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Invokana 100 mg: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Invokana 100 mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Invokana 100 mg: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Invokana 100 mg: la confezione

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01.0 Denominazione del medicinale

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Invokana 300 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa contiene canagliflozin emiidrato, equivalente a 300 mg di canagliflozin. Eccipiente(i) con effetti noti:

Ogni compressa contiene 117,78 mg di lattosio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

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03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film (compressa).

Compressa bianca, a forma di capsula, lunga circa 17 mm, a rilascio immediato e rivestita con film, contrassegnata con “CFZ” su un lato e “300” sull’altro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Invokana è indicato nei pazienti adulti a partire da 18 anni di età con diabete mellito di tipo 2 per migliorare il controllo glicemico, come:

Monoterapia

Quando la sola dieta e l’esercizio fisico non forniscono un adeguato controllo glicemico nei pazienti per i quali la terapia con metformina sia considerata inappropriata a causa di intolleranza o controindicazioni.

Terapia aggiuntiva

In associazione con altri ipoglicemizzanti, compresa l’insulina, quando questi, insieme alla dieta e all’esercizio fisico, non forniscono un adeguato controllo glicemico (vedere paragrafì 4.4, 4.5 e 5.1 per ì datì dìsponìbìlì sulle dìfferentì terapìe aggìuntìve).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

La dose iniziale raccomandata di canagliflozin è 100 mg una volta al giorno per via orale. Nei pazienti che tollerano canagliflozin 100 mg una volta al giorno che hanno un eGFR ≥ 60 mL/min/1,73 m2 o CrCl ≥ 60 mL/min e che necessitano di un controllo glicemico più stretto, la dose può essere aumentata a 300 mg per via orale una volta al giorno (vedere dì seguìto e al paragrafo 4.4).

Deve essere prestata attenzione quando si aumenta la dose nei pazienti di età ≥75 anni, nei pazienti con nota patologia cardiovascolare o negli altri pazienti per i quali la diuresi iniziale indotta da canagliflozin rappresenta un rischio (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti con evidenza di deplezione di volume intravascolare si raccomanda di correggere questa condizione prima di iniziare canagliflozin (vedere paragrafo 4.4).

Quando canagliflozin è impiegato come terapia aggiuntiva ad insulina o ad un secretagogo dell’insulina (ad es. sulfonilurea), si può considerare una dose inferiore di insulina o del secretagogo per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafì 4.5 e 4.8).

Pazienti anziani (≥ 65 anni)

Si deve tenere conto della funzionalità renale e del rischio di deplezione di volume (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti con insufficienza renale

Per i pazienti con eGFR da 60 mL/min/1,73 m2 a <90 mL/min/1,73 m2 o CrCl da 60 mL/min a <90 mL/min, non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Canagliflozin non deve essere iniziato nei pazienti con un eGFR < 60 mL/min/1,73 m2 o

CrCl < 60 mL/min. Nei pazienti che tollerano canagliflozin per i quali l’eGFR scende costantemente sotto i 60 mL/min/1,73 m2 o CrCl 60 mL/min, la dose di canagliflozin deve essere aggiustata o mantenuta a 100 mg una volta al giorno. Canagliflozin deve essere interrotto quando l’eGFR è costantemente inferiore a 45 mL/min/1,73 m2 o CrCl <45 mL/min (vedere paragrafì 4.4, 4.8, 5.1 e

5.2).

Inoltre canagliflozin non deve essere usato nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) o in pazienti in dialisi poichè non si ritiene essere efficace in queste popolazioni (vedere paragrafì 4.4 e 5.2).

Pazienti con compromissione epatica

Per i pazienti con compromissione lieve o moderata della funzionalità epatica non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Canagliflozin non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica grave e non è raccomandato per l’impiego in questi pazienti (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di canagliflozin nei bambini al di sotto dei 18 anni di età non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Per uso orale.

Invokana deve essere assunto per via orale una volta al giorno, preferibilmente prima del primo pasto della giornata. Le compresse devono essere deglutite intere.

Se viene dimenticata una dose, questa deve essere assunta appena il paziente se ne ricorda. Non si deve però assumere una dose doppia nello stesso giorno.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Generale

Invokana non è stato studiato nei pazienti con diabete di tipo 1 e quindi non è raccomandato per l’uso in questi pazienti.

Invokana non deve essere usato per il trattamento della chetoacidosi diabetica poiché non è efficace in questi pazienti.

Uso nei pazienti con insufficienza renale

L’efficacia di canagliflozin dipende dalla funzione renale e l’efficacia risulta ridotta nei pazienti con insufficienza renale moderata e praticamente assente nei pazienti con insufficienza renale grave (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti con eGFR <60 mL/min/1,73 m2 o CrCl <60 mL/min è stata riportata una incidenza più elevata di reazioni avverse associate a deplezione di volume (ad es. capogiri posturali, ipotensione ortostatica, ipotensione), in particolare con la dose da 300 mg. Inoltre, in questi pazienti sono stati riportati un numero maggiore di eventi di elevati livelli di potassio e aumenti maggiori di creatinina sierica e azoto ureico (BUN) (vedere paragrafo 4.8).

Pertanto, la dose di canagliflozin deve essere limitata a 100 mg una volta al giorno nei pazienti con eGFR < 60 mL/min/1,73 m2 o CrCl < 60 mL/min e canagliflozin non deve essere usato nei pazienti con un eGFR < 45 mL/min/1,73 m2 o CrCl < 45 mL/min (vedere paragrafo 4.2).

Canagliflozin non è stato studiato nell’insufficienza renale grave (eGFR < 30 mL/min/1,73 m2 o CrCl < 30 mL/min) o nella malattia renale allo stadio terminale (ESRD).

Il monitoraggio della funzione renale è raccomandato come segue:

Prima di iniziare canagliflozin, ed in seguito almeno annualmente (vedere paragrafì 4.2, 4.8, 5.1 e 5.2)

Prima di iniziare la somministrazione concomitante di farmaci che possono ridurre la funzione renale, e in seguito periodicamente

Per una funzione renale prossima all’insufficienza renale moderata, almeno da 2 a 4 volte l’anno. Se la funzione renale scende costantemente sotto eGFR 45 mL/min/1,73 m2 o CrCl < 45 mL/min, il trattamento con canagliflozin deve essere interrotto.

Uso nei pazienti a rischio di reazioni avverse correlate a deplezione di volume

A causa del suo meccanismo d’azione, canagliflozin, aumentando l’escrezione urinaria di glucosio (UGE) induce una diuresi osmotica che può ridurre il volume intravascolare e diminuire la pressione arteriosa (vedere paragrafo 5.1). Negli studi clinici controllati di canagliflozin, sono stati osservati aumenti delle reazioni avverse correlate alla deplezione di volume (ad es. capogiri posturali, ipotensione ortostatica o ipotensione) più comunemente con la dose di 300 mg e si sono verificati più frequentemente nei primi tre mesi (vedere paragrafo 4.8).

Deve essere usata cautela nei pazienti per i quali un calo della pressione sanguigna indotto da canagliflozin potrebbe rappresentare un rischio, come pazienti con malattie cardiovascolari note, pazienti con eGFR < 60 mL/min/1,73 m2, pazienti in terapia anti-ipertensiva con una storia di ipotensione, pazienti in terapia con diuretici o pazienti anziani (≥ 65 anni di età) (vedere paragrafì 4.2 e 4.8).

A causa della deplezione di volume, generalmente si osservano piccole diminuzioni medie dell’eGFR entro le prime 6 settimane dall’inizio del trattamento con canagliflozin. Nei pazienti sensibili a maggiori riduzioni del volume intravascolare, come descritto sopra, a volte si osservano diminuzioni di eGFR maggiori (>30%), che successivamente migliorano, ed è infrequente che richiedano interruzione del trattamento con canagliflozin (vedere paragrafo 4.8).

Si deve consigliare ai pazienti di riferire i sintomi della deplezione di volume.

L’uso di canagliflozin non è raccomandato nei pazienti che ricevono diuretici dell’ansa (vedere paragrafo 4.5) o con deplezione di volume, ad esempio, per una malattia acuta (come patologie gastrointestinali).

Per i pazienti che ricevono canagliflozin, in caso di condizioni intercorrenti che possono portare a deplezione di volume (come le malattie gastrointestinali), è raccomandato un attento monitoraggio dello stato del volume (ad es. esame fisico, misurazioni della pressione arteriosa, test di laboratorio compresi i test di funzionalità renale), e degli elettroliti nel siero. L’interruzione temporanea del trattamento con canagliflozin può essere considerata per i pazienti che sviluppano deplezione di volume mentre sono in terapia con canagliflozin, fino a quando la condizione risulti corretta. In caso di interruzione, si deve considerare un monitoraggio più frequente della glicemia.

Ematocrito elevato

Aumento dell’ematocrito è stato osservato con il trattamento con canagliflozin (vedere paragrafo 4.8); pertanto, si raccomanda cautela nei pazienti con livelli già elevati di ematocrito.

Pazienti anziani (≥ 65 anni)

I pazienti anziani possono presentare un rischio maggiore di deplezione di volume, hanno maggiore probabilità di essere in trattamento con diuretici e di avere una funzione renale compromessa. Nei pazienti di età ≥75 anni è stata riportata un’incidenza più elevata di reazioni avverse associate alla deplezione di volume (ad es. capogiri posturali, ipotensione ortostatica, ipotensione). Inoltre, in questi pazienti sono state riportate diminuzioni di eGFR maggiori (vedere paragrafì 4.2 e 4.8).

Infezioni micotiche genitali

Coerentemente al meccanismo di inibizione del co-trasportatore del sodio-glucosio 2 (SGLT2) con aumentata escrezione urinaria di glucosio (UGE), negli studi clinici sono stati riportati casi di candidosi vulvovaginale nelle donne e balaniti o balanopostiti negli uomini (vedere paragrafo 4.8). I pazienti di entrambi i sessi con una storia di infezioni micotiche genitali avevano maggiore probabilità di sviluppare un’infezione. Balaniti e balanopostiti si sono verificate soprattutto in pazienti non circoncisi. In rari casi è stata riportata fimosi e talvolta è stata praticata la circoncisione. La maggior parte delle infezioni micotiche genitali sono guarite con trattamenti antifungini topici, prescritti dal medico o di automedicazione, continuando la terapia con Invokana.

Insufficienza cardiaca

L’esperienza nella classe III New York Heart Association (NYHA) è limitata, e non c’è esperienza di studi clinici con canagliflozin nella classe IV NYHA.

Parametri urinari di laboratorio

Dato il meccanismo d’azione, i pazienti che assumono canagliflozin risulteranno positivi al test per il glucosio nell’urina.

Intolleranza al lattosio

Le compresse contengono lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp-lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Interazioni farmacodinamiche

Diuretici

L’effetto di canagliflozin può sommarsi all’effetto dei diuretici e aumentare il rischio di disidratazione e ipotensione (vedere paragrafo 4.4).

Insulina e secretagoghi dell’insulina

L’insulina ed i secretagoghi dell’insulina, come le sulfoniluree, possono causare ipoglicemia. Pertanto può essere necessario somministrare una dose inferiore di insulina o di secretagogo per ridurre il rischio di ipoglicemia quando si usano in associazione a canagliflozin (vedere paragrafì 4.2 e 4.8).

Interazioni farmacocinetiche

Effetti di altri medicinali su canagliflozin

Canagliflozin viene metabolizzato principalmente attraverso la coniugazione con glucuronide mediata dalla UDP glucuronosil-transferasi 1A9 (UGT1A9) e 2B4 (UGT2B4). Canagliflozin è trasportato dalla glicoproteina-P (P-gp) e dalla proteina della resistenza del cancro al seno (BCRP).

Gli induttori enzimatici (come l’erba di San Giovanni [Hypericum perforatum], rifampicina, barbiturici, fenitoina, carbamazepina, ritonavir, efavirenz) possono determinare una riduzione dell’esposizione a canagliflozin. In seguito alla somministrazione concomitante di canagliflozin e rifampicina (un induttore di vari trasportatori attivi ed enzimi che metabolizzano i farmaci), sono state osservate riduzioni del 51% e 28% rispettivamente dell’esposizione sistemica (AUC) e della concentrazione di picco (Cmax) di canagliflozin. Questa riduzione di esposizione a canagliflozin può diminuirne l’efficacia.

Se un induttore combinato di questi enzimi UGT e proteine di trasporto deve essere somministrato insieme a canagliflozin, è appropriato monitorare il controllo glicemico per valutare la risposta a canagliflozin. Se un induttore di questi enzimi UGT deve essere co-somministrato a canagliflozin, deve essere considerato un aumento della dose a 300 mg una volta al giorno se i pazienti tollerano al momento canagliflozin 100 mg una volta al giorno, hanno un eGFR ≥ 60 mL/min/1,73 m2 o CrCl ≥ 60 mL/min e richiedono un controllo glicemico addizionale. Nei pazienti con un

eGFR 45 mL/min/1,73 m2 a < 60 mL/min/1,73 m2 o CrCl 45 mL/min to < 60 mL/min che assumono

canagliflozin 100 mg e una terapia concomitante con un induttore dell’enzima UGT e che richiedono un controllo glicemico addizionale, devono essere prese in considerazione altre terapie ipoglicemizzanti (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Colestiramina può potenzialmente ridurre l’esposizione a canagliflozin. Il dosaggio di canagliflozin deve avvenire almeno 1 ora prima o 4-6 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari per minimizzare la possibile interferenza con il loro assorbimento.

Studi di interazione suggeriscono che la farmacocinetica di canagliflozin non è alterata da metformina, idroclorotiazide, contraccettivi orale (etinilestradiolo e levonorgestrol), ciclosporina e/o probenecid.

Effetti di canagliflozin su altri medicinali

Digossina: la combinazione di canagliflozin 300 mg una volta al giorno per 7 giorni con una singola dose di 0,5 mg di digossina seguita da 0,25 mg/die per 6 giorni ha determinato un incremento del 20% dell’AUC e del 36% della Cmax della digossina, probabilmente dovuti all’inibizione della P-gp. È stato osservata in vitro una inibizione della P-gp da parte di canagliflozin. I pazienti che assumono digossina o altri glicosidi cardiaci (ad es. digitossina) devono essere monitorati in modo appropriato.

Dabigatran: non è stato studiato l’effetto della somministrazione concomitante di canagliflozin (un debole inibitore della P-gp) su dabigatran etexilato (un substrato della P-gp). Siccome le concentrazioni di dabigatran possono aumentare in presenza di canagliflozin, deve essere effettuato un monitoraggio (per segni di sanguinamento o anemia) quando dabigatran è associato a canagliflozin.

Simvastatina: la combinazione di canagliflozin 300 mg una volta al giorno per 6 giorni con una singola dose di 40 mg di simvastatina (substrato del CYP3A4) ha determinato un incremento del 12% dell’AUC e del 9% della Cmax della simvastatina, e un incremento del 18% dell’AUC e del 26% della Cmax della simvastatina acida. L’aumentata esposizione a simvastatina e simvastatina acida non è considerata clinicamente rilevante.

Non può essere esclusa l’inibizione della BCRP da parte di canagliflozin ad un livello intestinale e può quindi verificarsi l’aumento dell’esposizione per i medicinali trasportati dalla BCRP ad esempio

alcune statine come rosuvastatina e alcuni medicinali anti tumorali.

Negli studi di interazione, canagliflozin allo steady-state non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di metformina, contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrol), glibenclamide, paracetamolo, idroclorotiazide o warfarina.

Interferenza con farmaco/test di laboratorio

Test 1,5-AG

Gli incrementi dell’escrezione urinaria di glucosio con Invokana possono erroneamente abbassare i livelli di 1,5-anidroglucitolo (1,5-AG) e rendere le misurazioni di 1,5-AG inaffidabili per la valutazione del controllo glicemico. Pertanto, i test di 1,5-AG non devono essere usati per la valutazione del controllo glicemico nei pazienti che assumono canagliflozin. Per ulteriori dettagli, può essere consigliabile contattare il produttore specifico dei test di 1,5-AG.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Non vi sono dati sull’uso di canagliflozin nelle donne in gravidanza. Gli studi su animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Canagliflozin non deve essere usato durante la gravidanza. Quando la gravidanza è accertata, il trattamento con canagliflozin deve essere interrotto.

Allattamento

Non è noto se canagliflozin e/o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di canagliflozin/metaboliti nel latte, nonché effetti farmacologicamente mediati nei cuccioli allattati e nei ratti giovani esposti a canagliflozin (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/bambini non può essere escluso. Canagliflozin non deve essere usato durante l’allattamento.

Fertilità

Non è stato studiato l’effetto di canagliflozin sulla fertilità nella specie umana. Non si sono osservati effetti sulla fertilità negli studi sugli animali (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Canagliflozin non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, i pazienti devono essere avvisati del rischio di ipoglicemia quando canagliflozin è usato in terapia aggiuntiva con insulina o un secretagogo dell’insulina, e del rischio elevato di reazioni avverse correlate alla deplezione di volume intravascolare, come capogiri posturali (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 4.8).

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di canagliflozin è stata valutata in 10.285 pazienti con diabete di tipo 2, che comprendevano 3.193 pazienti trattati con canagliflozin 100 mg e 3.506 pazienti trattati con canagliflozin 300 mg, che hanno ricevuto il medicinale nel corso di nove studi clinici di fase 3, controllati, in doppio cieco.

La valutazione primaria di sicurezza e tollerabilità è stata condotta in un’analisi aggregata (n=2.313) di quattro studi clinici della durata di 26 settimane controllati con placebo (in monoterapia e in terapia aggiuntiva con metformina, metformina e una sulfonilurea, metformina e pioglitazone). Le reazioni avverse riportate più comunemente durante il trattamento erano ipoglicemia quando associato ad insulina o una sulfonilurea, candidosi vulvovaginale, infezione del tratto urinario e poliuria o pollachiuria (cioè minzione frequente). In questi studi le reazioni avverse che hanno portato all’interruzione del trattamento in ≥0,5% di tutti i pazienti trattati con canagliflozin sono state candidosi vulvovaginale (0,7% delle pazienti donne) e balanite o balanopostite (0,5% dei pazienti uomini). Altre analisi della sicurezza (compresi i dati a lungo termine) utilizzando i dati dell’intero programma di studi di canagliflozin (studi controllati con placebo e con farmaco attivo) sono state condotte per valutare le reazioni avverse riportate in modo da identificare le reazioni avverse (vedere tabella 1) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Tabella delle reazioni avverse

L’elenco delle reazioni avverse nella Tabella 1 si basa sull’analisi di quattro studi condotti per 26 settimane controllati con placebo (n=2.313) descritti sopra. Nella tabella sono anche riportate le reazioni avverse provenienti dall’esperienza post-marketing Le reazioni avverse elencate sotto sono classificate secondo la frequenza e la classificazione per organi e sistemi (SOC). Le categorie di frequenza sono definite secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (da ≥1/1.000 a <1/100), raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000) o molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1: Tabella delle reazioni avverse (MedDRA) provenienti dagli studi controllati con placeboa e dall’esperienza post-marketing

Classificazione per organi e sistemi Frequenza Reazione avversa
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
molto comuneIpoglicemia in associazione a insulina o sulfonilurea
non comuneDisidratazione*
Patologie del sistema nervoso
non comuneCapogiri posturali*, Sincope*
Patologie vascolari
non comuneIpotensione*, Ipotensione ortostatica*
Patologie gastrointestinali
ComuneStipsi, Seteb, Nausea
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
non comuneRashc, Orticaria
non notaAngioedemad
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
non comuneFrattura osseae
Patologie renali e urinarie
ComunePoliuria o Pollachiuriaf, Infezione del tratto urinario (pielonefrite e urosepsi sono stati riportati dall’esperienza post-marketing)
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
molto comuneCandidosi vulvovaginale **, g
comuneBalanite o balanopostite **, h
Esami diagostici
ComuneDislipidemiai, Ematocrito aumentato**, j
non comuneCreatinina ematica aumentata**, k, Urea ematica aumentata **, l, Potassio ematico aumentato**, m, Fosfato ematico aumentaton

** Vedere paragrafo 4.4.

a I profili dei dati di sicurezza dei singoli studi registrativi (inclusi studi nei pazienti con insufficienza renale moderata; pazienti anziani [≥ 55 anni a ≤ 80 anni]; pazienti con aumentato rischio CV) erano generalmente in linea con le reazioni avverse identificate in questa tabella.

b Sete include i termini sete, bocca secca e polidipsia.

c Rash include i termini rash eritematoso, rash generalizzato, rash maculare, rash maculopapulare, rash papulare, rash pruriginoso, rash pustolare e rash vescicolare.

d Sulla base dell’esperienza post-marketing con canagliflozin.

e Frattura ossea è stata riportata in 0,7% e 0,6% per canagliflozin 100 mg e 300 mg, rispettivamente, rispetto a 0,3% per il placebo. Per ulteriori informazioni vedere la sezione seguente relativa alla frattura ossea.

f Poliuria o Pollachiuria include i termini poliuria, pollachiuria, minzione imperiosa, nicturia, e diuresi aumentata.

g Candidosi vulvovaginale include i termini candidosi vulvovaginale, infezione micotica vulvovaginale, vulvovaginite, infezione vaginale, vulvite e infezione genitale micotica.

h Balanite o balanopostiti include i termini balanite, balanopostite, balanite da candida e infezione genitale fungina.

i Percentuale media aumenta dal basale per canagliflozin 100 mg e 300 mg versus placebo, rispettivamente, erano colesterolo totale 3,4% e 5,2% versus 0,9%; colesterolo HDL 9,4% e 10,3% versus 4,0%; colesterolo LDL 5,7% e 9,3% versus 1,3%; colesterolo non-HDL 2,2% e 4,4% versus 0,7%; trigliceridi 2,4% e 0,0% versus 7,6%.

j Variazioni medie dal basale in ematocrito erano 2,4% e 2,5% per canagliflozin 100 mg e 300 mg, rispettivamente, rispetto a 0,0% per placebo.

k Variazioni percentuali medie dal basale in creatinina erano 2,8% e 4,0% per canagliflozin 100 mg e 300 mg, rispettivamente, rispetto a 1,5 % per placebo.

l Variazioni percentuali medie dal basale in azoto ureico nel sangue erano 17,1% e 18,0% per canagliflozin 100 mg e 300 mg, rispettivamente, rispetto al 2,7% per placebo.

m Variazioni percentuali medie dal basale in potassio nel sangue erano 0,5% e 1,0% per canagliflozin 100 mg e 300 mg, rispettivamente, rispetto a 0,6% per placebo.

n Variazioni percentuali medie dal basale in fosfato nel sangue erano 3,6% e 5,1% per canagliflozin 100 mg e 300 mg, rispetto a 1,5% per placebo.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Reazioni avverse correlate alla deplezione di volume

Nell’analisi aggregata dei quattro studi clinici durati 26 settimane controllati con placebo, l’incidenza di tutte le reazioni avverse correlate alla deplezione di volume (ad es. capogiri posturali, ipotensione ortostatica, ipotensione, disidratazione e sincope) era dell’1,2% per canagliflozin 100 mg, 1,3% per canagliflozin 300 mg e 1,1% per placebo. L’incidenza con canagliflozin nei due studi clinici con controllo attivo è stata simile ai farmaci di confronto.

Nello studio cardiovascolare specifico, in cui i pazienti erano generalmente più anziani e con una maggior frequenza di complicazioni del diabete, le incidenze delle reazioni avverse correlate alla deplezione di volume erano 2,8% con canagliflozin 100 mg, 4,6% con canagliflozin 300 mg, e 1,9% con placebo.

Per valutare i fattori di rischio di queste reazioni avverse è stata condotta un’analisi aggregata più ampia (N=9.439) dei pazienti di otto studi clinici di fase 3 controllati, che includevano entrambe le dosi di canagliflozin. In questa analisi aggregata, i pazienti che assumevano diuretici dell’ansa, i pazienti con eGFR al basale da 30 mL/min/1,73 m² a <60 mL/min/1,73 m², e i pazienti di età ≥75 anni hanno avuto generalmente incidenze maggiori di queste reazioni avverse. Per i pazienti che assumevano diuretici dell’ansa le incidenze erano 3,2% con canagliflozin 100 mg e 8,8% con canagliflozin 300 mg in confronto a 4,7% nel gruppo di controllo. Per i pazienti con eGFR al basale da 30 mL/min/1,73 m² a <60 mL/min/1,73 m², le incidenze erano 4,8% con canagliflozin 100 mg e 8,1% con canagliflozin 300 mg in confronto a 2,6% nel gruppo di controllo. Nei pazienti di età ≥75 anni, le incidenze erano 4,9% con canagliflozin 100 mg e 8,7% con canagliflozin 300 mg in confronto a 2,6% nel gruppo di controllo (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Nello studio cardiovascolare dedicato e nell’analisi aggregata più ampia, le interruzioni del trattamento dovute a reazioni avverse correlate alla deplezione di volume e le reazioni avverse gravi correlate alla deplezione di volume non erano aumentate con canagliflozin.

Ipoglicemia in terapia aggiuntiva con insulina o secretagoghi dell’insulina

La frequenza dell’ipoglicemia è stata bassa (circa 4%) in tutti i gruppi di trattamento, incluso il placebo, con canagliflozin in monoterapia o in aggiunta a metformina. Quando canagliflozin era associato alla terapia insulinica, l’ipoglicemia è stata osservata nel 49,3%, 48,2% e 36,8% dei pazienti trattati, rispettivamente, con canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg e placebo; ipoglicemia grave si è verificata nell’1,8%, 2,7% e 2,5% dei pazienti trattati, rispettivamente, con canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg e placebo. Quando canagliflozin era associato ad una sulfonilurea, l’ipoglicemia è stata osservata nel 4,1%, 12,5% e 5,8% dei pazienti trattati, rispettivamente, con canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg e placebo (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

Infezioni micotiche genitali

Candidosi vulvovaginale (termine che comprende vulvovaginite e infezione micotica vulvovaginale) è stata riportata nel 10,4% e 11,4% delle pazienti trattate con canagliflozin 100 mg e canagliflozin 300 mg, rispettivamente, in confronto al 3,2% delle pazienti trattate con placebo. La maggior parte dei casi riportati di candidosi vulvovaginale sono comparsi durante i primi quattro mesi di trattamento con canagliflozin. Il 2,3% delle pazienti di sesso femminile che assumevano canagliflozin ha avuto più di una infezione. Complessivamente lo 0,7% di tutte le pazienti ha interrotto la somministrazione di canagliflozin a causa di candidosi vulvovaginale (vedere paragrafo 4.4).

Balanite o balanopostite da Candida sono state riportate nel 4,2% e 3,7% dei pazienti di sesso maschile trattati rispettivamente con canagliflozin 100 mg e canagliflozin 300 mg in confronto allo 0,6% nei pazienti trattati con placebo. Lo 0,9% dei pazienti maschi trattati con canagliflozin ha avuto più di una infezione. Complessivamente lo 0,5% dei pazienti di sesso maschile ha interrotto la somministrazione di canagliflozin a causa di balanite o balanopostite da Candida. In rare occasioniè stata riportata fimosi e talvolta è stata praticata la circoncisione (vedere paragrafo 4.4).

Infezioni del tratto urinario

Sono state riportate più frequentemente infezioni del tratto urinario con canagliflozin 100 mg e 300 mg (5,9% versus 4,3%, rispettivamente) rispetto al 4,0% con placebo. La maggior parte delle infezioni era di grado da lieve a moderato, senza un aumento di reazioni avverse gravi. I soggetti hanno risposto ai trattamenti standard, continuando il trattamento con canagliflozin.

Frattura ossea

In uno studio cardiovascolare su 4.327 pazienti ad elevato o noto rischio di patologia cardiovascolare, le percentuali di incidenza di frattura ossea sono state 1,6, 1,6 e 1,1 per 100 anni-paziente di esposizione a canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg e placebo, rispettivamente, con uno squilibrio iniziale delle fratture occorse entro le prime 26 settimane di terapia. In altri studi sul diabete di tipo 2 con canagliflozin, che hanno arruolato una popolazione diabetica in generale di circa 5.800 pazienti, non sono state osservate differenze nel rischio di fratture rispetto al controllo. Dopo 104 settimane di trattamento, canagliflozin non ha influenzato negativamente la densità minerale ossea.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani (≥ 65 anni)

In una analisi aggregata di otto studi clinici controllati con placebo e controllati con attivo, il profilo di sicurezza nei pazienti anziani era generalmente consistente con quello nei pazienti più giovani. I pazienti di età ≥75 anni hanno avuto un’incidenza più elevata di reazioni avverse correlate alla deplezione di volume (come capogiri posturali, ipotensione ortostatica, ipotensione) con incidenze di 4,9%, 8,7% e 2,6% con canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg e nel gruppo di controllo, rispettivamente. Diminuzioni di eGFR (-3,6% e -5,2%) sono state riportate rispettivamente con canagliflozin 100 mg e 300 mg, rispetto al gruppo di controllo (-3,0%) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Pazienti con insufficienza renale (eGFR <60 mL/min/1,73 m² o CrCl <60 mL/min)

I pazienti con un eGFR basale <60 mL/min/1,73 m² o CrCl <60 mL/min hanno avuto maggiore incidenza di reazioni avverse associate alla deplezione di volume (ad es. capogiri posturali, ipotensione ortostatica, ipotensione) con incidenze di 4,7%, 8,1% e 1,5% rispettivamente con canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg e placebo (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

L’incidenza complessiva dell’aumento dei livelli sierici di potassio è stata maggiore nei pazienti con insufficienza renale moderata, con incidenze di 7,5%, 12,3% e 8,1% con canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg e placebo, rispettivamente. In generale gli innalzamenti sono stati transitori e non hanno richiesto trattamento specifico.

Incrementi di creatinina sierica del 10-11% e di BUN di circa il 12% sono stati osservati con entrambe le dosi di canagliflozin. Le percentuali di riduzioni maggiori di eGFR (>30%) in qualunque momento durante il trattamento erano del 9,3%, 12,2% e 4,9%, rispettivamente con canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg e placebo. All’endpoint dello studio il 3,0% dei pazienti trattati con canagliflozin 100 mg, il 4,0% di quelli trattati con canagliflozin 300 mg, e il 3,3% di quelli che ricevevano placebo avevano riduzioni di questa entità (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.

04.9 Sovradosaggio

Indice

Sono generalmente ben tollerate le dosi singole di canagliflozin fino a 1.600 mg in soggetti sani, e canagliflozin 300 mg due volte al giorno per 12 settimane nei pazienti con diabete di tipo 2.

Terapia

In caso di sovradosaggio, è ragionevole impiegare le usuali misure di supporto, ad es. rimuovere il materiale ancora presente nel tratto gastrointestinale, instaurare monitoraggio clinico e, se necessario, istituire misure cliniche. Canagliflozin è stato eliminato solo in modo trascurabile durante una sessione di emodialisi di 4 ore. Canagliflozin non è eliminabile con dialisi peritoneale.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci usati nel diabete, Altri farmaci ipoglicemizzanti, escluse insuline. Codice ATC: A10BX11.

Meccanismo d’azione

Il trasportatore SGLT2 presente nei tubuli prossimali del rene, è responsabile della maggior parte del riassorbimento del glucosio filtrato dal lume tubulare. I pazienti diabetici hanno mostrato di avere un elevato riassorbimento renale di glucosio, che può contribuire alla persistenza di concentrazioni elevate di glucosio ematico. Canagliflozin è un inibitore attivo per via orale del SGLT2. Inibendo il SGLT2, canagliflozin riduce il riassorbimento del glucosio filtrato e abbassa la soglia renale per il glucosio (RTG), aumentandone così l’UGE e abbassando le elevate concentrazioni plasmatiche di glucosio nei pazienti con diabete di tipo 2 per mezzo di questo meccanismo insulino-indipendente.

L’aumento dell’UGE con l’inibizione di SGLT2 si traduce anche in una diuresi osmotica, con un effetto diuretico che porta alla riduzione della pressione arteriosa sistolica; l’aumento di UGE determina una perdita di calorie e pertanto una riduzione del peso corporeo, come dimostrato negli studi su pazienti con diabete di tipo 2.

L’azione di canagliflozin di aumento dell’UGE mediante la riduzione diretta del glucosio plasmatico è indipendente dall’insulina. Negli studi clinici con canagliflozin è stato osservato il miglioramento nella valutazione del modello omeostatico della funzionalità delle cellule beta (HOMA beta-cell) e della risposta di secrezione insulinica delle cellule beta provocata da un pasto misto.

Negli studi di fase 3, la somministrazione di canagliflozin 300 mg prima del pasto ha determinato una riduzione delle variazioni della glicemia postprandiale maggiore di quella osservata con la dose di 100 mg. Questo effetto di canagliflozin alla dose di 300 mg può, in parte, essere dovuto all’inibizione locale di SGLT1 intestinale (un importante trasportatore intestinale del glucosio) correlata a concentrazioni elevate transitorie di canagliflozin nel lume intestinale prima dell’assorbimento del farmaco (canagliflozin è un inibitore del trasportatore SGLT1 a bassa potenza). Gli studi non hanno rilevato malassorbimento di glucosio con canagliflozin.

Effetti farmacodinamici

Dopo dosi orali singole e multiple di canagliflozin somministrate a pazienti con diabete di tipo 2 sono state osservate diminuzioni dose-dipendenti di RTG e aumenti di UGE. Partendo da un valore iniziale di RTG di circa 13 mmol/L, la soppressione massima della RTG media delle 24h è stata osservata, con la dose di 300 mg/die, a circa 4 mmol/L a 5 mmol/L nei pazienti con diabete di tipo 2 negli studi di fase 1, suggerendo un basso rischio di ipoglicemia indotta dal trattamento. Nei soggetti con diabete di tipo 2 trattati con 100 o 300 mg di canagliflozin negli studi di fase 1, le riduzioni di RTG hanno portato ad aumenti di UGE che andavano da 77 g/die a 119 g/die; l’UGE osservata si traduce in una perdita di 308 kcal/die -a 476 kcal/die. Le riduzioni di RTG e gli aumenti di UGE si sono mantenuti in un periodo di trattamento di 26 settimane nei pazienti con diabete di tipo 2. Sono stati osservati incrementi moderati (generalmente <400 mL a 500 mL) del volume giornaliero di urina che si sono attenuati nel corso di alcuni giorni di somministrazione. L’escrezione urinaria di acido urico è stata aumentata transitoriamente da canagliflozin (del 19% rispetto al basale il giorno 1, e poi attenuandosi al 6% il giorno 2, e all’1% il giorno 13). Ciò è stato accompagnato da una prolungata riduzione della concentrazione sierica di acido urico di circa il 20%.

In uno studio a dose singola in pazienti con diabete di tipo 2, il trattamento con 300 mg prima di un pasto misto ha ritardato l’assorbimento intestinale del glucosio e ha ridotto la glicemia postprandiale attraverso un meccanismo sia renale che non-renale.

Efficacia e sicurezza clinica

Un totale di 10.285 pazienti con diabete di tipo 2 hanno partecipato a nove studi clinici di efficacia e sicurezza, in doppio cieco, controllati, condotti per valutare gli effetti di Invokana sul controllo glicemico. La distribuzione razziale era: 72% Bianchi, 16% Asiatici, 4% Neri e 8% altri gruppi. Il 16% dei pazienti era ispanico. Circa il 58% dei pazienti era di sesso maschile. I pazienti avevano un’età media complessiva di 59,6 anni (range 21-96 anni); 3.082 pazienti avevano età ≥65 anni e 510 pazienti ≥75 anni. Il 58% dei pazienti aveva un indice di massa corporea (BMI) ≥30 kg/m². Nel programma di sviluppo clinico sono stati valutati 1.085 pazienti con un eGFR basale tra 30 mL/min/1,73 m² e <60 mL/min/1,73 m².

Studi controllati verso placebo

Canagliflozinè stato studiato in monoterapia, duplice terapia con metformina, duplice terapia con sulfonilurea, triplice terapia con metformina ed una sulfonilurea, triplice terapia con metformina e pioglitazone, e come terapia aggiuntiva con insulina (tabella 2). In generale, canagliflozin ha fornito risultati di controllo glicemico clinicamente e statisticamente significativi (p<0,001) rispetto a placebo, che includono HbA1c, la percentuale di pazienti che hanno raggiunto HbA1c <7%, variazione rispetto al basale della glicemia a digiuno (FPG) e 2 ore dopo il pasto (PPG). Inoltre si sono osservate riduzioni del peso corporeo e della pressione sistolica, rispetto a placebo.

Tabella 2: Risultati di efficacia in studi clinici controllati con placeboa

Monoterapia (26 settimane)
Canagliflozin Placebo + (N=183)
100 mg(N=195) 300 mg(N=197)
HbA1c (%)
Basale (media)8,068,017,97
Variazione dal basale (media aggiustata)-0,77-1,030,14
Differenza dal placebo (media aggiustata) (IC 95%)-0,91b (-1,09; -0,73)-1,16b (-1,34; -0,98)N/Ac
Pazienti (%) che hanno ottenutoHbA1c <7%44,5b62,4b20,6
Peso corporeo
Basale (media) in kg85,986,987,5
Variazione % dal basale (media aggiustata)-2,8-3,9-0,6
Differenza dal placebo (media aggiustata) (IC 95%)-2,2b (-2,9; -1,6)-3,3b (-4,0; -2,6)N/Ac
Duplice terapia con metformina (26 settimane)
Canagliflozin + metformina Placebo + metformina (N=183)
100 mg(N=368) 300 mg(N=367)
HbA1c (%)
Basale (media)7,947,957,96
Variazione dal basale (media aggiustata)-0,79-0,94-0,17
Differenza dal placebo (media aggiustata) (IC 95%)-0,62b (-0,76; -0,48)-0,77b (-0,91; -0,64)N/Ac
Pazienti (%) che hanno ottenutoHbA1c <7%45,5b57,8b29,8
Peso corporeo
Basale (media) in kg88,785,486,7
Variazione % dal basale (media aggiustata)-3,7-4,2-1,2
Differenza dal placebo (media aggiustata) (IC 95%)-2,5b (-3,1; -1,9)-2,9b (-3,5; -2,3)N/Ac
Triplice terapia con metformina e sulfonilurea (26 settimane)
Canagliflozin + metforminae sulfonilurea Placebo + metformina e sulfonilurea (N=156)
100 mg(N=157) 300 mg(N=156)
HbA1c (%)
Basale (media)8,138,138,12
Variazione dal basale (media aggiustata)-0,85-1,06-0,13
Differenza dal placebo (media aggiustata) (IC 95%)-0,71b (-0,90; -0,52)-0,92b (-1,11; -0,73)N/Ac
Pazienti (%) che hanno ottenutoHbA1c <7%43,2b56,6b18,0
Peso corporeo
Basale (media) in kg93,593,590,8
Variazione % dal basale (media aggiustata)-2,1-2,6-0,7
Differenza dal placebo (media aggiustata) (IC 95%)-1,4b (-2,1; -0,7)-2,0b (-2,7; -1,3)N/Ac
Terapia aggiuntiva con insulinad (18 settimane)
Canagliflozin + insulina Placebo + insulina (N=565)
100 mg (N=566) 300 mg (N=587)
HbA1c (%)
Basale (media)8,338,278,20
Variazione dal basale (media aggiustata)-0,63-0,720,01
Differenza dal placebo (media aggiustata) (IC 97,5%)-0,65b (-0,73; -0,56)-0,73b (-0,82; -0,65)N/Ac
Pazienti (%) che hanno ottenutoHbA1c <7%19,8b24,7b7,7
Peso corporeo
Basale (media) in kg96,996,797,7
Variazione % dal basale (media aggiustata)-1,8-2,30,1
Differenza dal placebo (media aggiustata) (IC 97,5%)-1,9b (-2,2; -1,5)-2,4b (-2,8; -2,0)N/Ac

a Popolazione intent-to-treat utilizzando l’ultima osservazione in studio prima di una terapia di emergenza glicemica.

b p<0,001 versus placebo.

c Non pertinente.

d Canagliflozin in aggiunta all’insulina (con o senza altri ipoglicemizzanti).

Oltre agli studi presentati sopra, i risultati di efficacia sulla glicemia osservati in un sotto-studio di 18 settimane in duplice terapia con una sulfonilurea e in uno studio di 26 settimane in triplice terapia con metformina e pioglitazone sono stati generalmente simili a quelli osservati negli altri studi.

Studi controllati verso farmaco attivo

Canagliflozinè stato posto a confronto con glimepiride in duplice terapia con metformina, con sitagliptin in triplice terapia con metformina ed una sulfonilurea (tabella 3). Canagliflozin 100 mg in duplice terapia con metformina ha determinato riduzioni dal basale di HbA1c simili e la dose di 300 mg ha determinato riduzioni superiori (p<0,05) di HbA1c rispetto a glimepiride, dimostrando così la sua non-inferiorità. Una percentuale minore di pazienti trattati con canagliflozin 100 mg (5,6%) e canagliflozin 300 mg (4,9%) ha avuto almeno un evento di ipoglicemia nelle 52 settimane di trattamento, rispetto al gruppo trattato con glimepiride (34,2%). In un studio che ha confrontato canagliflozin 300 mg con sitagliptin 100 mg in triplice terapia con metformina ed una sulfonilurea, canagliflozin ha dimostrato una riduzione di HbA1c non-inferiore (p<0,05) e superiore (p<0,05) rispetto a sitagliptin. L’incidenza di episodi/eventi di ipoglicemia con canagliflozin 300 mg e sitagliptin 100 mg è stata 40,7% e 43,2%, rispettivamente. Sono stati osservati anche significativi miglioramenti del peso corporeo e riduzioni della pressione sistolica sia in confronto a glimepiride che a sitagliptin.

Tabella 3: Risultati di efficacia in studi clinici verso controllo attivoa

Confronto con glimepiride in duplice terapia con metformina (52 settimane)
Canagliflozin + metformina Glimepiride(titolata) +metformina(N=482)
100 mg(N=483) 300 mg(N=485)
HbA1c (%)
Basale (media)7,787,797,83
Variazione dal basale (media aggiustata)-0,82-0,93-0,81
Variazione dal basale (media aggiustata)-0,01b(-0,11; 0,09)-0,12b(-0,22; -0,02)N/Ac
Pazienti (%) che hanno ottenuto HbA1c <7%53,660,155,8
Peso corporeo
Basale (media) in kg86,886,686,6
Variazione % dal basale (media aggiustata)-4,2-4,71,0
Differenza da glimepiride (media aggiustata) (IC 95%)-5,2b (-5,7; -4,7)-5,7b(-6,2; -5,1)N/Ac
Confronto con sitagliptin in triplice terapia con metformina e sulfonilurea (52 settimane)
Canagliflozin 300 mg +metformina e sulfonilurea(N=377) Sitagliptin100 mg +metformina esulfonilurea(N=378)
HbA1c (%)
Basale (media)8,128,13
Variazione dal basale (media aggiustata)-1,03-0,66
Differenza da sitagliptin (media aggiustata) (IC 95%)-0,37b(-0,50; -0,25)N/Ac
Pazienti (%) che hanno ottenuto HbA1c <7%47,635,3
Peso corporeo
Basale (media) in kg87,689,6
Variazione % dal basale (media aggiustata)-2,50,3
Differenza da sitagliptin (media aggiustata) (IC 95%)-2,8d(-3,3; -2,2)N/Ac

a Popolazione intent-to-treat utilizzando l’ultima osservazione in studio prima di una terapia di emergenza glicemica.

b p<0,05.

c Non pertinente.

d p<0,001.

Popolazioni speciali

In tre studi condotti in popolazioni speciali (pazienti anziani, pazienti con eGFR da30 mL/min/1,73 m² a <50 mL/min/1,73 m² e pazienti con malattia cardiovascolare o ad alto rischio di malattia cardiovascolare), canagliflozin è stato aggiunto agli attuali trattamenti stabilizzati per il diabete (dieta, monoterapia o terapia di associazione).

Pazienti anziani

Un totale di 714 pazienti di età ≥55 e ≤80 anni (227 pazienti da 65 a <75 anni e 46 pazienti da 75 a <80) con inadeguato controllo glicemico da parte del trattamento antidiabetico corrente (farmaci ipoglicemizzanti e/o dieta ed esercizio fisico) hanno partecipato per 26 settimane a uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo. Sono state osservate variazioni dal basale statisticamente significative (p<0,001) dell ‘HbA1c rispetto al placebo, di -0,57% e -0,70% rispettivamente per 100 mg e 300 mg (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Pazienti con eGFR da 45 mL/min/1,73 m² a <60 mL/min/1,73 m²

In un’analisi aggregata dei pazienti (N=721) con eGFR basale da 45 mL/min/1,73 m² a <60 mL/min/1,73 m², canagliflozin ha determinato una riduzione clinicamente significativa di HbA1c rispetto a placebo, di -0,47% per canagliflozin 100 mg e -0,52% per canagliflozin 300 mg. I pazienti con eGFR basale da 45 mL/min/1,73 m² a <60 mL/min/1,73 m² trattati con canagliflozin 100 mg e 300 mg hanno mostrato miglioramenti medi della variazione percentuale di peso corporeo rispetto a placebo di -1,8% e -2,0%, rispettivamente.

La maggioranza dei pazienti con eGFR basale da 45 mL/min/1,73 m² a <60 mL/min/1,73 m² assumeva insulina e/o una sulfonilurea (85% [614/721]). Coerentemente all’aumento di ipoglicemia atteso quando un medicinale non associato a ipoglicemia viene aggiunto a insulina e/o sulfonilurea, è stato osservato un aumento di episodi/eventi di ipoglicemia quando canagliflozin è stato aggiunto a insulina e/o una sulfonilurea (vedere paragrafo 4.8).

Glucosio plasmatico a digiuno

In quattro studi controllati verso placebo, il trattamento con canagliflozin in monoterapia o in terapia aggiuntiva con uno o due ipoglicemizzanti orali ha determinato variazioni medie di FPG dal basale, rispetto al placebo, comprese tra -1,2 mmol/L e -1,9 mmol/L per canagliflozin 100 mg, e tra -1,9 mmol/L e -2,4 mmol/L per canagliflozin 300 mg, rispettivamente. Queste riduzioni si sono mantenute per tutto il periodo di trattamento ed erano vicine al valore massimo già dopo il primo giorno di trattamento.

Glucosio postprandiale

Utilizzando un test di valutazione dopo un pasto misto, canagliflozin in monoterapia o in terapia aggiuntiva con uno o due ipoglicemizzanti orali ha ridotto la glicemia postprandiale (PPG) dal basale rispetto a placebo di un valore tra -1,5 mmol/L e -2,7 mmol/L per canagliflozin 100 mg, e tra -2,1 mmol/L e -3,5 mmol/L per la dose di 300 mg, in funzione della riduzione della concentrazione di glucosio preprandiale e delle ridotte variazioni di quello postprandiale.

Peso corporeo

Canagliflozin 100 mg e 300 mg in monoterapia e in duplice o triplice terapia aggiuntiva ha determinato riduzioni percentuali di peso corporeo statisticamente significative rispetto a placebo a 26 settimane. In due studi di 52 settimane controllati verso farmaco attivo che hanno confrontato canagliflozin con glimepiride e sitagliptin, le riduzioni percentuali medie sostenute e statisticamente significative del peso corporeo per canagliflozin in aggiunta a metformina sono state -4,2% per canagliflozin 100 mg e -4,7% per canagliflozin 300 mg, rispetto alla combinazione glimepiride + metformina (1,0%), e -2,5% per canagliflozin 300 mg in combinazione con metformina ed una sulfonilurea in confronto a sitagliptin in combinazione con metformina ed una sulfonilurea (0,3%).

Un sottogruppo di pazienti (N=208) dello studio controllato in duplice terapia con metformina, sottoposti a densitometria a doppia energia (DXA) ed una tomografia computerizzata addominale (TC) per valutare la composizione corporea, ha dimostrato che circa i due terzi del peso perso con canagliflozin sono dovuti alla perdita di massa grassa, con perdita di quantità simili di grasso viscerale e sottocutaneo addominale.

Duecentoundici (211) pazienti dallo studio clinico nei pazienti anziani ha partecipato ad un sottostudio sulla composizione corporea analizzata con DXA. Questo ha dimostrato che circa i due terzi del peso perso associato a canagliflozin rispetto a placebo sono dovuti alla perdita di massa grassa. Non ci sono state variazioni degne di nota della densità ossea nelle regioni trabecolari e corticali.

Sicurezza cardiovascolare

È stata condotta una metanalisi ad interim prestabilita degli eventi maggiori giudicati come cardiovascolari negli studi clinici di fase 2 e 3 in 9.632 pazienti con diabete di tipo 2, includendo 4.327 pazienti (44,9%) con malattia cardiovascolare o ad alto rischio per malattia cardiovascolare partecipanti ad uno studio cardiovascolare ancora in corso. L’hazard ratio per l’endpoint composito primario (tempo all’evento di morte cardiovascolare, ictus non fatale, infarto miocardico non fatale o angina instabile con necessità di ospedalizzazione) per canagliflozin (entrambe le dosi considerate insieme) versus la combinazione dei confronti attivi e placebo era di 0,91 (IC 95% 0,68-1,22); pertanto non c’è evidenza di un aumento del rischio cardiovascolare con canagliflozin rispetto ai confronti. I valori di hazard ratio erano simili per le dosi di 100 mg e 300 mg.

Pressione arteriosa

Negli studi controllati verso placebo, il trattamento con canagliflozin 100 mg e 300 mg ha determinato riduzioni medie della pressione sistolica rispettivamente di -3,9 mmHg e -5,3 mmHg, in confronto a -0,1 mmHg con placebo, ed un effetto minore sulla pressione diastolica, con variazioni medie di -2,1 mmHg e -2,5 mmHg, rispettivamente per canagliflozin 100 mg e 300 mg, in confronto a -0,3 mmHg con placebo. Non c’è stata variazione degna di nota nella frequenza cardiaca.

Pazienti con HbA1c basale compresa tra >10% e ≤12%

Un sottostudio sui pazienti con HbA1c basale da >10% a ≤12% con canagliflozin in monoterapia ha fatto registrare riduzioni dal basale di HbA1c (non aggiustato con placebo) del -2,13% e -2,56% rispettivamente per canagliflozin 100 mg e 300 mg.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con canagliflozin in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il diabete di tipo 2 (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

La farmacocinetica di canagliflozin è essenzialmente simile nei soggetti sani e nei pazienti con diabete di tipo 2. Dopo somministrazione orale di una singola dose di 100 mg e 300 mg in soggetti sani, canagliflozin è stato rapidamente assorbito, raggiungendo la concentrazione plasmatica di picco (Tmax mediana) 1-2 ore post-dose. Cmax plasmatica ed AUC di canagliflozin aumentano in maniera proporzionale alla dose nel range da 50 a 300 mg. L’emivita terminale apparente (t1/2) (espressa come media ± deviazione standard) era di 10,6 ± 2,13 ore e di 13,1 ± 3,28 ore per le dosi di 100 e 300 mg, rispettivamente. Lo steady-state è stato raggiunto dopo 4-5 giorni con la mono-somministrazione giornaliera di canagliflozin da 100 a 300 mg. Canagliflozin non mostra una farmacocinetica tempo- dipendente e l’accumulo plasmatico arriva al 36% dopo dosi multiple di 100 mg e 300 mg.

Assorbimento

La biodisponibilità media assoluta di canagliflozin è approssimativamente del 65%. La co- somministrazione di un pasto ad alto contenuto di grassi non ha effetto sulla farmacocinetica di canagliflozin; pertanto, Invokana può essere assunto con o senza il cibo. Tuttavia, dato il suo potenziale di ridurre le escursioni di glicemia postprandiale grazie all’assorbimento intestinale ritardato del glucosio, si raccomanda di assumere Invokana prima del primo pasto della giornata (vedere paragrafì 4.2 e 5.1).

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione di canagliflozin allo steady-state dopo una singola infusione endovenosa in soggetti sani era di 119 litri, suggerendo una vasta distribuzione nei tessuti.

Canagliflozin si lega in modo importante alle proteine plasmatiche (99%), principalmente all’albumina. Il legame proteico è indipendente dalle concentrazioni plasmatiche di canagliflozin. Il legame alle proteine plasmatiche non è alterato in modo significativo nei pazienti con compromissione renale o epatica.

Biotrasformazione

La O-glucuronidazione è la principale via metabolica di eliminazione di canagliflozin, operata principalmente da UGT1A9 e UGT2B4 che producono due metaboliti inattivi O-glucuronidati. Nell’uomo il metabolismo di canagliflozin mediato dal CYP3A4 (ossidativo) è minimo (circa il 7%).

Negli studi in vitro, canagliflozin non ha inibito i citocromi P450 CYP1A2,CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, o CYP2E1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, nè indotto CYP1A2, CYP2C19, CYP2B6,

CYP3A4 a concentrazioni maggiori di quelle terapeutiche. Non sono stati osservati effetti clinicamente rilevanti sul CYP3A4 in vivo (vedere paragrafo 4.5).

Eliminazione

Dopo una singola dose orale di [14C] canagliflozin nei soggetti sani, il 41,5%, 7,0% e 3,2% della dose radioattiva somministrata è stata ritrovata nelle feci rispettivamente come canagliflozin, un metabolita idrossilato e un metabolita O-glucuronide. La circolazione enteroepatica di canagliflozin è trascurabile.

Circa il 33% della dose radioattiva somministrata è stata escreta nell’urina, principalmente come metaboliti O-glucuronide (30,5%). Meno dell’1% della dose è escreto come canagliflozin immodificato nell’urina. La clearance renale di canagliflozin 100 e 300 mg va da 1,30 mL/min a 1,55 mL/min.

Canagliflozin è una sostanza a lenta eliminazione, con una clearance sistemica media di circa 192 mL/min dopo somministrazione endovenosa nei soggetti sani.

Popolazioni speciali

Pazienti con insufficienza renale

Uno studio in aperto a singola dose ha valutato la farmacocinetica di canagliflozin 200 mg nei soggetti con vari gradi di insufficienza renale (classificato in base alla CrCl con l’equazione di Cockroft-Gault) in confronto a soggetti sani. Lo studio includeva 8 soggetti con funzione renale normale (CrCl

≥80 mL/min), 8 soggetti con insufficienza renale lieve (CrCl da 50 mL/min a <80 mL/min), 8 soggetti con insufficienza renale moderata (CrCl da 30 a <50 mL/min), 8 soggetti con insufficienza renale grave (CrCl <30 mL/min) e anche 8 soggetti con ESRD in emodialisi.

La Cmax di canagliflozin è risultata moderatamente aumentata del 13%, 29% e 29% rispettivamente nei soggetti con insufficienza renale lieve, moderata e grave, ma non nei soggetti emodializzati. Rispetto ai soggetti sani, l’AUC plasmatica di canagliflozin era aumentata di circa il 17%, 63% e 50% rispettivamente nei soggetti con insufficienza renale lieve, moderata e grave, ma era simile per i soggetti ESRD e i soggetti sani.

La rimozione di canagliflozin con emodialisi è trascurabile.

Pazienti con compromissione epatica

Rispetto a soggetti con funzionalità epatica normale, i rapporti delle medie geometriche per Cmax e AUCdi canagliflozin erano del 107% e 110% nei soggetti in classe Child-Pugh A (compromissione epatica lieve) e del 96% e 111% nei soggetti in classe Child-Pugh B (compromissione epatica moderata) dopo somministrazione di una singola dose di 300 mg di canagliflozin.

Queste differenze non sono considerate clinicamente significative. Non c’è esperienza clinica nei pazienti con compromissione epatica di classe Child-Pugh C (grave).

Pazienti anziani (≥ 65 anni)

In base a un’analisi di farmacocinetica di popolazione, l’età non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di canagliflozin (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 4.8).

Pazienti pediatrici

Non sono stati condotti studi per caratterizzare la farmacocinetica di canagliflozin nei pazienti pediatrici.

Altre popolazioni speciali

Farmacogenetica

Sia UGT1A9 e UGT2B4 sono soggetti a polimorfismi genetici. In una analisi aggregata di dati clinici, è stato osservato un aumento dell’AUC di canagliflozin del 26% nei portatori di UGT1A9*1/*3 e del 18% nei portatori di UGT2B4*2/*2. Non ci si aspetta che questi aumenti dell’esposizione di canagliflozin siano clinicamente rilevanti. L’effetto sugli omozigoti (UGT1A9*3/*3, frequenza

< 0,1%) è probabilmente più marcato ma non è stato studiato.

Genere, razza/etnia o indice di massa corporea non hanno avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di canagliflozin in un’analisi di farmacocinetica di popolazione.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute e genotossicità.

Canagliflozin non ha mostrato effetti sulla fertilità e sullo sviluppo iniziale dell’embrione nei ratti esposti a dosi fino a 19 volte superiori alla dose massima raccomandata nell’uomo (MRHD).

In uno studio sullo sviluppo embrio-fetale nei ratti, sono stati osservati dei ritardi nell’ossificazione delle ossa del metatarso ad esposizioni sistemiche 73 volte e 19 volte più altre rispetto l’esposizione clinica alle dosi di 100 mg e 300 mg. Non è noto se i ritardi dell’ossificazione possono essere attribuiti agli effetti di canagliflozin sull’omeostasi del calcio osservati nei ratti adulti. I ritardi nell’ossificazione sono stati osservati anche per la combinazione di canagliflozin e metformina, che

erano più rilevanti rispetto alla sola metformina alle esposizioni di canagliflozin 43 volte e 12 volte più alte rispetto l’esposizione clinica alle dosi di 100 mg e 300 mg.

In uno studio sullo sviluppo pre- e postnatale, canagliflozin somministrato in ratti femmina dal giorno 6 di gestazione al giorno 20 di allattamento ha provocato aumenti di peso corporeo nella prole maschile e femminile a dosi tossiche per le madri >30 mg/kg/die (esposizioni a canagliflozin

≥5,9 volte superiori a quella della MRHD). La tossicità materna era limitata a una diminuita crescita del peso corporeo.

Uno studio condotto sui ratti giovani, ai quali è stato somministrato canagliflozin dal giorno 1 al giorno 90 postnatale, non ha mostrato un aumento della sensibilità rispetto agli effetti osservati nei ratti adulti. Tuttavia, è stata osservata la dilatazione delle pelvi renali con un livello senza effetti avversi osservabili (NOEL) ad esposizioni, rispettivamente, 2,4 volte e 0,6 volte l’esposizione clinica alle dosi di 100 mg e 300 mg, e non vi è stata inversione completa entro il periodo di recupero di circa un mese. Riscontri renali persistenti nei ratti giovani possono essere probabilmente attribuiti alla ridotta capacità del rene sviluppato del ratto a gestire gli aumentati volumi di urina dovuti a canagliflozin, in quanto la maturazione funzionale del rene del ratto continua attraverso le 6 settimane di età.

In uno studio di 2 anni, canagliflozin non ha aumentato l’incidenza di tumori in topi maschi e femmine alle dosi di 10, 30 e 100 mg/kg. La dose più alta di 100 mg/kg, ha causato un’AUC fino a 14 volte quella dopo esposizione alla dose clinica di 300 mg. Canagliflozin ha aumentato l’incidenza di tumori nelle cellule di Leydig testicolari nei ratti maschi a tutte le dosi testate (10, 30 e 100 mg/kg); la dose più bassa, di 10 mg/kg, ha prodotto un’AUC di circa 1,5 volte l’esposizione alla dose clinica di

300 mg. Dosi alte di canagliflozin (100 mg/kg) in ratti maschi e femmine ha aumentato l’incidenza di feocromocitomi e tumori renali tubulari. La NOEL di 30 mg/kg/die per feocromocitomi e tumori renali tubulari è circa 4,5 volte l’AUC dopo esposizione alla dose clinica giornaliera di 300 mg. Sulla base degli studi preclinici e clinici meccanicistici, i tumori alle cellule di Leydig, quelli renali tubulari e il feocromocitoma sono considerati ratto-specifici. I tumori renali tubulari e i feocromocitomi indotti

da canagliflozin nei ratti sembrano essere causati da malassorbimento dei carboidrati in conseguenza dell’attività inibitoria intestinale su SGLT1 da parte di canagliflozin nell’intestino dei ratti; gli studi clinici meccanicistici non hanno dimostrato malassorbimento dei carboidrati nell’uomo a dosi di canagliflozin fino a 2 volte la dose massima clinicamente raccomandata. I tumori alle cellule di Leydig sono associati ad un aumento dell’ormone luteinizzante (LH), che è un meccanismo noto di

formazione del tumore a cellule di Leydig nel ratto. In uno studio clinico di 12 settimane non c’è stato incremento di LH non stimolato nei pazienti di sesso maschile trattati con canagliflozin.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nucleo della compressa

Lattosio anidro

Cellulosa microcristallina Idrossipropilcellulosa Croscarmellosa sodica Magnesio stearato

Film di rivestimento

Alcol polivinilico Titanio diossido (E171) Macrogol 3350

Talco

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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2 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister perforati contenenti una dose unitaria in polivinil cloruso/alluminio (PVC/Al). Confezioni da 10×1, 30×1, 90×1, e 100×1 compresse rivestite.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse Belgio

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/13/884/005 (10 compresse) EU/1/13/884/006 (30 compresse) EU/1/13/884/007 (90 compresse) EU/1/13/884/008 (100 compresse)

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data di prima autorizzazione: 15 Novembre 2013

10.0 Data di revisione del testo

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24/02/2016

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Invokana – 30 Cpr Riv 300 mg (Canagliflozin Emiidrato)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Limitativa Tipo: Etico Info: Distribuzione Prontuario Ospedale-Territorio (PHT) per conto delle ASL, Prontuario terapeutico regionale, Prescrivibile su Diagnosi e Piano Terapeutico AIFA dedicato (validita 6 mesi), Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2), Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004) ATC: A10BK02 AIC: 043145061 Prezzo: 98,52 Ditta: Mundipharma Pharmaceutic.srl


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983