cardiaca, l’incidenza di scompenso cardiaco congestizio sintomatico è risultata essere 2,2% nei pazienti in trattamento con Herceptin e docetaxel rispetto a 0% nei pazienti in trattamento con docetaxel in monoterapia. La maggior parte dei pazienti (79%) che hanno sviluppato disfunzione cardiaca in questi studi clinici è migliorata dopo aver ricevuto il trattamento medico standard per lo scompenso cardiaco congestizio.

Reazioni correlate alla somministrazione/ipersensibilità

Negli studi clinici su Herceptin sono state osservate reazioni correlate alla somministrazione (ARR)/ reazioni di ipersensibilità come brividi e/o febbre, dispnea, ipotensione, respiro sibilante, broncospasmo, tachicardia, ridotta saturazione dell’ossigeno, distress respiratorio, rash, nausea, vomito e cefalea (vedere paragrafo 4.4). Il tasso di ARR di tutti i gradi è variato tra gli studi in funzione dell’indicazione, del metodo di acquisizione dei dati e della somministrazione di trastuzumab in concomitanza con chemioterapia o in monoterapia.

Reazioni anafilattoidi sono state osservate in casi isolati.

Ematotossicità

Neutropenia febbrile,leucopenia, anemia, trombocitopenia e neutropenia, sono eventi osservati molto comunemente.. La frequenza degli episodi di ipoprotrombinemia non è nota. Il rischio di neutropenia può essere lievemente aumentato quando trastuzumab è somministrato con docetaxel dopo terapia con antracicline.

Eventi polmonari

Reazioni avverse polmonari severe si verificano in associazione all’uso di Herceptin e sono state associate ad esito fatale. Queste comprendono, a titolo esemplificativo, infiltrati polmonari, sindrome da distress respiratorio acuto, polmonite, infiammazione polmonare, versamento pleurico, distress respiratorio, edema polmonare acuto e insufficienza respiratoria (vedere paragrafo 4.4).

Descrizione di reazioni avverse selezionate associate alla formulazione sottocutanea

Reazioni correlate alla somministrazione

Nello studio registrativo l’incidenza delle ARR di tutti i gradi è stata del 37,2% con Herceptin formulazione endovenosa e del 47,8% con Herceptin formulazione sottocutanea; eventi severi di grado 3 sono stati riferiti rispettivamente nel 2,0% e nell’1,7% dei pazientidurante la fase di trattamento; non sono stati osservati eventi severi di grado 4 o 5. Tutte le ARR severe associate a Herceptin formulazione sottocutanea si sono manifestate durante la somministrazione concomitante della chemioterapia. L’evento severo più frequente è stato l’ipersensibilità al farmaco.

Le reazioni sistemiche hanno incluso ipersensibilità, ipotensione, tachicardia, tosse e dispnea. Le reazioni locali hanno incluso eritema, prurito, edema rash e dolore nel punto di iniezione.

Infezioni

Il tasso di infezioni severe (grado NCI CTCAE ≥ 3) è stato del 5,0% versus il 7,1%, rispettivamente nel braccio trattato con Herceptin formulazione endovenosa e nel braccio trattato con Herceptin formulazione sottocutanea.

Il tasso di eventi avversi gravi in termini di infezioni (la maggior parte delle quali è stata identificata nell’ambito di un ricovero ospedaliero o di un prolungamento di un ricovero ospedaliero) è stato del 4,4% nel braccio trattato con Herceptin formulazione endovenosa e dell’8,1% nel braccio trattato con Herceptin formulazione sottocutanea. La differenza tra le formulazioni è stata osservata principalmente durante la fase di trattamento adiuvante (monoterapia) ed è stata dovuta soprattutto a infezioni di ferite postoperatorie, ma anche a diverse altre infezioni, quali infezioni delle vie respiratorie, pielonefrite acuta e sepsi. Tutti gli eventi si sono risolti in media entro 13 giorni nel braccio trattato con Herceptin endovenoso e in media entro 17 giorni nel braccio trattato con Herceptin sottocutaneo.

Eventi ipertensivi

Nello studio registrativo BO22227 più del doppio dei pazienti ha riferito ipertensione di tutti i gradi nel braccio trattato con Herceptin formulazione sottocutanea (4,7% versus 9,8% rispettivamente per la formulazione endovenosa e per la formulazione sottocutanea), con una percentuale maggiore di pazienti con eventi severi (grado NCI CTCAE ≥ 3) rispettivamente < 1% versus 2,0% per la formulazione endovenosa e la formulazione sottocutanea. Tutti i pazienti, eccetto uno, che hanno riferito una severa ipertensione presentavano ipertensione nell’anamnesi prima dell’ingresso nello studio. Alcuni degli eventi severi si sono verificati il giorno dell’iniezione.

Immunogenicità

Nel contesto dello studio neoadiuvante-adiuvante di EBC (BO22227), alla mediana di follow up di oltre 70 mesi, il 10,1% (30/296) dei pazienti trattati con Herceptin endovena e il 15,9% (47/295) dei pazienti trattati con Herceptin sottocute hanno sviluppato anticorpi contro trastuzumab. Anticorpi neutralizzanti anti-trastuzumab sono stati rilevati in campioni post-basali in 2 dei 30 pazienti nel braccio di Herceptin endovena e in 3 dei 47 pazienti nel braccio di Herceptin sottocute. Il 21,0% dei pazienti trattati con Herceptin formulazione sottocutanea ha sviluppato anticorpi contro l’eccipiente ialuronidasi (rHuPH20).

La rilevanza clinica di questi anticorpi non è nota. La presenza di anticorpi anti-trastuzumab non ha impatto su farmacocinetica, efficacia (determinata da risposta patologica completa [pCR] e sopravvivenza senza eventi [EFS]) e sicurezza di Herceptin endovena e di Herceptin sottocute determinata dal verificarsi di reazioni correlate alla somministrazione (ARR).

Informazioni dettagliate sulle misure da adottare per minimizzare i rischi, in conformità con il Piano di gestione dei rischi dell’UE, sono presentate nel paragrafo 4.4.

Passaggio dal trattamento con Herceptin formulazione endovenosa al trattamento con Herceptin formulazione sottocutanea e viceversa.

Lo studio MO22982 ha esaminato il passaggio dal trattamento con Herceptin formulazione endovenosa al trattamento con Herceptin formulazione sottocutanea, ponendosi come obiettivo primario la valutazione della preferenza del paziente per la somministrazione di trastuzumab per via endovenosa o sottocutanea. La sperimentazione ha analizzato 2 coorti (una trattata con la formulazione sottocutanea in flaconcino e l’altra con la formulazione sottocutanea tramite dispositivo di somministrazione) avvalendosi di un disegno di cross-over a 2 bracci, in base al quale 488 pazienti sono stati randomizzati a una di due diverse sequenze di trattamento con Herceptin somministrato ogni tre settimane (e.v. [Cicli 1-4]→ s.c. [Cicli 5-8] o s.c. [Cicli 1-4]→ e.v. [Cicli 5-8]). I pazienti erano soggetti sia naïve al trattamento con Herceptin e.v. (20,3%) oppure già precedentemente esposti a Herceptin e.v. (79,7%). Per la sequenza e.v. →s.c. (coorti combinate della formulazione sottocutanea in flaconcino e della formulazione sottocutanea tramite dispositivo di somministrazione) i tassi relativi agli eventi avversi (di tutti i gradi) sono stati rispettivamente descritti prima dello switch (cicli 1-4) e dopo lo switch (cicli 5-8) come il 53,8% vs. il 56,4%; per la sequenza s.c.→e.v. (coorti combinate di s.c.in flanconcino e s.c. tramite dispositivo di somministrazione), il tasso di eventi avversi ( di tutti i gradi) sono stati descritti prima dello switch e dopo lo switch rispettivamente come il 65,4% vs. il 48,7%.

Prima dello switch (cicli 1-4) i tassi relativi all’insorgenza di eventi avversi gravi, eventi avversi di grado 3 e interruzione del trattamento dovuta a eventi avversi sono risultati bassi (<5%) e analoghi ai tassi successivi allo switch (Cicli 5-8). Non sono stati segnalati eventi avversi di grado 4 o 5.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

 

04.9 Sovradosaggio

Indice

Sono state somministrate singole dosi di Herceptin formulazione sottocutanea fino a un massimo di 960 mg senza aver riscontrato alcun effetto indesiderato.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali, codice ATC: L01XC03 Herceptin formulazione sottocutanea contiene ialuronidasi umana ricombinante (rHuPH20), un enzima utilizzato per aumentare la dispersione e l’assorbimento dei farmaci somministrati in concomitanza per via sottocutanea.

Trastuzumab è un anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato ricombinante contro il recettore 2 del fattore di crescita epiteliale umano (HER2). L’iperespressione di HER2 si osserva nel 20-30% dei tumori mammari primari. Studi svolti indicano che i pazienti affetti da tumore mammario con iperespressione di HER2 hanno una sopravvivenza libera da malattia più breve rispetto ai pazienti affetti da tumore senza iperespressione di HER2. Il dominio extracellulare del recettore (ECD, p105) può essere rilasciato nel flusso sanguigno e misurato nei campioni di siero.

Meccanismo d’azione

Trastuzumab si lega con un’elevata affinità e specificità al subdominio IV, una regione perimembranosa del dominio extracellulare di HER2. Il legame di trastuzumab con HER2 inibisce la segnalazione ligando-indipendente di HER2 e impedisce il clivaggio proteolitico del suo dominio extracellulare, un meccanismo di attivazione di HER2. Conseguentemente, trastuzumab ha dimostrato, sia in vitro che nell’animale, di essere in grado di inibire la proliferazione delle cellule tumorali umane che iperesprimono HER2. Inoltre trastuzumab è un potente mediatore della citotossicità anticorpo dipendente cellulo-mediata (ADCC). In vitro la ADCC mediata da trastuzumab ha dimostrato di essere esercitata in maniera preferenziale sulle cellule tumorali con iperespressione di HER2, rispetto alle cellule tumorali che non iperesprimono HER2.

Individuazione dell’iperespressione di HER2 o dell’amplificazione del gene HER2

Individuazione dell’iperespressione di HER2 o dell’amplificazione del gene HER2 nel carcinoma mammario Herceptin deve essere utilizzato soltanto nei pazienti affetti da tumore con iperespressione di HER2 o con amplificazione del gene HER2 come determinato mediante un test accurato e convalidato.

L’iperespressione di HER2 deve essere individuata tramite un esame immuno-istochimico (IHC) di sezioni tumorali fissate (vedere paragrafo 4.4). L’amplificazione del gene HER2 deve essere individuata mediante ibridazione in situ tramite fluorescenza (FISH) o ibridazione in situ cromogenica (CISH) di sezioni tumorali fissate. Sono candidati al trattamento con Herceptin i pazienti che mostrino marcata iperespressione di HER2 con indicazione di punteggio IHC pari a 3+ o un risultato positivo nel test FISH o CISH.

Per assicurare risultati accurati e riproducibili, gli esami devono essere effettuati in laboratori specializzati e in grado di garantire la validazione delle procedure analitiche.

Il sistema raccomandato per l’assegnazione del punteggio ai modelli di marcatura IHC è quello riportato nella Tabella 2: Tabella 2: Sistema raccomandato per l’assegnazione del punteggio ai modelli di marcatura IHC

Punteggio	Modello di marcatura	Valutazione della iperespressione di HER2
0	Nessuna marcatura o marcatura di membrana osservata in < 10% delle cellule tumorali.	Negativo
1+	Debole/appena percettibile marcatura della membrana individuata in > 10% delle cellule tumorali. Le cellule sono marcate soltanto in una parte della membrana.	Negativo
2+	Da lieve a moderata marcatura completa della membrana individuata in > 10% delle cellule tumorali.	Equivoco
3+	Forte marcatura completa della membrana individuata in > 10% delle cellule tumorali.	Positivo

In generale, il test FISH è considerato positivo se il rapporto tra il numero di copie del gene HER2 per cellula tumorale e il numero di copie del cromosoma 17 è maggiore o uguale a 2 o se ci sono più di 4 copie del gene HER2 per cellula tumorale nel caso in cui non venga utilizzato il cromosoma 17 come riferimento.

In generale, il test CISH è considerato positivo se ci sono più di 5 copie del gene HER2 per nucleo in più del 50% delle cellule tumorali.

Per le istruzioni complete relative all’esecuzione e all’interpretazione dei test, fare riferimento ai foglietti allegati alle confezioni di test FISH e CISH convalidati. Potranno essere applicate anche le raccomandazioni ufficiali sul test HER2.

Per qualsiasi altro metodo utilizzabile per valutare l’espressione della proteina o del gene HER2, le analisi devono essere effettuate esclusivamente da laboratori che garantiscono un’esecuzione ottimale di metodi convalidati. Tali metodi devono essere chiari, precisi e abbastanza accurati da dimostrare l’iperespressione di HER2, e devono essere in grado di distinguere l’iperespressione di HER2 moderata (di livello 2+) da quella elevata (di livello 3+).

Efficacia clinica e sicurezza

Carcinoma mammario metastatico

Formulazione endovenosa

Herceptin è stato utilizzato negli studi clinici in monoterapia in pazienti affetti da MBC con tumori caratterizzati dall’iperespressione di HER2 e dal fallimento di uno o più regimi chemioterapici per la malattia metastatica (Herceptin in monoterapia).

Herceptin è stato utilizzato anche in associazione a paclitaxel o docetaxel nel trattamento di pazienti non sottoposti a chemioterapia per la malattia metastatica. I pazienti pretrattati con una chemioterapia adiuvante a base di antracicline sono stati trattati con paclitaxel (175 mg/m² somministrati in infusione nell’arco di 3 ore) con o senza Herceptin. Nello studio registrativo con docetaxel (100 mg/m² somministrati in infusione nell’arco di 1 ora) associato o meno a Herceptin, il 60% dei pazienti aveva ricevuto in precedenza una chemioterapia adiuvante a base di antracicline. I pazienti sono stati trattati con Herceptin fino alla progressione della malattia.

L’efficacia di Herceptin in associazione a paclitaxel in pazienti non sottoposti in precedenza a terapia adiuvante con antracicline non è stata studiata. Tuttavia, l’associazione Herceptin più docetaxel è risultata efficace, a prescindere dal fatto che i pazienti fossero o meno stati sottoposti a precedente terapia adiuvante con antracicline.

Il metodo utilizzato per analizzare l’iperespressione di HER2 e determinare l’idoneità dei pazienti a prendere parte agli studi clinici registrativi sull’uso di Herceptin in monoterapia ed Herceptin più paclitaxel ha impiegato la colorazione immunoistochimica di HER2 di materiale fissato prelevato da tumori mammari, usando gli anticorpi monoclonali murini CB11 e 4D5. Tali tessuti sono stati fissati in formalina o in fissativo di Bouin. Questo metodo di saggio utilizzato negli studi clinici ed eseguito in un laboratorio centrale ha utilizzato una scala da 0 a 3+. I pazienti classificati da una colorazione 2+ o 3+ sono stati inclusi, mentre quelli con una colorazione 0 o 1+ sono stati esclusi. Più del 70% dei pazienti arruolati presentava un’iperespressione 3+. I dati acquisiti suggeriscono che gli effetti benefici sono stati maggiori nei pazienti con livelli più elevati di iperespressione di HER2 (3+).

Il principale metodo di analisi utilizzato per determinare la positività a HER2 nello studio registrativo con docetaxel, associato o meno a Herceptin, è stato l’immunoistochimica. Una minoranza di pazienti è stata testata mediante ibridazione in situ tramite fluorescenza (FISH). In questo studio, l’87% dei pazienti arruolati era caratterizzato da una malattia IHC3+ e il 95% da una malattia IHC3+ e/o FISH- positiva.

Somministrazione settimanale nel carcinoma mammario metastatico

Nella Tabella 3 sono riassunti i risultati di efficacia relativi a studi condotti in monoterapia e in terapia di associazione: Tabella 3: Risultati di efficacia relativi a studi condotti in monoterapia e in terapia di associazione

Parametro	Monoterapia	Terapia di associazione
	Herceptin1 N=172	Herceptin più paclitaxel2 N=68	Paclitaxel2 N=77	Herceptin più docetaxel3 N=92	Docetaxel3 N=94
Percentuale di risposta (IC al 95%)	18% (13-25)	49% (36-61)	17% (9-27)	61% (50-71)	34% (25-45)
Durata mediana
della risposta	9,1	8,3	4,6	11,7	5,7
(mesi) (IC al	(5,6-10,3)	(7,3-8,8)	(3,7-7,4)	(9,3-15,0)	(4,6-7,6)
95%)
TTP mediano (mesi) (IC al 95%)	3,2 (2,6-3,5)	7,1 (6,2-12,0)	3,0 (2,0-4,4)	11,7 (9,2-13,5)	6,1 (5,4-7,2)
Sopravvivenza mediana (mesi) (IC al 95%)	16,4 (12,3-n.a.)	24,8 (18,6-33,7)	17,9 (11,2-23,8)	31,2 (27,3-40,8)	22,74 (19,1-30,8)

TTP = tempo alla progressione; “n.a.” indica che non è stato possibile valutarlo o che non è stato ancora raggiunto.

Studio H0649g: sottopopolazioni di pazienti IHC3+

Studio H0648g: sottopopolazioni di pazienti IHC3+

Studio M77001: popolazione intent-to-treat, risultati a 24 mesi

Trattamento di associazione Herceptin con anastrozolo

Herceptin è stato studiato in combinazione con anastrozolo per il trattamento di prima linea delle pazienti in postmenopausa con MBC iperesprimente HER2, positivo per i recettori ormonali (ad esempio recettore per gli estrogeni (ER) e/o recettore per il progesterone (PR)). La sopravvivenza libera da progressione è raddoppiata nel braccio di trattamento con Herceptin più anastrozolo rispetto al braccio con anastrozolo in monoterapia (4,8 mesi rispetto a 2,4 mesi). Per gli altri parametri, i miglioramenti osservati nel braccio di combinazione sono stati: risposta globale (16,5% rispetto a 6,7%), beneficio clinico (42,7% rispetto a 27,9%), tempo alla progressione (4,8 mesi rispetto a 2,4 mesi). Non si è potuta rilevare alcuna differenza tra i due bracci per quanto riguarda il tempo alla risposta e la durata della risposta. La mediana della sopravvivenza globale si è prolungata di 4,6 mesi per i pazienti nel braccio di combinazione. La differenza non è stata statisticamente significativa, comunque più della metà dei pazienti arruolati nel braccio con anastrozolo in monoterapia sono passati a un regime contenente Herceptin dopo progressione di malattia.

Somministrazione ogni tre settimane nel carcinoma mammario metastatico

Nella Tabella 4 sono riassunti i risultati di efficacia relativi a studi non comparativi condotti in monoterapia e in terapia di associazione: Tabella 4: Risultati di efficacia relativi a studi non comparativi condotti in monoterapia e in terapia di associazione

Parametro	Monoterapia		Terapia di associazione
	Herceptin1 N=105	Herceptin2 N=72	Herceptin più paclitaxel3 N=32	Herceptin più docetaxel4 N=110
Percentuale di risposta (IC al 95%)	24% (15-35)	27% (14-43)	59% (41-76)	73% (63-81)
Durata mediana della risposta (mesi) (intervallo)	10,1 (2,8-35,6)	7,9 (2,1-18,8)	10,5 (1,8-21)	13,4 (2,1-55,1)
TTP mediano (mesi) (IC al 95%)	3,4 (2,8-4,1)	7,7 (4,2-8,3)	12,2 (6,2-n.a.)	13,6 (11-16)
Sopravvivenza mediana (mesi) (IC al 95%)	n.a.	n.a.	n.a.	47,3 (32-n.a.)

TTP = tempo alla progressione; “n.a.” indica che non è stato possibile valutarlo o che non è stato ancora raggiunto.

Studio WO16229: dose di carico 8 mg/kg, seguita da 6 mg/kg ogni 3 settimane

Studio MO16982: dose di carico 6 mg/kg a settimana per 3 volte; seguita da 6 mg/kg ogni 3 settimane Studio BO15935

Studio MO16419

Siti di progressione

La frequenza di progressione al fegato è stata significativamente ridotta nei pazienti trattati con l’associazione Herceptin-paclitaxel rispetto a paclitaxel in monoterapia (21,8% versus 45,7%; p = 0,004). Un numero maggiore di pazienti trattati con Herceptin e paclitaxel ha fatto rilevare una progressione a livello del sistema nervoso centrale rispetto ai pazienti trattati con paclitaxel in monoterapia (12,6% versus 6,5%; p = 0,377).

Carcinoma mammario in fase iniziale (contesto adiuvante)

Formulazione endovenosa

Il carcinoma mammario in fase iniziale è definito come un carcinoma primario invasivo non metastatico della mammella.

L’impiego di Herceptin nel contesto della terapia adiuvante è stato analizzato in 4 ampi studi multicentrici e randomizzati: Lo studio BO16348 era disegnato per confrontare il trattamento con Herceptin ogni tre settimane per uno e due anni e la sola osservazione in pazienti con EBC HER2 positivo dopo chirurgia, chemioterapia standard e radioterapia (se applicabile). È stato inoltre eseguito un confronto tra il trattamento con Herceptin per un anno e il trattamento con Herceptin per due anni. Ai pazienti destinati a ricevere Herceptin è stata somministrata una dose di carico iniziale di 8 mg/kg, seguita da 6 mg/kg ogni tre settimane per un anno o per due anni.

Gli studi NSAPB B-31 e NCCTG N9831 che comprendono un’analisi combinata erano disegnati per valutare l’utilità clinica di associare il trattamento con Herceptin a paclitaxel dopo chemioterapia con AC; inoltre lo studio NCCTG N9831 ha anche valutato l’aggiunta di Herceptin con modalità sequenziale rispetto alla chemioterapia con AC→P in pazienti con EBC HER2 positivo dopo chirurgia.

Lo studio BCIRG 006 era disegnato per valutare l’associazione del trattamento con Herceptin a docetaxel dopo chemioterapia con AC o a docetaxel e carboplatino in pazienti con EBC HER2 positivo dopo la chirurgia.

Il carcinoma mammario in fase iniziale nello studio BO16348 era limitato all’adenocarcinoma mammario primario, invasivo, operabile, con linfonodi ascellari positivi o linfonodi ascellari negativi, se con tumore di almeno 1 cm di diametro.

Nell’analisi congiunta degli studi NSABP B-31 e NCCTG N9831, l’EBC era limitato a donne con carcinoma mammario operabile ad alto rischio, definito come HER2 positivo e linfonodi ascellari positivi o HER2 positivo e linfonodi ascellari negativi con caratteristiche di alto rischio (dimensione del tumore > 1 cm e ER negativi o dimensione del tumore > 2 cm, indipendentemente dallo stato ormonale).

Nello studio BCIRG 006 l’EBC HER2 positivo era limitato a pazienti con linfonodi positivi o con linfonodi negativi ad alto rischio definiti come coinvolgimento linfonodale assente (pN0) e almeno 1 dei seguenti fattori: dimensione tumorale maggiore di 2 cm, recettori per gli estrogeni e per il progesterone negativi, grado istologico e/o nucleare 2-3 o età < 35 anni.

Nella Tabella 5 sono riassunti i risultati di efficacia emersi dallo studio BO16348 dopo un follow-up mediano di 12 mesi* e 8 anni**: Tabella 5: Risultati di efficacia dello studio BO16348

	Follow-up mediano di 12 mesi*		Follow-up mediano di 8 anni**
Parametro	Osservazione N=1693	Herceptin 1 anno N = 1693	Osservazione N= 1697***	Herceptin 1 anno N = 1702***
Sopravvivenza libera da malattia
– N. di pazienti con eventi	219 (12,9 %) 127 (7,5 %)		570 (33,6 %) 471 (27,7 %)
– N. di pazienti senza eventi	1474 (87,1 %) 1566 (92,5 %)		1127 (66,4 %) 1231 (72,3 %)
Valore di p versus osservazione	< 0,0001		< 0,0001
Hazard ratio versus osservazione	0,54		0,76
Sopravvivenza libera da recidiva
– N. di pazienti con eventi	208 (12,3 %) 113 (6,7 %)		506 (29,8 %) 399 (23,4 %)
– N. di pazienti senza eventi	1485 (87,7 %) 1580 (93,3 %)		1191 (70,2 %) 1303 (76,6 %)
Valore di p versus osservazione	< 0,0001		< 0,0001
Hazard ratio versus osservazione	0,51		0,73
Sopravvivenza libera da malattia
a distanza
– N. di pazienti con eventi	184 (10,9 %) 99 (5,8 %)		488 (28,8 %) 399 (23,4 %)
– N. di pazienti senza eventi	1508 (89,1 %) 1594 (94,6 %)		1209 (71,2 %) 1303 (76,6 %)
Valore di p versus osservazione	< 0,0001		< 0,0001
Hazard ratio versus osservazione	0,50		0,76
Sopravvivenza globale (decesso)
– N. di pazienti con eventi	40 (2,4 %) 31 (1,8 %)		350 (20,6 %) 278 (16,3 %)
– N. di pazienti senza eventi	1653 (97,6 %) 1662 (98,2 %)		1347 (79,4 %) 1424 (83,7 %)
Valore di p versus osservazione	0,24		0,0005
Hazard ratio versus osservazione	0,75		0,76

*L’endpoint co-primario DFS di 1 anno versus osservazione ha raggiunto il limite statistico predefinito **Analisi finale (comprendente il crossover del 52% dei pazienti dal braccio di osservazione a Herceptin) ***E’ presente una discrepanza del campione complessivo a causa di un esiguo numero di pazienti randomizzati dopo la data di cut-off per l’analisi di follow-up mediano di 12 mesi I risultatidell’analisi di efficacia ad interim hanno superato il limite statistico predeterminato del protocollo per il confronto Herceptin per 1 anno versus osservazione. Dopo un follow-up mediano di 12 mesi, l’hazard ratio (HR) per la sopravvivenza libera da malattia (DFS) era 0,54 (IC al 95% 0,44 – 0,67) che si traduce in un beneficio assoluto, in termini di tasso di sopravvivenza libera da malattia a 2 anni, di 7,6 punti percentuali (85,8% versus 78,2%) a favore del braccio trattato con Herceptin.

Dopo un follow-up mediano di 8 anni è stata eseguita un’analisi finale che ha evidenziato che il trattamento con Herceptin per un anno è associato a una riduzione del rischio del 24% rispetto alla sola osservazione (HR=0,76, IC al 95% 0,67 – 0,86). Ciò si traduce in un beneficio assoluto in termini di un tasso di sopravvivenza libera da progressione a 8 anni di 6,4 punti percentuali a favore del trattamento con Herceptin per un anno.

In quest’analisi finale, il prolungamento del trattamento con Herceptin per una durata di due anni non ha evidenziato alcun beneficio supplementare rispetto al trattamento per 1 anno [HR DFS nella popolazione intent-to-treat (ITT) di 2 anni versus 1 anno = 0,99 (IC al 95 %: 0,87 – 1,13), valore di p=0,90 e HR OS=0,98 (0,83 – 1,15); valore di p = 0,78]. Il tasso di disfunzione del ventricolo sinistro asintomatica è risultato aumentato nel braccio di trattamento per 2 anni (8,1 % versus 4,6 % nel braccio di trattamento per 1 anno). Un numero maggiore di pazienti ha avuto almeno un evento avverso di grado 3 o 4 nel braccio di trattamento per 2 anni (20,4%) rispetto al braccio di trattamento per 1 anno (16,3%).

Negli studi NSABP B-31 e NCCTG N9831 Herceptin è stato somministrato in associazione a paclitaxel, dopo chemioterapia con AC.

Doxorubicina e ciclofosfamide sono state somministrate in concomitanza come segue:

doxorubicina in push endovenoso, 60 mg/m², somministrata ogni 3 settimane per 4 cicli.

ciclofosfamide per via endovenosa, 600 mg/m² in 30 minuti, somministrata ogni 3 settimane per 4 cicli.

Paclitaxel, in combinazione con Herceptin, è stato somministrato come segue:

paclitaxel per via endovenosa – 80 mg/m² come infusione endovenosa continua, somministrato una volta alla settimana per 12 settimane, oppure

paclitaxel per via endovenosa – 175 mg/m² come infusione endovenosa continua, somministrato una volta ogni 3 settimane per 4 cicli (giorno 1 di ogni ciclo).

I risultati di efficacia dell’analisi combinata degli studi NSABP B-31 e NCCTG 9831 al momento dell’analisi finale della DFS² sono riassunti nella seguente tabella 6. La durata mediana del follow-up era di 1,8 anni per i pazienti nel braccio AC→P e di 2,0 anni per i pazienti nel braccio AC→PH.

Tabella 6: Riassunto dei risultati di efficacia dell’analisi combinata degli studi NSABP B-31 e NCCTG 9831 al momento dell’analisi finale della DFS²

Parametro	AC→P (n=1679)	AC→PH (n=1672)	Hazard ratio versus AC→P (IC al 95%) valore di p
Sopravvivenza libera da
malattia
N° di pazienti con evento (%)	261 (15,5)	133 (8,0)	0,48 (0,39-0,59)
			p<0,0001
Recidiva a distanza
N° di pazienti con evento	193 (11,5)	96 (5,7)	0,47 (0,37-0,60)
Decesso (evento di OS):			p<0,0001
N° di pazienti con evento	92 (5,5)	62 (3,7)	0,67 (0,48-0,92)
			p=0,014**

A: doxorubicina; C: ciclofosfamide; P: paclitaxel; H: trastuzumab

*Alla durata mediana del follow-up di 1,8 anni per i pazienti nel braccio AC→P e di 2,0 anni per i pazienti nel braccio AC→PH.

**Il valore di p per la OS non ha superato il limite statistico predeterminato per il confronto AC→PH versus AC→P.

Relativamente all’endopoint primario, DFS, l’aggiunta di Herceptin alla chemioterapia con paclitaxel è risultata in una riduzione del 52% del rischio di recidiva di malattia. L’hazard ratio si traduce in un beneficio assoluto, in termini di sopravvivenza libera da malattia a 3 anni di 11,8 punti percentuali (87,2% versus 75,4%) a favore del braccio AC→PH (Herceptin).

Al momento di un aggiornamento sulla sicurezza, dopo un follow-up mediano di 3,5-3,8 anni, un’analisi della DFS ha riconfermato l’entità del beneficio mostrato nell’analisi finale della DFS. Nonostante il cross-over a Herceptin nel braccio di controllo, l’aggiunta di Herceptin alla chemioterapia con paclitaxel è risultata in una riduzione del 52% del rischio di recidiva della malattia. L’aggiunta di Herceptin alla chemioterapia con paclitaxel è anche risultata in una riduzione del 37% del rischio di decesso.

L’analisi finale prepianificata della OS emersa dall’analisi combinata degli studi NSABP B-31 e NCCTG 9831 è stata condotta nel momento in cui si sono verificati 707 decessi (follow-up mediano di 8,3 anni nel gruppo AC→PH). Rispetto a quanto osservato con il trattamento AC→P, il trattamento con AC→PH ha determinato un miglioramento statisticamente significativo della OS (HR stratificato = 0,64; IC al 95% [0,55 – 0,74]; valore di p log-rank < 0,0001). A 8 anni è stato stimato un tasso di sopravvivenza pari all’86,9% nel braccio AC→PH e al 79,4% nel braccio AC→P, con un beneficio assoluto del 7,4% (IC al 95%: 4,9% – 10,0%).

I risultati finali di OS emersi dall’analisi combinata degli studi NSABP B-31 e NCCTG 9831 sono riassunti nella Tabella 7 sottostante.

Tabella 7: Analisi finale della sopravvivenza globale emersa dall’analisi combinata degli studi NSABP B-31 e NCCTG 9831

Parametro	AC→P (n=2032)	AC→PH (n=2031)	Valore di p versus AC→P	Hazard Ratio versus AC→P (IC al 95%)
Decesso (evento di OS):
N. di pazienti con evento (%)	418 (20,6%)	289 (14,2%)	< 0,0001	0,64
				(0,55 – 0,74)

A: doxorubicina; C: ciclofosfamide; P: paclitaxel; H: trastuzumab

L’analisi della DFS è stata condotta anche all’analisi finale della OS emersa dall’analisi combinata degli studi NSABP B-31 e NCCTG N9831. I risultati aggiornati dell’analisi della DFS (HR stratificato = 0,61; IC al 95% [0,54 – 0,69]) hanno mostrato un beneficio in termini di DFS simile a quello osservato nell’analisi definitiva primaria della DFS, nonostante il 24,8% dei pazienti del braccio AC→P abbia effettuato il crossover al trattamento con Herceptin. A 8 anni è stato stimato un tasso di sopravvivenza libera da malattia pari al 77,2% (IC al 95%: 75,4% – 79,1%) nel braccio AC→PH, con un beneficio assoluto dell’11,8% rispetto al braccio AC→P.

Nello studio BCIRG 006 Herceptin è stato somministrato in associazione con docetaxel, dopo chemioterapia con AC (AC→DH) o in associazione con docetaxel e carboplatino (DCarbH).

Docetaxel è stato somministrato come segue:

docetaxel per via endovenosa – 100 mg/m² come infusione endovenosa nell’arco di 1 ora, somministrato ogni 3 settimane per 4 cicli (giorno 2 del primo ciclo di docetaxel, quindi giorno 1 di ogni ciclo successivo) oppure

docetaxel per via endovenosa – 75 mg/m² come infusione endovenosa nell’arco di 1 ora, somministrato ogni 3 settimane per 6 cicli (giorno 2 del primo ciclo, quindi giorno 1 di ogni ciclo successivo) seguito da:

carboplatino – AUC target = 6 mg/ml/min somministrato come infusione endovenosa nell’arco di 30-60 minuti ripetuto ogni 3 settimane per un totale di sei cicli.

Herceptin era somministrato una volta alla settimana in combinazione con la chemioterapia e successivamente ogni 3 settimane per un totale di 52 settimane.

I risultati di efficacia dello studio BCIRG 006 sono riassunti nelle seguenti Tabelle 8 e 9. La durata mediana del follow-up era di 2,9 anni nel braccio AC→D e di 3,0 anni in ognuno dei bracci AC→DH e DCarbH.

Tabella 8: Riassunto delle analisi di efficacia dello studio BCIRG 006 AC→D versus AC→DH

Parametro	AC→D (n=1073)	AC→DH (n=1074)	Hazard ratio versus AC→D (IC al 95%) valore di p
Sopravvivenza libera da malattia N° di pazienti con evento	195	134	0,61 (0,49-0,77) p<0,0001
Recidiva a distanza N° di pazienti con evento	144	95	0,59 (0,46-0,77) p<0,0001
Decesso (evento di OS) N° di pazienti con evento	80	49	0,58 (0,40-0,83) p=0,0024

AC→D = doxorubicina in associazione con ciclofosfamide, seguiti da docetaxel; AC→DH = doxorubicina in associazione con ciclofosfamide, seguiti da docetaxel in associazione con trastuzumab; IC = intervallo di confidenza.

Tabella 9: Riassunto delle analisi di efficacia de llo studio BCIRG 006 AC→D versus DcarbH

Parametro	AC→D (n=1073)	DCarbH (n=1074)	Hazard ratio versus AC→D (IC al 95%) valore di p
Sopravvivenza libera da malattia N° di pazienti con evento	195	145	0,67 (0,54-0,83) P=0,0003
Recidiva a distanza N° di pazienti con evento	144	103	0,65 (0,50-0,84) p=0,0008
Decesso (evento di OS) N° di pazienti con evento	80	56	0,66 (0,47-0,93) p=0,0182

AC→D = doxorubicina in associazione con ciclofosfamide, seguiti da docetaxel; DCarbH = docetaxel, carboplatino e trastuzumab; IC = intervallo di confidenza Nello studio BCIRG 006 relativamente all’endpoint primario, DFS, l’hazard ratio si traduce in un beneficio assoluto, in termini di sopravvivenza libera da malattia a 3 anni, di 5,8 punti percentuali (86,7% versus 80,9%) a favore del braccio AC→DH (Herceptin) e di 4,6 punti percentuali (85,5% versus 80,9%) a favore del braccio DCarbH (Herceptin) rispetto a AC→D.

Nello studio BCIRG 006, 213/1075 pazienti nel braccio DCarbH (TCH), 221/1074 pazienti nel braccio AC→DH (AC→TH) e 217/1073 nel braccio AC→D (AC→T) avevano un performance status di Karnofsky ≤90 (80 o 90). Non è stato osservato alcun beneficio in termini di sopravvivenza libera da malattia (DFS) in questo sottogruppo di pazienti (hazard ratio = 1,16; IC al 95% [0,73; 1,83] per il braccio DCarbH (TCH) versus AC→D (AC→T); hazard ratio 0,97; IC al 95% [0,60; 1,55] per il braccio AC→DH (AC→TH) versus AC→D).

In aggiunta è stata condotta un’analisi post-hoc esplorativa sui dati derivanti dall’analisi congiunta (JA) degli studi NSABP B-31/NCCTG N9831 e dallo studio clinico BCIRG006, combinando gli eventi di DFS e quelli cardiaci sintomatici, cosi come riassunto nella Tabella 10.

Tabella 10: Analisi post-hoc esplorativa sui risultati derivanti dall’analisi congiunta (JA) degli studi NSABP B-31/NCCTG N9831* e dallo studio clinico BCIRG006, combinando gli eventi di DFS e quelli cardiaci sintomatici

	AC→PH (versus AC→P) (NSABP B-31 e NCCTG N9831)*	AC→DH (versus AC→D) (BCIRG 006)	DCarbH (versus AC→D) (BCIRG 006)
Analisi primaria di efficacia DFS Hazard ratio (IC al 95%) valore di p	0,48 (0,39; 0,59) p<0,0001	0,61 (0,49; 0,77) p< 0,0001	0,67 (0,54; 0,83) p=0,0003
Follow up a lungo termine analisi di efficacia ** DFS Hazard ratios (IC 95%) valore di p	0.61 (0,54; 0,69) p<0,0001	0.72 (0,61; 0,85) p<0,0001	0.77 (0,65; 0,90) p=0,0011
Analisi esplorativa post-hoc con eventi di DFS e cardiaci sintomatici Follow up lungo termine** Hazard ratios (IC al 95%)	0,67 (0,60; 0,75)	0,77 (0,66; 0,90)	0,77 (0,66; 0,90)

A: doxurobicina; C: ciclosfosfamide; P: paclitaxel; D: docetaxel; Carb: carboplatino; H: trastuzumab IC = intervallo di confidenza *Al momento dell’analisi finale della DFS. La durata mediana del follow-up è stata di 1,8 anni nel braccio AC→P e di 2,0 anni nel braccio AC→PH.

**La durata mediana del follow up a lungo termine per l’analisi congiunta degli studi clinici è stata di 8,3 anni (range: da 0,1 a 12,1) nel gruppo AC→PH e di 7,9 anni ( range: da 0,0 a 12,2) nel gruppo AC→P; la durata mediana del follow up a lungo termine per lo studio BCIRG 006 è stata di 10,3 anni sia nel braccio AC→D ( range: da 0,0 a 12,6) che nel braccio DCarbH (range: da 0,0 a 13,1), ed è stata di 10,4 anni ( range; 0,0 a 12,7) nel braccio AC→DH.

Carcinoma mammario in fase iniziale (contesto neoadiuvante-adiuvante)

Formulazione endovenosa

Ad oggi non sono disponibili risultati che confrontino l’efficacia di Herceptin somministrato con la chemioterapia nel contesto adiuvante rispetto al contesto neoadiuvante/adiuvante.

Nel contesto del trattamento neoadiuvante-adiuvante, lo studio MO16432, studio clinico multicentrico, randomizzato, era disegnato per valutare l’efficacia clinica della somministrazione concomitante di Herceptin con la chemioterapia neoadiuvante contenente sia un’antraciclina che un taxano, seguiti da Herceptin in adiuvante, fino ad un totale di 1 anno di trattamento. Lo studio ha arruolato pazienti con nuova diagnosi di EBC localmente avanzato (stadio III) o EBC infiammatorio. Pazienti con tumori HER2+ sono stati randomizzati a ricevere chemioterapia neoadiuvante in concomitanza ad Herceptin neoadiuvante-adiuvante o chemioterapia neoadiuvante da sola.

Nello studio MO16432 Herceptin (dose di carico di 8 mg/kg, seguiti da 6 mg/kg nel mantenimento ogni 3 settimane) è stato somministrato in concomitanza a 10 cicli di chemioterapia neoadiuvante come segue: Doxorubicina 60 mg/m² e paclitaxel 150 mg/m², somministrati ogni 3 settimane per 3 cicli, seguiti da Paclitaxel 175 mg/m² somministrato ogni 3 settimane per 4 cicli, seguiti da

CMF il giorno 1 e 8 ogni 4 settimane per 3 cicli,

seguiti dopo la chirurgia da

cicli aggiuntivi di Herceptin adiuvante (al completamento di 1 anno di terapia).

I risultati di efficacia dello studio MO16432 sono riassunti nella Tabella 11. La durata mediana del follow-up nel braccio contenente Herceptin era di 3,8 anni.

Tabella 11: Risultati di efficacia dello studio MO16432

Parametro	Chemioterapia + Herceptin (n=115)	Sola chemioterapia (n=116)
Sopravvivenza libera da eventi			Hazard ratio
			(IC al 95%)
N° di pazienti con evento	46	59	0,65 (0,44-0,96) p=0,0275
Risposta patologica completa totale* (IC al 95%)	40% (31,0-49,6)	20,7% (13,7-29,2)	p=0,0014
Sopravvivenza globale			Hazard ratio
			(IC al 95%)
N° di pazienti con evento	22	33	0,59 (0,35-1,02) p=0,0555

* definita come l’assenza di carcinoma invasivo nella mammella e nei linfonodi ascellari

È stato stimato un beneficio assoluto di 13 punti percentuali a favore del braccio Herceptin in termini di tasso di sopravvivenza libera da eventi a 3 anni (65% versus 52%).

Formulazione sottocutanea

Lo studio BO22227 è stato disegnato per dimostrare la non-inferiorità del trattamento con Herceptin formulazione sottocutanea rispetto a Herceptin formulazione endovenosa sulla base degli endpoint coprimari di farmacocinetica ed efficacia (Ctrough di trastuzumab pre-dose Ciclo 8, e il tasso di pCR alla chirurgia definitiva, rispettivamente). Un totale di 595 pazienti con tumore mammario HER2 positivo, operabile o localmente avanzato (LABC), incluso tumore mammario infiammatorio, hanno ricevuto otto cicli di Herceptin formulazione endovenosa o Herceptin formulazione sottocutanea in concomitanza con chemioterapia (4 cicli di docetaxel, 75 mg/m² in infusione endovenosa, seguiti da 4 cicli di FEC ([5-fluoruracile, 500 mg/m² epirubicina, 75 mg/m² ciclofosfamide, 500 mg/m² per ogni bolo o infusione endovenosi]), seguiti da chirurgia, e ha proseguito la terapia con Herceptin formulazione endovenosa o Herceptin formulazione sottocutanea secondo la randomizzazione originaria per altri 10 cicli, per un totale di un anno di trattamento.

L’analisi dell’endpoint coprimario di efficacia, pCR, definito come l’assenza di cellule neoplastiche invasive nella mammella, ha fatto emergere tassi del 40,7% (IC al 95%: 34,7-46,9) nel braccio trattato con Herceptin formulazione endovenosa e del 45,4% (IC al 95%: 39,2-51,7%) nel braccio trattato con Herceptin formulazione sottocutanea: una differenza di 4,7 punti percentuali a favore del braccio trattato con Herceptin formulazione sottocutanea. Il limite inferiore dell’intervallo di confidenza del 97,5% a una coda relativo alla differenza nei tassi di pCR è stato -4,0 stabilendo la non inferiorità di Herceptin sottocute per l’endpoint coprimario.

Tabella 12: Riassunto della risposta patologica completa (pCR)

	Herceptin EV (N = 263)	Herceptin SC (N=260)
pCR (assenza di cellule neoplastiche invasive nella mammella)	107 (40,7%)	118 (45,4%)
Non-rispondenti	156 (59,3%)	142 (54,6%)
IC esatto al 95% per il tasso di pCR2	(34,7; 46.9)	(39,2; 51,7)
Differenza in pCR (braccio SC meno braccio EV)	4,70
Limite inferiore del IC del 97.5% a una coda per la differenza in pCR**	-4,0

*Intervallo di confidenza per un campione binomiale usando il metodo di Pearson-Clopper

**La correzione di continuità di Anderson and Hauck (1986) è stata usata per questo calcolo Analisi con un più lungo periodo di follow-up di una durata mediana superiore a 40 mesi hanno supportato l’efficacia non-inferiore di Herceptin sottocute confrontato con Herceptin endovena con risultati comparabili sia di EFS che di OS (tassi di EFS a 3 anni di 73% nel braccio trattato con Herceptin endovena e 76% nel braccio trattato con Herceptin sottocute, e tassi di OS a 3 anni di 90% nel braccio trattato con Herceptin endovena e 92% nel braccio trattato con Herceptin sottocute).

Per la non-inferiorità dell’endopoint coprimario di PK, il valore Ctrough di trastuzumab allo stato stazionario alla fine del Ciclo 7 di trattamento, vedere paragrafo 5.2. Proprietà Farmacocinetiche. Per il profilo di sicurezza comparativo, vedere paragrafo 4.8.

L’analisi finale alla mediana di follow up di oltre 70 mesi è simile per EFS e OS tra pazienti che hanno ricevuto Herceptin endovena e pazienti che hanno ricevuto Herceptin sottocute. I tassi di EFS a 6 anni sono risultati del 65% in entrambi i bracci dello studio (popolazione ITT: HR=0.98 [95% CI: 0.74; 1.29]) mentre i tassi di OS sono risultati dell’84% in entrambi i bracci dello studio (popolazione ITT: HR=0.94 [95% CI: 0.61; 1.45]) Lo studio MO28048, che ha indagato la sicurezza e la tollerabilità di Herceptin formulazione sottocutanea come terapia adiuvante nei pazienti EBC positivi per HER2 che sono stati arruolati o nella coorte trattata con Herceptin formulazione sottocutanea (N = 1868 pazienti, di cui 20 pazienti sottoposti a terapia neoadiuvante) o nella coorte trattata con Herceptin formulazione sottocutanea tramite dispositivo di somministrazione (N = 710 pazienti, di cui 21 pazienti sottoposti a terapia neoadiuvante), non ha evidenziato nuovi segnali di sicurezza. I risultati sono stati coerenti con il profilo di sicurezza noto per Herceptin formulazione endovenosa e Herceptin formulazione sottocutanea. Inoltre, il trattamento adiuvante con Herceptin formulazione sottocutanea a dose fissa in pazienti con EBC aventi un peso corporeo più basso non è stato associato ad un aumento del rischio per quanto riguarda la sicurezza, gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi, rispetto ai pazienti con un peso corporeo maggiore. I risultati finali dello studio BO22227 alla mediana di follow up di oltre 70 mesi, hanno mostrato un profilo di sicurezza in linea con i dati già noti di Herceptin endovena e di Herceptin sottocute, e nessun nuovo segnale di sicurezza è stato osservato.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha revocato l’obbligo di presentazione dei risultati degli studi con Herceptin in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nel carcinoma mammario (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

La farmacocinetica di trastuzumab alla dose di 600 mg somministrata per via sottocutanea ogni tre settimane è stata confrontata con la via endovenosa (dose di carico 8 mg/kg, dose di mantenimento 6 mg/kg ogni tre settimane) nello studio di fase III BO22227. I risultati di farmacocinetica dell’endpoint coprimario, Ctrough pre-dose Ciclo 8, hanno dimostrato la non-inferiorità di Herceptin sottocutaneo rispetto a Herceptin endovenoso aggiustato in funzione del peso corporeo.

La Ctrough media durante la fase di trattamento neoadiuvante, al punto di rilevazione pre-dose del Ciclo 8, è stata superiore nel braccio trattato con Herceptin sottocutaneo (78,7 µg/ml) rispetto al braccio dello studio trattato con Herceptin endovenoso (57,8 µg/ml). Durante la fase di trattamento adiuvante, al punto di rilevazione pre-dose del Ciclo 13, i valori medi osservati di Ctrough sono stati rispettivamente di 90,4 µg/ml e 62,1 µg/ml. Sulla base dei dati osservati nello studio BO22227, lo stato stazionario con la formulazione endovenosa è stato raggiunto al Ciclo 8. Con la somministrazione sottocutanea di Herceptin, le concentrazioni erano approssimativamente allo stato stazionario in seguito al Ciclo 7 ( pre-dose Ciclo 8) con un piccolo incremento di concentrazione (<15%) fino al Ciclo 13. Il valore Ctrough medio al Ciclo 18 pre-dose sottocutanea è stato di 90,7 µg/ml ed è simile a quello del Ciclo 13, a indicare l’assenza di un ulteriore incremento dopo il Ciclo 13.

Il valore mediano di Tmax dopo somministrazione sottocutanea è stato di circa 3 giorni con un’elevata variabilità interindividuale (range: 1-14 giorni). Come previsto, il valore medio di Cmax è stato inferiore con Herceptin formulazione sottocutanea (149 µg/ml) rispetto al braccio endovenoso (valore al termine dell’infusione: 221 µg/ml).

Il valore di AUC0-21 giorni medio dopo la dose del ciclo 7 è stato di circa il 10% superiore con Herceptin formulazione sottocutanea rispetto a Herceptin formulazione endovenosa, con valori di AUC medi rispettivamente di 2268 µg/ml/die e 2056 µg/ml/die. Il valore di AUC0-21 giorni dopo la dose del Ciclo 12 è stato del 20% circa superiore con Herceptin formulazione sottocutanea rispetto a Herceptin endovenoso, con valori di AUC medi rispettivamente di 2610 µg/ml/die e 2179 µg/ml/die. In considerazione dell’impatto significativo del peso corporeo sulla clearance di trastuzumab e dell’uso di una dose fissa per la somministrazione sottocutanea, la differenza di esposizione tra la somministrazione sottocutanea e la somministrazione endovenosa è risultata dipendente dal peso corporeo: nei pazienti con peso corporeo < 51 kg, la AUC media di trastuzumab allo stato stazionario è stata più elevata dell’80% circa dopo somministrazione sottocutanea rispetto alla somministrazione endovenosa, mentre nel gruppo con peso corporeo più alto (> 90 kg) la AUC è stata inferiore del 20% dopo trattamento sottocutaneo rispetto al trattamento endovenoso.

Al fine di descrivere le concentrazioni farmacocinetiche osservate a seguito della somministrazione di Herceptin EV ed Herceptin SC in pazienti affetti da EBC, è stato predisposto un modello di farmacocinetica di popolazione con eliminazione parallela lineare e non lineare dal compartimento centrale utilizzando l’insieme dei dati di farmacocinetica di Herceptin EV ed Herceptin SC provenienti dallo studio di fase III BO22227. La biodisponibilità di trastuzumab somministrato in formulazione sottocutanea è stata stimata pari al 77,1% e la costante di velocità di assorbimento di primo ordine è stata stimata pari a 0,4 die-1. La clearance lineare era pari a 0,111 l/die ed il volume del compartimento centrale (Vc) era pari a 2,91 l. I valori del parametro di Michaelis-Menten erano pari a 11,9 mg/die e 33,9 µg/ml per Vmax e Km, rispettivamente. Il peso corporeo e l’alanina aminotransferasi sierica (SGPT/ALT) hanno mostrato un’influenza statisticamente significativa sulla farmacocinetica; ciononostante, le simulazioni hanno dimostrato che non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti affetti da EBC. I valori dei parametri di esposizione farmacocinetica previsti per la popolazione (5° – 95° percentile) per i regimi con somministrazione SC di Herceptin in pazienti affetti da EBC sono illustrati nella Tabella 13 sottostante.

Tabella 13 Valori farmacocinetici dell’esposizione previsti per la popolazione (5° – 95° percentile) per il regime di somministrazione q3w di 600 mg di Herceptin SC in pazienti affetti da EBC

Forma tumorale primaria e regime di somministrazione	Ciclo	N	Cmin (µg/ml)	Cmax (µg/ml)	AUC0-21 giorni (µg.die/ml)
	Ciclo 1	297	28,2	79,3	1065
EBC 600 mg Herceptin SC q3w			(14,8 – 40,9)	(56,1 – 109)	(718 – 1504)
	Ciclo 7 (stato stazionario)	297	75,0 (35,1 – 123)	149 (86,1 – 214)	2337 (1258 – 3478)

Washout di trastuzumab

Il periodo di washout di trastuzumab è stato valutato in seguito alla somministrazione sottocutanea utilizzando il modello di farmacocinetica di popolazione. I risultati di queste simulazioni indicano che almeno il 95% dei pazienti raggiungerà concentrazioni <1 μg/ml (circa il 3% della Cmin,ss prevista per la popolazione o all’incirca il 97% del periodo di washout) entro 7 mesi.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Herceptin endovena

Non si è avuta alcuna evidenza di tossicità acuta o correlata a dosi ripetute, in studi di durata fino a 6 mesi, né di tossicità a livello della riproduzione in studi sulla teratogenicità, sulla fecondità femminile o sulla tossicità nell’ultimo periodo di gestazione/passaggio placentare. Herceptin non è genotossico. Uno studio sul trealosio, uno dei principali eccipienti della formulazione, non ha evidenziato alcuna tossicità.

Non sono stati effettuati studi a lungo termine nell’animale per la determinazione del potenziale carcinogenico di Herceptin o per determinare i suoi effetti sulla fertilità maschile.

Herceptin sottocute

È stato condotto uno studio a dose singola nei conigli e uno studio di tossicità a dosi ripetute di 13 settimane nelle scimmie cynomolgus. Lo studio sui conigli è stato condotto appositamente per esaminare aspetti di tollerabilità locale. Lo studio di 13 settimane è stato condotto per confermare che il cambiamento della via di somministrazione e l’impiego del nuovo eccipiente ialuronidasi umana ricombinante (rHuPH20) non hanno alcun effetto sulle caratteristiche di sicurezza di Herceptin.

Herceptin formulazione sottocutanea è stato ben tollerato a livello sia locale sia sistemico.

La ialuronidasi si trova nella maggior parte dei tessuti del corpo umano. I dati non clinici relativi alla ialuronidasi umana ricombinante non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute, che hanno incluso endpoint di sicurezza farmacologica. Gli studi sulla tossicità a livello della riproduzione condotti con rHuPH20 hanno rivelato embriofetotossicità nel topo ad elevate esposizioni sistemiche, ma non hanno dimostrato un potenziale teratogeno.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Ialuronidasi umana ricombinante (rHuPH20) L-istidina L-istidina cloridrato monoidrato α,α- trealosio diidrato L- metionina Polisorbato 20 Acqua per preparazioni iniettabili

 

06.2 Incompatibilità

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Herceptin formulazione sottocutanea è una soluzione pronta all’uso che non deve essere miscelata o diluita con altri prodotti.

Non sono state osservate incompatibilità tra Herceptin formulazione sottocutanea e siringhe in polipropilene o policarbonato o aghi di trasferimento e per iniezione in acciaio inossidabile e attacchi con cono Luer in polietilene.

 

06.3 Periodo di validità

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21 mesi Una volta trasferito dal flaconcino alla siringa, il medicinale è fisicamente e chimicamente stabile per 28 giorni a una temperatura di 2°C – 8°C e per 6 ore (tempo complessivo nel flaconcino e nella siringa) a temperatura ambiente (massimo 30°C) alla luce del giorno diffusa.

Poiché Herceptin non contiene conservanti e antimicrobici, da un punto di vista microbiologico il medicinale deve essere utilizzato immediatamente.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare.

Conservare il flaconcino nell’astuccio esterno per proteggerlo dalla luce.

Una volta tolto dal frigorifero, Herceptin formulazione sottocutanea deve essere somministrato entro 6 ore e conservato a una temperatura non superiore ai 30°C.

Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura, vedere paragrafi 6.3 e 6.6.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Un flaconcino da 6 ml di vetro trasparente tipo I con tappo di gomma butilica laminata con film di fluoro-resina contenente 5 ml di soluzione (600 mg di trastuzumab).

Ogni confezione contiene un flaconcino.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Herceptin deve essere ispezionato visivamente prima di essere somministrato per assicurarsi che non siano presenti particelle o alterazione della colorazione.

Herceptin è unicamente monouso.

Poiché Herceptin non contiene conservanti e antimicrobici, da un punto di vista microbiologico il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se il medicinale non viene utilizzato immediatamente, la preparazione deve avvenire in condizioni asettiche controllate e convalidate. Dopo il trasferimento della soluzione nella siringa, si raccomanda di sostituire l’ago usato per il trasferimento con un tappo di chiusura per siringa per evitare che la soluzione si secchi nell’ago e per non compromettere la qualità del medicinale. L’ago ipodermico per iniezione deve essere attaccato alla siringa immediatamente prima della somministrazione, procedendo poi ad aggiustare il volume fino a 5 ml.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germania

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/00/145/002

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 28 agosto 2000 Data dell’ultimo rinnovo: 28 agosto 2010

 

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 03/08/2022