Immunoprin: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

L’azatioprina è indicata nei regimi immunosoppressivi come aggiunta ai farmaci immunosoppressori che costituiscono il trattamento base (immunosoppressione di base).

L’azatioprina è indicata in combinazione con altri farmaci immunosoppressori nella profilassi del rigetto del trapianto nei pazienti che ricevono trapianti allogenici di rene, fegato, cuore, polmone o pancreas.

L’azatioprina è indicata, da sola o in combinazione con corticosteroidi e/o altri farmaci e procedure, nei casi gravi delle seguenti malattie, nei pazienti che non tollerano gli steroidi e sono dipendenti da questi, e in cui la risposta terapeutica è inadeguata nonostante il trattamento con alte dosi di steroidi:

artrite reumatoide grave in fase attiva che non può essere controllata da farmaci meno tossici [DMARDS, farmaci antireumatici che modificano la malattia (Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs)]

malattie infiammatorie intestinali di entità moderata o severa (malattia di Crohn o colite ulcerosa)

lupus eritematoso sistemico

dermatomiosite

epatite cronica attiva autoimmune

poliarterite nodosa

anemia emolitica autoimmune tipo caldo refrattaria

porpora trombocitopenica idiopatica refrattaria cronica

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Per uso orale.

La compressa deve essere assunta con almeno un bicchiere di liquidi (200 mL). Le compresse devono essere assunte durante i pasti.

Trapianto

A seconda del regime immunosoppressivo prescelto, un dosaggio fino a 5 mg/kg di peso corporeo/die può essere somministrato al primo giorno di terapia. La dose di mantenimento può variare tra 1 e 4 mg/kg di peso corporeo/die e deve essere aggiustato in accordo alle necessità cliniche e alla tolleranza ematologica.

Altre condizioni

In generale, il dosaggio iniziale è di 1-3 mg/kg di peso corporeo/die e va aggiustata a seconda della risposta clinica (che può non manifestarsi per settimane o mesi) e della tolleranza ematologica.

Nel trattamento dell’epatite cronica attiva, la posologia è usualmente di 1,0-1,5 mg/kg di peso corporeo/die. Quando la risposta terapeutica è evidente, va presa in considerazione la riduzione del dosaggio di mantenimento al livello più basso compatibile con il mantenimento della risposta. Se il miglioramento delle condizioni del paziente non si verifica entro 3-6 mesi, va presa in considerazione la sospensione del farmaco.

Il dosaggio di mantenimento richiesto può variare da <1 mg/kg di peso corporeo/die a 3 mg/kg di peso corporeo/die, a seconda della condizione clinica che viene trattata e della risposta del singolo paziente, inclusa la tolleranza ematologica.

Uso in pazienti con compromissione renale e/o epatica

Nei pazienti con disfunzione renale o con disfunzione epatica di entità da lieve a moderata, va prescritta la dose al limite inferiore dell’intervallo posologico normale. L’azatioprina è controindicata nella compromissione epatica grave. (Vedi paragrafo 4.3).

Uso nei bambini e negli adolescenti

Esistono dati insufficienti per raccomandare l’uso dell’azatioprina nel trattamento dell’artrite cronica giovanile, del lupus eritematoso sistemico, della dermatomiosite e della poliarterite nodosa.

Per quanto concerne le altre indicazioni, le raccomandazioni relative alla posologia si applicano ai bambini e agli adolescenti, come pure agli adulti.

Uso negli anziani

Non vi sono informazioni specifiche su come gli anziani tollerano l’azatioprina. Si raccomanda che i dosaggi impiegati siano quelli al limite inferiore dell’intervallo posologico normale (per i controlli dell’esame emocromocitometrico, vedi paragrafo 4.4).

Quando contemporaneamente all’aziatioprina vengono somministrati allopurinolo, oxipurinolo o tiopurinolo, la dose di azatioprina deve essere ridotta a un quarto di quella originaria (vedi paragrafi 4.4 e 4.5).

Possono occorrere settimane o mesi prima di osservare l’effetto terapeutico.

Il farmaco può essere somministrato per lungo tempo, a meno che il paziente non tolleri il farmaco stesso.

Talora, come nell’artrite reumatoide e in alcune condizioni ematologiche, il trattamento può essere interrotto dopo un certo periodo di tempo senza problemi.

La sospensione dell’azatioprina deve essere sempre un processo graduale da eseguire sotto stretto monitoraggio.

Deve essere evitata la divisione a metà della compressa rivestita, a meno che non sia necessaria per la sospensione graduale (vedi paragrafi 4.4 e 6.6). Per somministrazioni appropriate a lungo termine devono essere usati, se necessario, altri medicinali contenenti 25 mg del farmaco.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità all’azatioprina, alla 6-mercaptopurina (metabolita dell’azatioprina) o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Infezioni gravi.

Funzione epatica o midollare gravemente compromesse.

Pancreatite.

Qualsiasi vaccino vivo, e in particolare BCG, antivaioloso e anti-febbre gialla.

Gravidanza, a meno che i benefici siano superiori ai rischi (vedi paragrafo 4.6).

Allattamento (vedi paragrafo 4.6).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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L’uso delle compresse rivestite di azatioprina comporta alcuni potenziali pericoli; pertanto esse non vanno prescritte, a meno che il paziente non possa essere sottoposto ad accurato monitoraggio degli effetti tossici per tutta la durata del trattamento.

Durante le prime 8 settimane di trattamento occorre eseguire almeno una volta la settimana un esame emocromocitometrico completo con conta delle piastrine. Esso va controllato più frequentemente:

se si impiegano alti dosaggi

nei pazienti anziani

se la funzione renale è compromessa

se la funzione epatica è lievemente o moderatamente compromessa (vedi anche paragrafi 4.2 e 5.2)

se la funzione midollare è lievemente o moderatamente compromessa (vedi anche paragrafo 4.2)

nei pazienti con ipersplenismo

Dopo 8 settimane la frequenza dei controlli dell’esame emocromocitometrico può essere ridotta. Si raccomanda di ripetere tale esame ogni mese, o almeno a intervalli non superiori a 3 mesi.

Ai pazienti va raccomandato di informare immediatamente il proprio medico in caso di ulcere alla gola, febbre, infezioni, contusioni, emorragie o altri segni di mielodepressione.

La funzione epatica deve essere controllata regolarmente, specialmente nei pazienti con disfunzione epatica.

Lo stretto monitoraggio dell’esame emocromocitometrico è necessario se l’azatioprina viene somministrata insieme con:

allopurinolo, oxipurinolo o tiopurinolo (vedi paragrafi 4.2 e 4.5)

derivati dell’acido aminosalicilico quali mesalazina, olsalazina o sulfasalazina (vedi paragrafo 4.5)

ACE-inibitori, trimetoprim/sulfametoxazolo, cimetidina o indometacina (vedi paragrafo 4.5)

farmaci aventi proprietà citotossiche/mielodepressive (vedi paragrafo 4.5)

Circa il 10% dei pazienti hanno un deficit di tiopurina metiltransferasi (TPMT) dovuto a un polimorfismo genetico. Pertanto, essi possono non essere in grado di metabolizzare completamente l’azatioprina. Di conseguenza possono essere esposti a un effetto mielotossico aumentato. Speciale attenzione va quindi posta durante la co-somministrazione di derivati aminosalicilici, compresa la sulfasalazina, che inibiscono l’enzima TPMT. La fenotipizzazione e la genotipizzazione del paziente è auspicabile prima della somministrazione del farmaco, al fine di ricercare un possibile deficit di tiopurina transferasi.

Alcuni dati indicano che l’azatioprina non è efficace nei pazienti con deficit ereditario di ipoxantina-guanina fosforibosil transferasi (sindrome di Lesch-Nyhan). L’azatioprina non va quindi usata in questi pazienti.

Se allopurinolo, oxipurinolo e/o tiopurinolo vengono somministrati contemporaneamente all’azatioprina, il dosaggio di quest’ultima va ridotto a un quarto di quello originario (vedi paragrafi 4.2 e 4.5).

Speciale attenzione è necessaria quando l’azatioprina viene somministrata contemporaneamente a farmaci ad azione neuromuscolare quali tubocurarina o succinilcolina (vedi paragrafo 4.5). Essa può potenziare anche il blocco neuromuscolare indotto da agenti depolarizzanti come la succinilcolina (vedi paragrafo 4.5). Occorre raccomandare ai pazienti di avvisare l’anestesista del loro trattamento con azatioprina prima di interventi chirurgici..

La coagulazione va strettamente monitorata quando contemporaneamente all’azatioprina vengono somministrati anticoagulanti cumarinici (vedi paragrafo 4.5).

La sospensione dell’azatioprina può dar luogo a un grave peggioramento della condizione, ad es. nel lupus eritematoso sistemico con nefrite, nella malattia di Crohn, nella colite ulcerosa o nell’epatite autoimmune.

La sospensione dell’azatioprina deve essere sempre un processo graduale da eseguire sotto stretto monitoraggio.

Se insieme all’azatioprina vengono somministrati vaccini inattivati o tossoidi, la risposta immune va sempre controllata mediante determinazione del titolo.

Durante il trattamento con azatioprina, si è registrato nei pazienti un aumento del numero di tumori cutanei. Essi sono stati individuati soprattutto nelle aree cutanee esposte al sole. I pazienti vanno messi in guardia contro l’eccessiva esposizione al sole a ai raggi UV, e la cute va esaminata a intervalli di tempo regolari (vedi anche paragrafo 4.8).

Particolare cautela va usata nei pazienti con infezioni acute non trattate (vedi anche paragrafo 4.3).

Nei pazienti trattati contemporaneamente con farmaci citotossici, l’azatioprina va somministrata solo sotto stretta supervisione.

Effetti sulla fertilità

La cura dell’insufficienza renale cronica mediante trapianto di rene, che coinvolge la somministrazione di azatioprina, si è accompagnata a un aumento della fertilità sia nei riceventi

di sesso maschile che in quelli di sesso femminile (per le misure contraccettivi, vedi paragrafo 4.6).

Nota sulla manipolazione del farmaco:

L’azatioprina è mutagena e potenzialmente cancerogena. Quando si manipola questa sostanza vanno prese adeguate precauzioni. Ciò va tenuto presente specialmente nelle infermiere in gravidanza (vedi paragrafo 6.6).

Se le compresse rivestite devono essere divise a metà, va evitato il contatto della cute con la loro polvere o con l’area di rottura (vedi paragrafi 4.2 e 6.6).

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Allopurinolo, oxipurinolo e tiopurinolo hanno un effetto inibitore sul metabolismo dell’azatioprina attraverso il blocco dell’enzima xantina-ossidasi. Se allopurinolo, oxipurinolo e/o tiopurinolo sono somministrati contemporaneamente all’azatioprina, il dosaggio di quest’ultima va ridotto a un quarto di quello originario (vedi paragrafi 4.2 e 4.4).

Esiste la prova clinica che l’azatioprina antagonizza l’effetto dei miorilassanti non- depolarizzanti quali curaro, d-tubocurarina e pancuronio. Dati sperimentali confermano che l’azatioprina fa regredire il blocco neuromuscolare indotto dalla d-tubocurarina, e dimostrano che potenzia quello indotto dalla succinilcolina (vedi paragrafo 4.4).

Se l’azatioprina è combinata con altri immunosoppressori come le ciclosporina e il tacrolimus, si deve tenere conto del maggior rischio di un’eccessiva immunosoppressione.

Sono state osservate interazioni tra azatioprina e infliximab nel trattamento della malattia di Crohn. I pazienti in trattamento con azatioprina hanno presentato, nelle prime settimane dopo l’infusione di infliximab, aumenti transitori delle concentrazioni di 6-TGN (6-tioguanina nucleotide, un metabolita attivo dell’azatioprina) e riduzioni del numero medio di leucociti, che ritornavano ai livelli precedenti dopo 3 mesi.

Se l’azatioprina viene somministrata contemporaneamente a derivati aminosalicilici come olsalazina, mesalazina e sulfasalazina, vi è il rischio di aumento del suo effetto mielosoppressivo, quale risultato della inibizione del suo metabolismo epatico (vedi paragrafo 4.4).

L’inibizione dell’effetto anticoagulante del warfarin e del fenprocumone è stato descritto in caso di contemporanea somministrazione di azatioprina (vedi paragrafo 4.4).

Il trattamento concomitante con azatioprina e ACE-inibitori, trimetoprim/sulfametoxazolo, cimetidina o indometacina aumenta il rischio di mielosoppressione (vedi paragrafo 4.4).

Il trattamento concomitante con azatioprina e agenti con proprietà mielosoppressive/citotossiche può aumentare gli effetti mielotossici. Ciò si applica anche al caso in cui il trattamento con azatioprina venga iniziato solo poco dopo il completamento di terapie mielosoppressive (vedi paragrafo 4.4).

È stato dimostrato che la furosemide riduce il metabolismo dell’azatioprina in vitro da parte di tessuto epatico umano. La rilevanza clinica di questo dato non è nota.

L’attività immunosoppressiva dell’azatioprina può portare a una risposta atipica e forse pericolosa ai vaccini vivi, e in linea teorica la somministrazione di tali vaccini a pazienti trattati con azatioprina è pertanto controindicata (vedi paragrafo 4.3).

Una ridotta risposta ai vaccini uccisi è probabile, e una tale risposta al vaccino dell’epatite B è stata osservata in pazienti trattati con una combinazione di azatioprina e corticosteroidi.

Un piccolo studio clinico ha indicato che dosi terapeutiche standard di azatioprina non influenzano negativamente la risposta al vaccino pneumococcico polivalente, come determinato in base alla concentrazione media dell’anticorpo specifico anti-capsulare (vedi paragrafo 4.4).

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

L’azatioprina non va usata in gravidanza senza una accurata valutazione dei rischi e dei benefici (vedi paragrafo 4.3).

Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedi paragrafo 5.3). L’azatioprina e i suoi metaboliti sono stati riscontrati in basse concentrazioni nel sangue fetale e nel liquido amniotico dopo somministrazione del farmaco alla madre. Leucopenia e/o piastrinopenia sono state descritte in numerosi neonati le cui madri erano state trattate con azatioprina nel corso della gravidanza. Durante la gravidanza si raccomandano una attenzione ancora maggiore nel monitoraggio ematologico della madre e una riduzione della posologia in caso di leucopenia. Sia le donne che gli uomini sessualmente attivi devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento (e fino a 12 settimane dopo il trattamento).

Ciò vale anche per i pazienti con ridotta fertilità dovuta ad uremia cronica, in quanto dopo il trapianto essa torna in genere normale.

. La terapia concomitante con azatioprina interagisce negativamente con i contraccettivi intrauterini. Pertanto, deve essere usato un altro metodo anticoncezionale efficace e sicuro.

Dopo esposizione in utero all’azatioprina in combinazione con prednisone si osserva una temporanea diminuzione della funzione immunitaria. Ritardo di crescita intrauterina e parto prematuro sono stati descritti in caso di trattamento combinato con azatioprina e prednisone. Le conseguenze a lungo termine di queste proprietà dell’azatioprina non sono note, ma molti bambini esposti alla sostanza in utero hanno ora raggiunto l’età di 10 anni senza che sia stato riportato alcun problema.

Allattamento

La 6-mercaptopurina, il metabolita attivo dell’azatioprina, è stata identificata nel colostro e nel latte di donne trattate con azatioprina. L’allattamento al seno e l’uso concomitante di azatioprina sono controindicati (vedi paragrafo 4.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati eseguiti studi sulla capacità di guidare e usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Si può stimare che gli effetti indesiderati si verifichino in circa il 15% dei pazienti.

Il tipo, la frequenza e la gravità delle reazioni avverse possono dipendere dalla dose di azatioprina e dalla durata del trattamento, nonché dalla malattia di base del paziente o dalle terapie concomitanti.

Il principale effetto collaterale dell’azatioprina è una depressione, dose-correlata e generalmente reversibile, della funzione midollare, che si esprime con leucopenia, piastrinopenia e anemia. La leucopenia può verificarsi in oltre il 50% di tutti i pazienti trattati con dosi convenzionali di azatioprina. Meno frequenti sono altre manifestazioni di mielodepressione, quali piastrinopenia, anemia, macrocitosi o modificazioni megaloblastiche del midollo osseo.

Il tipo e la frequenza degli effetti indesiderati della azatioprina sono riassunti nella tabella seguente.

	Molto comuni (>1/10)	Comuni (>1/100; <1/10)	Non comuni (>1/1.000; <1/100)	Rari (>1/10.000; <1/1.000	Molto rari (<1/10.000), inclusi i casi isolati
Infezioni	Nel 20% dei pazienti sottoposti a omotrapianto renale (RH, RenalHomograft).	Suscettibilità alle infezioni nei pazienti con malattie infiammatorie intestinali.	In <1% dei pazienti con artrite reumatoide (AR).
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)		Fin nel 2,8% dei pazienti sottoposti a RH (in ordine decrescente di frequenza): carcinoma cutaneo a cellule squamose, linfomi non-Hodgkin, cancro della cervice uterina, sarcoma di Kaposi, cancro vulvare.	Malattia linfoproliferativa post-trapianto.		Leucemia mieloide acuta e sindromi mielodisplastiche.
Patologie del sistema emolinfopoietico	Leucopenia – in >50% dei pazienti RH (significativa nel 16%), – nel 28% dei pazienti con AR, – nel 15% dei pazienti con malattia di Crohn	Piastrinopenia, anemia. Leucopenia significativa nel 5,3% dei pazienti con AR.	Granulocitopenia, pancitopenia e anemia aplastica, anemia megaloblastica, ipoplasia eritroide.
Disturbi del sistema immunitario			Reazioni di ipersensibilità, inclusi malessere generale, ipotensione, disturbi dell’equilibrio, leucocitosi, esantema, nausea e vomito di grado severo, diarrea, febbre, brividi, sensazione di freddo, rash, mialgia, artralgia, vasculite, disfunzione renale, aumento degli enzimi epatici.		Reazioni di ipersensibilità a esito letale.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche				Polmonite interstiziale (reversibile).
Patologie gastrointestinali	Nausea e anoressia con vomito occasionale (12% nell’AR).	Pancreatite (0,2- 8%, il più delle volte nei pazienti riceventi organi e in quelli con malattia di Crohn.)	Steatorrea. Diarrea.	Ulcera gastroduodenale, emorragia, necrosi o perforazione intestinale. Colite, diverticolite. Si tratta di complicanze che si incontrano solo dopo trapianto. L’eziologia non è chiara. Tuttavia, il concomitante trattamento con steroidi può avere un ruolo.
Patologie epatobiliari		Disfunzione epatica. Differenti patologie, tra cui colestasi, colangite distruttiva, dilatazione dei sinusoidi, pelosi epatica, fibrosi dello spazio di Disse, e iperplasia rigenerativa nodulare nel 3- 10% dei pazienti sottoposti a RH.	Epatotossicità si verifica in <1% dei pazienti con AR.	Epatopatia venoocclusiva minacciosa per la vita.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo			Alopecia.

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi).

Sia nell’uso dopo trapianti che in relazione ad altre indicazioni, vi è un aumentato rischio di sviluppo di tumori. Tuttavia, i dosaggi sono di solito massimi in rapporto con i trapianti. Pertanto, il rischio di sviluppo di tumori è più alto quando l’azatioprina è usata nei trapianti, rispetto a quando lo è in altre indicazioni. I tumori si verificano tipicamente in condizioni di immunosoppressione (indotta da oncovirus o da irradiazione naturale).

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Predisponenti alla tossicità midollare dell’azatioprina sono il deficit di TPMT e la compromissione funzionale epatica e renale.

Sebbene effetti indesiderati sulla ematopoiesi si verifichino più comunemente all’inizio del trattamento con azatioprina, ne è stata riportata anche una comparsa più tardiva. Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio dell’esame emocromocitometrico completo anche nei pazienti in terapia stabile a lungo termine (vedi paragrafo 4.4).

Disturbi del sistema immunitario:

In caso di reazione da ipersensibilità, l’immediata sospensione dell’azatioprina e l’istituzione, ove appropriata, di un supporto circolatorio hanno portato nella maggioranza dei casi alla guarigione.

Dopo una reazione di ipersensibilità al preparato, l’azatioprina non va somministrata di nuovo.

Patologie gastrointestinali:

I disturbi gastrointestinali possono essere ridotti mediante la somministrazione di dosi divise e/o durante i pasti.

Occorre tener presente che l’esacerbazione di una diarrea in pazienti con malattia infiammatoria intestinale potrebbe essere il correlata al trattamento con azatioprina.

Patologie epatobiliari:

Durante la somministrazione cronica di azatioprina, soprattutto in pazienti trapiantati, è stata descritta una rara epatopatia veno-occlusiva che può mettere in pericolo la vita. Occasionalmente, la sospensione dell’azatioprina ha portato alla scomparsa temporanea o permanente sia dei sintomi epatici che del quadro istopatologico.

La colestasi e il deterioramento della funzione epatica sono di solito reversibili dopo sospensione dell’azatioprina.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: È stata descritta frequentemente perdita dei capelli nei pazienti trattati con azatioprina da sola o in combinazione con altri farmaci immunosoppressori. In molti casi questo sintomo è scomparso spontaneamente, nonostante la prosecuzione della terapia.

04.9 Sovradosaggio

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Sintomi:

In caso di sovradosaggio, l’effetto più probabile è la depressione midollare, che per lo più raggiunge il suo massimo dopo 9-19 giorni dalla somministrazione. I principali segni di mielosoppressione sono ulcerazioni alla gola, febbre e infezioni. Inoltre, si possono avere contusioni, emorragie e fatica. Rispetto a un sovradosaggio minore cronico (ad es., verificatosi in seguito a prescrizione), un’unica dose elevata di azatioprina è meno probabile che abbia un effetto tossico. Sebbene il miglioramento possa essere ritardato, esso si verifica di solito a partire dal 12° giorno dopo il sovradosaggio, a condizione che nel frattempo il paziente non abbia assunto una dose elevata del farmaco.

Trattamento:

Non esistono antidoti specifici per l’azatioprina. In caso di sovradosaggio vanno monitorati, in particolare, la conta ematica e la funzione epatica. L’azatioprina è notoriamente dializzabile, e nei casi gravi può essere eseguita la dialisi.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Gruppo farmacoterapeutico: Altri farmaci immunosoppressori Codice ATC: L04AX01

L’azatioprina è usata come antimetabolita immunosoppressore da sola o, più comunemente, in combinazione con altri farmaci (di solito corticosteroidi) che influenzano la risposta immunitaria.

L’azatioprina è un derivato imidazolico della 6-mercaptopurina (6-MP). In vivo viene rapidamente scissa in 6-MP e 1-metil-4-nitro-5-tioimidazolo.

La 6-MP attraversa facilmente le membrane cellulari, e all’interno delle cellule, viene convertita in numerosi analoghi solforati della purina, tra cui il principale nucleotide attivo, l’acido tioinosinico. L’attività della parte metilnitroimidazolica della molecola non è stata ancora chiaramente definita. Tuttavia, in vari sistemi essa sembra modificare l’attività dell’azatioprina, rispetto a quella della 6- MP.

L’azatioprina ha un effetto sia sulla reazione immunologica che sulla crescita tumorale. Il suo ruolo principale è stato quello di agente che sopprime la risposta immune. L’esatto meccanismo con cui si ottiene tale effetto non è noto. Tuttavia, sono stati suggeriti i seguenti meccanismi di azione:

L’azione come antimetabolita purinico della 6-MP liberata.

Il possibile blocco per alchilazione dei gruppi –SH.

L’inibizione di numerose vie nella biosintesi degli acidi nucleici, e quindi l’impedimento della proliferazione e dell’attività delle cellule immunocompetenti (linfociti B e T).

Il danno dell’acido desossiribonucleico (DNA) attraverso l’incorporazione di analoghi solforati della purina.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Dopo somministrazione orale, l’azatioprina è bene assorbita. Le concentrazioni plasmatiche di picco sono raggiunte 1-2 ore dopo la somministrazione di una dose. L’azatioprina si distribuisce rapidamente in tutto il corpo. L’emivita plasmatica è di 3-5 ore. Soltanto il 30% del farmaco si lega alle proteine plasmatiche. Il 12% penetra nel liquor.

L’azatioprina è estesamente metabolizzata ad acido 6-tioinosinico e metil-mercaptopurina ribonucleotide, che sono in parte responsabili dell’effetto del farmaco.

L’effetto in vivo è complicato dall’azione del metil-nitroimidazolo, riscontrato anch’esso.

Fino al 50% di una dose viene escreto nelle urine durante le prime 24 ore dopo la somministrazione, per il 10% circa come sostanza immodificata. Solo il 12,6% della dose viene escreto in 48 ore con le feci. Non vi sono segni di circolazione enteroepatica.

Nei pazienti con ridotta funzione renale può essere necessario ridurre il dosaggio, probabilmente quale risultato della diminuita eliminazione dei metaboliti attivi dell’azatioprina.

Il metabolismo dell’azatioprina è alterato anche nei pazienti con funzione epatica compromessa. La conversione nella forma attiva è ridotta, e in particolare è diminuita la degradazione a metaboliti eliminabili (vedi paragrafi 4.2 e 4.4).

Nel colostro e nel latte di donne trattate con l’azatioprina è stata identificata la mercaptopurina, un metabolita dell’azatioprina.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Teratogenicità o letalità embrionale sono state osservate in numerose specie animali con vari gradi di sensibilità. Nei conigli, una dose di 5-15 mg/kg di peso corporeo/die somministrata ai giorni 6-14 della gravidanza ha prodotto anomalie scheletriche, e nei topi e nei ratti dosi di 1-2 mg/kg di peso corporeo/die somministrate ai giorni 3-12 della gravidanza sono risultate letali per gli embrioni.

L’azatioprina è risultata mutagena in numerosi test di genotossicità in vitro e in vivo.

In studi a lungo termine sulla cancerogenicità dell’azatioprina nei topi e nei ratti, è stata osservata una aumentata incidenza di linfosarcomi (topi) e tumori epiteliali e carcinomi (ratti) per dosi corrispondenti fino al doppio di quelle terapeutiche umane.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nucleo della compressa: Cellulosa microcristallina. Mannitolo.

Amido di mais. Povidone K25.

Sodio croscaramelloso. Stearilfumarato di sodio. Rivestimento della compressa: Ipromellosa.

Macrogol 400.

06.2 Incompatibilità

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Nessuna.

06.3 Periodo di validità

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3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare nell’astuccio originale, al riparo dalla luce.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Confezionamento in blister in PVC/PVDC/alluminio

Confezioni da 50 e 100 compresse

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Non vi sono rischi associati alla manipolazione delle compresse con il rivestimento integro. In tal caso non sono necessarie speciali precauzioni per la sicurezza.

Tuttavia, nel caso in cui il personale infermieristico divida a metà le compresse, l’azatiopina come tutti i farmaci citotossici deve essere manipolata in stretto accordo con le istruzioni (vedi paragrafi 4.2 e 4.4).

I farmaci non utilizzati e le attrezzature contaminate vanno temporaneamente conservati in contenitori chiaramente contrassegnati. Tutto il prodotto non utilizzato o il materiale di scarto deve essere smaltito secondo le norme locali.