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Irbesartan e idroclorotiazide Ranbaxy

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Irbesartan e idroclorotiazide Ranbaxy: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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Irbesartan e Idroclorotiazide Ranbaxy 150 mg + 12,5 mg compresse Irbesartan e Idroclorotiazide Ranbaxy 300 mg + 12,5 mg compresse Irbesartan e Idroclorotiazide Ranbaxy 300 mg + 25 mg compresse

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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mg + 12,5 mg compresse

Ogni compressa contiene 150 mg di irbesartan e 12,5 mg di idroclorotiazide. Eccipienti con effetto noto:

Ogni compressa contiene 30,75 mg di lattosio monoidrato.

Irbesartan e Idroclorotiazide Ranbaxy 300 mg + 12,5 mg compresse Ogni compressa contiene 300 mg di irbesartan e 12,5 mg di idroclorotiazide. Eccipienti con effetto noto:

Ogni compressa contiene 61,50 mg di lattosio monoidrato.

Irbesartan e Idroclorotiazide Ranbaxy 300 mg + 25 mg compresse Ogni compressa contiene 300 mg di irbesartan e 25 mg di idroclorotiazide. Eccipienti con effetto noto:

Ogni compressa contiene 61,50 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa.

Irbesartan e Idroclorotiazide Ranbaxy 150 mg + 12,5 mg compresse sono bianche, cilindriche, biconvesse, con impresso 1H1 su un lato.

Irbesartan e Idroclorotiazide Ranbaxy 300 mg + 12,5 mg compresse sono bianche, oblunghe, biconvesse con impresso 1H12 su un lato.

Irbesartan e Idroclorotiazide Ranbaxy 300 mg + 25 mg compresse sono bianche, oblunghe, biconvesse con impresso 1H25 su un lato.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Trattamento dell’ipertensione arteriosa essenziale.

La terapia di associazione a dosaggio fisso è indicata nei pazienti adulti la cui pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata dall’irbesartan o dall’idroclorotiazide da soli (vedere paragrafì 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1).

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

Irbesartan e Idroclorotiazide Ranbaxy può essere preso una volta al giorno, indipendentemente dall’assunzione di cibo. Un progressivo aggiustamento del dosaggio con i singoli componenti (ad esempio irbesartan e idroclorotiazide) può essere raccomandato.

Se clinicamente appropriato può essere preso in considerazione un passaggio diretto dalla monoterapia all’associazione fissa:

Irbesartan e Idroclorotiazide Ranbaxy 150 mg+12,5 mg può essere somministrato nei pazienti la

cui pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata dall’idroclorotiazide o dall’irbesartan 150 mg, da soli;

Irbesartan e Idroclorotiazide Ranbaxy 300 mg+12,5 mg può essere somministrato nei pazienti

non adeguatamente controllati dall’irbesartan 300 mg o da Irbesartan e Idroclorotiazide Ranbaxy 150 mg+12,5 mg;

Irbesartan e Idroclorotiazide Ranbaxy 300 mg+25 mg può essere somministrato nei pazienti non

adeguatamente

controllati da Irbesartan e Idroclorotiazide Ranbaxy 300 mg+12,5 mg.

Non sono raccomandati dosaggi maggiori di 300 mg di irbesartan/25 mg di idroclorotiazide una volta al giorno. Quando necessario Irbesartan e Idroclorotiazide Ranbaxy può essere somministrato con altri medicinali antipertensivi (vedere paragrafì 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1).

Popolazioni particolari

Pazienti con insufficienza renale: per la presenza di idroclorotiazide, Irbesartan e Idroclorotiazide Ranbaxy non è raccomandato in pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min). In questi pazienti i diuretici dell’ansa sono preferibili ai tiazidici. Non sono necessari aggiustamenti posologici in quei pazienti con insufficienza renale la cui clearance della creatinina sia ≥ 30 ml/min (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).

Pazienti con insufficienza epatica: Irbesartan e Idroclorotiazide Ranbaxy non è indicato nei soggetti con insufficienza epatica grave. I tiazidici devono essere usati con cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio di Irbesartan e Idroclorotiazide Ranbaxy nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (vedere paragrafo 4.3).

Pazienti anziani: nei pazienti anziani non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio di Irbesartan e Idroclorotiazide Ranbaxy.

Popolazione pediatrica: a causa della mancanza di dati disponibili di sicurezza ed efficacia, l’uso di Irbesartan e Idroclorotiazide Ranbaxy non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti.

Modo di somministrazione Uso orale.

 

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità ai principi attivi, ad uno qualsiasi degli altri componenti elencati al paragrafo 6.1 o ad altre sostanze derivate della sulfonamide (l’idroclorotiazide è un derivato della sulfonamide).

Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafì 4.4 e 4.6).

Insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min).

Ipokaliemia refrattaria, ipercalcemia.

Insufficienza epatica grave, cirrosi biliare e colestasi.

L’uso concomitante di Irbesartan e Idroclorotiazide Ranbaxy con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (VFG < 60 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafì 4.5 e 5.1).

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Ipotensione – Pazienti ipovolemici: in pazienti ipertesi senza altri fattori di rischio per l’ipotensione Irbesartan e Idroclorotiazide Ranbaxy è stato raramente associato ad ipotensione sintomatica. Questa può manifestarsi nei pazienti ipovolemici o con iposodiemia a causa di una intensa terapia diuretica, dieta iposodica, diarrea o vomito. In tali casi la condizione di base deve essere corretta prima di iniziare la terapia con Irbesartan e Idroclorotiazide Ranbaxy.

Stenosi dell’arteria renale – Ipertensione renovascolare: esiste un incremento del rischio di ipotensione grave e di insufficienza renale in pazienti portatori di stenosi bilaterale dell’arteria renale, o stenosi dell’arteria renale con unico rene funzionante, e trattati con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina o antagonisti dei recettori dell’angiotensina-II. Sebbene ciò non sia documentato nella terapia con Irbesartan e Idroclorotiazide Ranbaxy, un effetto simile è prevedibile.

Insufficienza renale e trapianto renale: quando Irbesartan e Idroclorotiazide Ranbaxy viene usato in pazienti con insufficienza renale è raccomandato un controllo periodico dei livelli sierici di potassio, creatinina e acido urico.

Non ci sono dati clinici relativi alla somministrazione di Irbesartan e Idroclorotiazide Ranbaxy in pazienti con trapianto renale recente. Irbesartan e Idroclorotiazide Ranbaxy non deve essere usato in pazienti con compromissione della funzionalità renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min) (vedere paragrafo 4.3). In pazienti con compromissione della funzionalità renale si può riscontrare iperazotemia indotta dai tiazidici. Non sono richiesti aggiustamenti del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale la cui clearance della creatinina sia ≥ 30 ml/min. Tuttavia, nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina ≥ 30 ml/min, ma

< 60 ml/min) l’associazione a dosaggio fisso deve essere somministrata con cautela.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina-II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafì 4.5 e 5.1).

Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità

renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina-II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Insufficienza epatica: i tiazidici devono essere somministrati con cautela a pazienti con compromissione della funzionalità epatica o malattie epatiche progressive, dato che lievi alterazioni del bilancio idro-elettrolitico possono determinare coma epatico. Non ci sono esperienze cliniche con Irbesartan e Idroclorotiazide Ranbaxy nei pazienti con insufficienza epatica.

Stenosi della valvola aortica e mitralica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva: come per altri vasodilatatori è richiesta una speciale attenzione nei pazienti affetti da stenosi aortica o mitralica, o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Aldosteronismo primario: i pazienti con aldosteronismo primario in genere non rispondono a medicinali antipertensivi che agiscono attraverso l’inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto, l’uso di Irbesartan e Idroclorotiazide Ranbaxy non è raccomandato.

Effetti metabolici ed endocrini: l’uso dei tiazidici può interferire con la tolleranza al glucosio. In pazienti diabetici può rendersi necessario un adattamento delle dosi di insulina o dei medicinali ipoglicemizzanti orali. Durante la terapia con i tiazidici può rendersi manifesto un diabete mellito latente.

Incrementi nei livelli di colesterolo e trigliceridi sono stati associati con l’uso dei diuretici tiazidici; comunque, alla dose di 12,5 mg presente in Irbesartan e Idroclorotiazide Ranbaxy, nessun effetto o effetti minimi sono stati segnalati. In alcuni pazienti in terapia con i tiazidici si possono verificare casi di iperuricemia o crisi di gotta.

Squilibrio elettrolitico: come per tutti i pazienti in terapia diuretica, è raccomandato un controllo periodico, ad intervalli adeguati, degli elettroliti sierici.

I tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, possono indurre uno squilibrio idro-elettrolitico (ipokaliemia, iponatriemia,e alcalosi ipocloremica). Sintomi di allarme per uno squilibrio idro- elettrolitico sono: secchezza della bocca, senso di sete, debolezza, letargia, sonnolenza, agitazione, dolore muscolare o crampi, affaticamento muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia, e disturbi gastrointestinali quali nausea o vomito.

Sebbene si possa sviluppare ipokaliemia con l’uso di diuretici tiazidici, la terapia concomitante con irbesartan può ridurre l’ipokaliemia indotta da diuretici. Il rischio di ipokaliemia è massimo nei pazienti con cirrosi epatica, in pazienti sottoposti ad intensa diuresi, in pazienti che ricevono un insufficiente apporto orale di elettroliti e in pazienti in concomitante terapia con corticosteroidi o ACTH. Di contro, per la presenza di irbesartan in Irbesartan e Idroclorotiazide Ranbaxy, può manifestarsi iperkaliemia, specialmente in presenza di insufficienza renale e/o scompenso cardiaco, e diabete mellito.

Si raccomanda un adeguato controllo del potassio sierico nei pazienti a rischio. I diuretici risparmiatori di potassio, i supplementi di potassio o i sostituti salini contenenti potassio devono essere somministrati con cautela in concomitanza con Irbesartan e Idroclorotiazide Ranbaxy (vedere paragrafo 4.5).

Non vi è evidenza che irbesartan riduca o prevenga l’iponatriemia indotta da diuretici. L’ipocloremia che si può verificare è generalmente lieve e non richiede alcun trattamento.

I tiazidici possono ridurre l’eliminazione urinaria di calcio e possono causare un aumento intermittente e lieve nei livelli di calcio sierico in assenza di disordini accertati del metabolismo del calcio. Una spiccata ipercalcemia può rivelare un iperparatiroidismo non manifesto. La terapia con i tiazidici deve essere interrotta prima di effettuare esami della funzione paratiroidea.

È stato dimostrato che i tiazidici aumentano l’escrezione urinaria di magnesio, causando ipomagnesiemia.

Litio: la combinazione di litio e Irbesartan e Idroclorotiazide Ranbaxy non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Test anti-doping: l’idroclorotiazide, contenuto in questo medicinale, può dare risultati positivi al test antidoping.

Avvertenze generali: in pazienti in cui il tono vasale e la funzionalità renale dipendono prevalentemente dall’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (per esempio pazienti con scompenso cardiaco congestizio grave o con patologie renali sottostanti, inclusa la stenosi dell’arteria renale), il trattamento con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina o antagonisti dei recettori dell’angiotensina-II, che interessano tale sistema, è stato associato alla comparsa di ipotensione acuta, azotemia, oliguria o raramente insufficienza renale acuta (vedere paragrafo 4.5). Come per qualsiasi antipertensivo, un eccessivo calo della pressione arteriosa in pazienti con cardiopatia ischemica o malattia cardiovascolare ischemica, può determinare infarto miocardico o ictus.

Reazioni di ipersensibilità all’idroclorotiazide si possono manifestare in pazienti con o senza precedente storia di allergie o asma bronchiale; tuttavia, nei primi, tali reazioni sono più probabili.

Con l’uso dei diuretici tiazidici è stata descritta insorgenza e/o peggioramento del lupus eritematoso sistemico.

Con l’uso di diuretici tiazidici sono stati riportati casi di reazioni da fotosensibilizzazione (vedere paragrafo 4.8). Se durante il trattamento si verifica una reazione da fotosensibilità, si raccomanda di interrompere la terapia. Se si ritiene necessario riprendere il trattamento, si raccomanda di proteggere le aree esposte ai raggi solari o a quelli UVA artificiali.

Gravidanza: la terapia con antagonisti del recettore dell’angiotensina-II (AIIRA) non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafì 4.3 e 4.6).

Lattosio: questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit della Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio– galattosio non devono assumere questo medicinale.

Miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario acuto: i sulfamidici o i derivati della sulfonamide possono causare una reazione idiosincratica, con conseguente miopia transitoria e glaucoma ad angolo chiuso acuto. Mentre l’idroclorotiazide è un sulfamidico, sono stati segnalati finora con l’idroclorotiazide solo casi isolati di glaucoma ad angolo chiuso acuto. I sintomi includono l’insorgenza acuta di riduzione dell’acuità visiva o dolore oculare e si verificano in genere da entro poche ore a settimane dall’inizio del assunzione del medicinale. Il glaucoma ad angolo chiuso acuto non trattato può portare alla perdita permanente della vista. Il trattamento primario è di interrompere più velocemente possibile l’assunzione del medicinale. Può essere necessario tenere in considerazione di intraprendere immediati trattamenti medici o chirurgici se la pressione intraoculare rimane incontrollata. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma ad angolo chiuso acuto possono includere una storia di allergia alla sulfonamide o alla penicillina (vedere paragrafo

4.8).

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Altri antipertensivi: l’effetto antipertensivo di Irbesartan e Idroclorotiazide Ranbaxy può aumentare con l’uso concomitante di altri antipertensivi. Irbesartan ed idroclorotiazide (a dosaggi fino a 300 mg di irbesartan/25 mg di idroclorotiazide) sono stati somministrati con sicurezza con altri antipertensivi, compresi calcioantagonisti e beta-bloccanti adrenergici. Un trattamento precedente con alte dosi di diuretici può determinare ipovolemia e, se questa non viene corretta prima, può comportare il rischio di ipotensione all’inizio della terapia con irbesartan con o senza diuretici tiazidici (vedere paragrafo 4.4).

Medicinali che contengono aliskiren: è controindicata l’associazione di Irbesartan e Idroclorotiazide Ranbaxy e medicinali che contengono aliskiren in pazienti con diabete mellito o insufficienza renale da moderata a grave (VFG < 60 ml/min/1,73m2) ) e non è raccomandata in altri pazienti.

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina- aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina-II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafì 4.3, 4.4 e 5.1).

Litio:

è stato riscontrato un aumento reversibile delle concentrazioni sieriche e della tossicità del litio durante l’uso concomitante di litio e inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina. Simili effetti sono stati finora riportati molto raramente con irbesartan. Inoltre, la clearance renale del litio è ridotta dai tiazidici con aumento del rischio di tossicità da litio con Irbesartan e Idroclorotiazide Ranbaxy. Perciò, la combinazione di litio e Irbesartan e Idroclorotiazide Ranbaxy non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). In caso di reale necessità della combinazione, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio.

Medicinali che influenzano i livelli di potassio: la deplezione di potassio determinata da idroclorotiazide è attenuata dall’effetto di risparmio del potassio indotto da irbesartan. Tuttavia, questo effetto dell’idroclorotiazide sul potassio sierico sarebbe potenziato da altri medicinali che inducono una perdita di potassio e ipokaliemia (per esempio altri potassiuretici, lassativi, amfotericina, carbenoxolone, penicillina G sodica). Di contro, in base all’esperienza con altri medicinali che riducono l’attività del sistema renina-angiotensina, l’uso concomitante dei diuretici risparmiatori di potassio, dei supplementi di potassio, dei sostituti salini che contengono potassio o di altri medicinali in grado di aumentare i livelli sierici di potassio (per esempio eparina sodica) può portare ad aumenti del potassio sierico. Si raccomanda un controllo adeguato del potassio sierico nei pazienti a rischio (vedere paragrafo 4.4).

Medicinali influenzati da alterazioni della potassiemia: quando Irbesartan e Idroclorotiazide Ranbaxy è somministrato in associazione con altri medicinali potenzialmente pericolosi in caso di alterazioni del potassio sierico (per esempio glicosidi digitalici, antiaritmici), si raccomanda un monitoraggio periodico del potassio sierico.

Medicinali antinfiammatori non-steroidei: quando gli antagonisti dell’angiotensina-II sono somministrati contemporaneamente a medicinali antinfiammatori non steroidei (per esempio gli inibitori selettivi COX-2, acido acetilsalicilico (>3 g al giorno) e farmaci antinfiammatori non steroidei non selettivi), si può verificare attenuazione dell’effetto antipertensivo.

Come con gli ACE-Inibitori, l’uso concomitante di antagonisti dell’angiotensina-II e di farmaci antinfiammatori non steroidei può portare ad un maggiore rischio di peggioramento della funzionalità renale, inclusa possibile insufficienza renale acuta, e ad un aumento del potassio sierico particolarmente in pazienti con preesistente funzionalità renale debole. La combinazione deve essere somministrata con cautela, specialmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e dopo l’inizio della terapia concomitante si deve considerare il monitoraggio della funzionalità renale, da effettuare periodicamente in seguito.

Ulteriori informazioni sulle interazioni di irbesartan: negli studi clinici, la farmacocinetica dell’irbesartan non è stata influenzata dall’idroclorotiazide. L’irbesartan è principalmente metabolizzato dal CYP2C9 e in grado minore attraverso la glucuronizzazione. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche significative a seguito di somministrazioni concomitanti di irbesartan con warfarin, un medicinale metabolizzato dal CYP2C9. Non sono stati valutati gli effetti degli induttori del CYP2C9, come rifampicina, sulla farmacocinetica dell’irbesartan. La farmacocinetica della digossina non è stata alterata dalla somministrazione concomitante di irbesartan.

Ulteriori informazioni sulle interazioni di idroclorotiazide: quando somministrati in concomitanza, i seguenti medicinali possono interagire con i diuretici tiazidici:

Alcool: può verificarsi il potenziamento dell’ipotensione ortostatica.

Medicinali antidiabetici (antidiabetici orali e insulina): può essere richiesto un aggiustamento posologico dell’antidiabetico (vedere paragrafo 4.4).

Colestiramina e colestipolo: l’assorbimento di idroclorotiazide è alterato in presenza delle resine a scambio anionico. Irbesartan e Idroclorotiazide Ranbaxy deve essere assunto almeno un’ora prima o quattro ore dopo questi medicinali.

Corticosteroidi, ACTH: può essere aumentata la deplezione degli elettroliti, in particolare del potassio.

Glicosidi digitalici: l’ipokaliemia e l’ipomagnesiemia indotte dai tiazidici favoriscono la comparsa di aritmie cardiache da digitale (vedere paragrafo 4.4).

Farmaci antinfiammatori non steroidei: in alcuni pazienti la somministrazione di un medicinale antinfiammatorio non steroideo può ridurre gli effetti diuretici, sodiuretici e antipertensivi dei diuretici tiazidici.

Amine pressorie (per esempio noradrenalina): l’effetto delle amine pressorie può essere diminuito, ma non tanto da precluderne l’uso.

Miorilassanti muscolo-scheletrici non depolarizzanti (per esempio tubocurarina): l’effetto dei rilassanti muscolo-scheletrici non depolarizzanti può essere potenziato dall’idroclorotiazide.

Medicinali antigotta: può essere necessario un aggiustamento posologico dei medicinali antigotta dato che l’idroclorotiazide può aumentare i livelli sierici di acido urico. Può essere necessario un aumento nel dosaggio di probenecid o sulfinpirazone. La somministrazione concomitante di diuretici tiazidici può aumentare l’incidenza di reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo.

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Sali di calcio: i diuretici tiazidici possono aumentare i livelli sierici di calcio a causa della ridotta

escrezione. Se è necessario somministrare supplementi di calcio o medicinali risparmiatori di calcio (per esempio terapia con vitamina D), la calcemia deve essere controllata ed il dosaggio di calcio modificato di conseguenza.

Carbamazepina: l’uso concomitante di carbamazepina e idroclorotiazide è stato associato con il rischio di iponatriemia sintomatica. Gli elettroliti devono essere monitorati durante l’uso concomitante. Se possibile, deve essere usata un’altra classe di diuretici.

Altre interazioni: i tiazidici possono aumentare l’effetto iperglicemico dei beta-bloccanti e del diazossido. I medicinali anticolinergici (per esempio atropina, beperiden), possono aumentare la biodisponibilità dei diuretici di tipo tiazidico attraverso una diminuzione della motilità gastrointestinale e della velocità di svuotamento gastrico. I tiazidici possono aumentare il rischio di effetti indesiderati da amantidina. I tiazidici possono ridurre l’escrezione renale di medicinali citotossici (per esempio ciclofosfamide, metotrexato) e potenziare il loro effetto mielodepressivo.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Antagonisti del recettore dell’angiotensina II

L’ uso degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA), non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’ uso degli AIIRA è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).

L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un lieve aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con antagonisti del recettore dell’angiotensina-II (AIIRA), un simile rischio può esistere anche per questa classe di medicinali. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’ uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve essere iniziare una terapia alternativa.

È noto che nella donna l’esposizione ad AIIRA durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3).

In caso di esposizione ad un AIIRA dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.

I neonati le cui madri hanno assunto AIIRA, devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).

Idroclorotiazide

L’esperienza di impiego dell’idroclorotiazide durante la gravidanza è limitata, soprattutto nel primo trimestre. Gli studi sugli animali sono insufficienti. L’idroclorotiazide attraversa la placenta. Considerato il meccanismo farmacologico di azione dell’idroclorotiazide, il suo impiego durante il secondo e il terzo trimestre può compromettere la perfusione feto-placentare e può avere ripercussioni sul feto e sul neonato, provocando effetti quali ittero, squilibri elettrolitici e trombocitopenia.

L’idroclorotiazide non deve essere utilizzato per il trattamento di edema e ipertensione gestazionali, e di preeclampsia in quanto sussiste il rischio che possa provocare riduzione del volume plasmatico e ipoperfusione placentare senza avere effetti benefici sul decorso della patologia.

L’idroclorotiazide non deve essere utilizzato per il trattamento dell’ipertensione essenziale nelle donne in gravidanza, salvo nei rari casi in cui non è possibile ricorrere ad altri trattamenti.

Poiché Irbesartan e Idroclorotiazide Ranbaxy contiene idroclorotiazide, non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza. Il passaggio ad un trattamento alternativo deve essere effettuato prima di una gravidanza pianificata.

Allattamento

Antagonisti del recettore dell’angiotensina II

Data la mancanza di informazioni relativamente all’uso di Irbesartan e Idroclorotiazide Ranbaxy durante l’allattamento al seno, Irbesartan e Idroclorotiazide Ranbaxy non è raccomandato ed è preferibile ricorrere a trattamenti alternativi con profili di sicurezza meglio definiti, soprattutto in caso di allattamento di un neonato o di un nato prematuro.

Non è noto se l’irbesartan o i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno.

I dati farmacodinamici e tossicologici disponibili nei ratti hanno mostrato l’escrezione di irbesartan o dei suoi metaboliti nel latte (per i dettagli vedere parágrafo 5.3).

Idroclorotiazide

L’idroclorotiazide è secreto in piccole quantità nel latte materno. Dosi elevate di tiazidi causano un’intensa diuresi e possono quindi inibire la produzione lattea. L’uso di Irbesartan e Idroclorotiazide Ranbaxy non è raccomandato durante l’allattamento al seno. In caso di assunzione di Irbesartan e Idroclorotiazide Ranbaxy durante l’allattamento, deve essere usata la più bassa dose possibile.

Fertilità L’irbesartan non ha avuto effetti sulla fertilità dei ratti trattati e la loro prole, fino a livelli di dose che inducono i primi segni di tossicità parentale (vedere paragrafo 5.3).

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. In relazione alle sue proprietà farmacodinamiche è improbabile che Irbesartan e Idroclorotiazide Ranbaxy influenzi tali capacità. In caso di guida di veicoli o uso di macchinari, è da tener presente che occasionalmente possono verificarsi vertigini o stanchezza durante il trattamento dell’ipertensione.

 

04.8 Effetti indesiderati

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Combinazione irbesartan/idroclorotiazide:

Degli 898 pazienti ipertesi che, nell’ambito di studi clinici controllati verso placebo, hanno ricevuto varie dosi di irbesartan/idroclorotiazide (intervallo: da 37,5 mg/6,25 mg a 300 mg/25 mg), il 29,5% ha riportato effetti indesiderati. I più comuni sono stati: capogiro (5,6%), affaticamento (4,9%), nausea/vomito (1,8%) e disturbi della minzione (1,4%). Inoltre, negli studi clinici sono stati

comunemente osservati un aumento dell’azoto ureico ematico (2,3%), della creatinchinasi (1,7%) e della creatinina (1,1%).

Nella Tabella 1 sono riportati gli effetti indesiderati da segnalazioni spontanee osservate negli studi clinici controllati verso placebo.

La frequenza degli effetti indesiderati descritti di seguito è definita attraverso la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1: Effetti indesiderati da studi clinici controllati verso placebo e Segnalazioni spontanee*
Esami diagnostici Comune iperazotemia, aumento della creatinina e
della creatinchinasi
Non comune diminuzione dei livelli sierici di
potassio e di sodio
Patologie cardiache Non comune sincope, ipotensione, tachicardia, edema
Patologie del sistema nervoso Comune capogiro
Non comune capogiro ortostatico
Non nota cefalea
Patologie dell’orecchio e del labirinto Non nota tinnito
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non nota tosse
Patologie gastrointestinali Comune nausea/vomito
Non comune diarrea
Non nota dispepsia, disgeusia
Patologie renali e urinarie Comune disturbi della minzione
Non nota alterazione della funzionalità renale, inclusi casi isolati di insufficienza renale in pazienti a rischio (vedere
paragrafo 4.4)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune gonfiore delle estremità
Non nota artralgia, mialgia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non nota iperkaliemia
Patologie vascolari Non comune vampate
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune affaticamento
Disturbi del sistema Immunitario Non nota casi di reazioni di ipersensibilità come angioedema, eruzione cutanea, orticaria
Patologie epatobiliari Non comune ittero
Non nota epatite, funzionalità epatica anormale
Patologie dell’apparato riproduttivo e della
mammella
Non comune disfunzioni sessuali, alterazioni della libido

Informazioni aggiuntive sui singoli componenti: in aggiunta agli effetti indesiderati descritti sopra per la combinazione del medicinale, altri effetti indesiderati riportati precedentemente con uno dei singoli componenti possono essere potenziali effetti indesiderati con Irbesartan e Idroclorotiazide Ranbaxy. Nelle Tabelle 2 e 3 che seguono, sono elencati gli effetti indesiderati riportati con i singoli componenti di Irbesartan e Idroclorotiazide Ranbaxy.

Tabella 2: Effetti indesiderati riportati con l’uso di irbesartan in monoterapia
Patologie sistemiche e
condizioni relative alla sede di somministrazione
Non comune dolore toracico
Tabella 3: Effetti indesiderati riportati con l’uso di idroclorotiazide in monoterapia
nostici disturbi dell (inclusa ipok vedere paragr glicosuria, i colesterolo e equilibrio elettrolitico aliemia e iponatriemia, afo 4.4), iperuricemia, perglicemia, aumento del
dei trigliceridi
Patologie cardiache Non nota aritmie cardiache
Patologie del sistema emolinfopoietico Non nota anemia aplastica, mielodepressione,
neutropenia/agranulocitosi, anemia emolitica, leucopenia, trombocitopenia
Patologie del sistema nervoso Non nota capogiro, parestesie, sensazione di testa
leggera, agitazione
Patologie dell’occhio Non nota visione offuscata transitoria, xantopsia,
miopia acuta, gluacoma ad angolo chiuso acuto secondario
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non nota difficoltà respiratoria (inclusa polmonite ed edema polmonare)
Patologie gastrointestinali Non nota pancreatite, anoressia, diarrea, costipazione, irritazione gastrica,
scialoadenite, perdita dell’appetito
Patologie renali e urinarie Non nota nefrite interstiziale, disfunzione renale
Patologie della cute e del tessuto Non nota reazioni anafilattiche, necrolisi

Esami diag ‘

sottocutaneo epidermica tossica, angioite necrotizzante (vasculiti, vasculiti cutanee), reazioni cutanee simil-lupus eritematoso, riattivazione del lupus eritematoso cutaneo, reazioni di
fotosensibilità, eruzione cutanea, orticaria
Patologie del sistema muscoloschelestrico e del tessuto connettivo Non nota debolezza, spasmi muscolari
Patologie vascolari Non nota ipotensione posturale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non nota febbre
Patologie epatobiliari Non nota ittero (ittero colestatico intraepatico)
Disturbi psichiatrici Non nota depressione, disturbi del sonno

Gli effetti indesiderati dose dipendenti dell’idroclorotiazide (soprattutto disordini elettrolitici) possono aumentare con l’incremento graduale del suo dosaggio.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili

 

04.9 Sovradosaggio

Indice

Non sono disponibili informazioni specifiche per il trattamento del sovradosaggio da Irbesartan e Idroclorotiazide Ranbaxy. Il paziente deve essere attentamente monitorato, il trattamento deve essere sintomatico e di supporto e dipende dal tempo trascorso dall’ingestione e dalla gravità dei sintomi. Le misure suggerite includono induzione del vomito e/o lavanda gastrica. Nel trattamento del sovradosaggio può essere utilizzato il carbone attivo. Gli elettroliti sierici e la creatinina devono essere frequentemente controllati. Se sopraggiunge ipotensione il paziente deve essere posto supino e prontamente reintegrato con sali e liquidi.

Le principali manifestazioni da sovradosaggio di irbesartan sono ipotensione e tachicardia; può verificarsi anche bradicardia.

Il sovradosaggio da idroclorotiazide è associato a deplezione elettrolitica (ipokaliemia, ipocloremia, iponatriemia) e disidratazione conseguente a diuresi eccessiva. I principali segni e sintomi da sovradosaggio sono nausea e sonnolenza. L’ipokaliemia può determinare spasmi muscolari e/o accentuare aritmie cardiache associate all’uso concomitante di glicosidi digitalici o di alcuni medicinali anti-aritmici.

L’irbesartan non è dializzabile. La quantità di idroclorotiazide rimossa per emodialisi non è nota.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: antagonisti dell’angiotensina-II, e diuretici Codice ATC: C09DA04.

Irbesartan e Idroclorotiazide Ranbaxy è un’associazione di un antagonista dei recettori dell’angiotensina-II, irbesartan e un diuretico tiazidico, idroclorotiazide. L’associazione di questi principi attivi determina un effetto antipertensivo additivo, riducendo la pressione arteriosa in misura maggiore dei singoli componenti.

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L’irbesartan è un antagonista, potente e selettivo, dei recettori dell’angiotensina-II (sottotipo AT1), attivo per somministrazione orale. Il medicinale si ritiene che blocchi tutti gli effetti dell’angiotensina-II mediati dai recettori AT1, e ciò indipendentemente dall’origine o dalla via di sintesi dell’angiotensina-II. L’antagonismo selettivo per i recettori dell’angiotensina-II (AT1) provoca un aumento dei livelli plasmatici di renina e angiotensina-II ed una riduzione nella concentrazione plasmatica dell’aldosterone. In pazienti non a rischio di squilibrio elettrolitico (vedere paragrafì 4.4 e 4.5) la potassiemia non viene invece sostanzialmente modificata da irbesartan in monoterapia, ai dosaggi raccomandati. L’irbesartan non inibisce l’ACE (chininasi-II), un enzima che genera angiotensina-II e degrada la bradichinina con produzione di metaboliti inattivi. L’irbesartan non richiede un’attivazione metabolica per esercitare la propria attività farmacologica.

L’idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. Il meccanismo tramite il quale i diuretici tiazidici esplicano i loro effetti antipertensivi non è completamente noto. I tiazidici agiscono sui meccanismi tubulari renali del riassorbimento degli elettroliti, aumentando in modo diretto l’escrezione di sodio e cloruro in quantità sostanzialmente equivalenti. L’azione diuretica di idroclorotiazide riduce il volume plasmatico, aumenta l’attività della renina plasmatica, e aumenta la secrezione di aldosterone, con il conseguente aumento di perdita di potassio e bicarbonato urinari e diminuzione del potassio sierico. Presumibilmente bloccando il sistema renina- angiotensina-aldosterone, la somministrazione concomitante di irbesartan tende a correggere la perdita di potassio associata a questi diuretici. Con idroclorotiazide, la diuresi ha inizio entro 2 ore, il picco si presenta circa alla quarta ora, e l’effetto dura 6-12 ore circa.

All’interno del range terapeutico, l’associazione di idroclorotiazide e irbesartan determina una riduzione additiva dose-dipendente della pressione arteriosa. L’aggiunta di 12,5 mg di idroclorotiazide a 300 mg di irbesartan in monosomministrazione giornaliera in pazienti non adeguatamente controllati con irbesartan 300 mg in monoterapia ha determinato una ulteriore riduzione di 6,1 mmHg della pressione arteriosa diastolica rispetto al placebo (24 ore dopo la somministrazione). L’associazione di irbesartan 300 mg e idroclorotiazide 12,5 mg determina una riduzione complessiva della pressione arteriosa sistolica/diastolica, rispetto al placebo, fino a 13,6/11,5 mmHg.

Dati clinici limitati (7 su 22 pazienti) suggeriscono che i pazienti non controllati con la combinazione 300 mg/12,5 mg possono rispondere quando trattati con la combinazione 300

mg/25 mg. In questi pazienti è stato osservato un effetto ipotensivo superiore sia sulla pressione arteriosa sistolica (PAS) che sulla pressione arteriosa diastolica (PAD) (rispettivamente 13,3 e 8,3 mmHg).

In pazienti con ipertensione lieve-moderata la monosomministrazione giornaliera di 150 mg irbesartan e 12,5 mg di idroclorotiazide ha prodotto una riduzione media di 12,9/6,9 mmHg nella pressione arteriosa sistolica/diastolica rispetto al placebo (24 ore dopo la somministrazione). Il picco antipertensivo viene raggiunto dopo 3-6 ore. Il monitoraggio continuo nelle 24 ore della pressione arteriosa evidenzia che l’associazione 150 mg di irbesartan e 12,5 mg di idroclorotiazide in monosomministrazione giornaliera produce una simile riduzione nei valori pressori nelle 24 ore, con una media di riduzione sistolica/diastolica, rispetto al placebo, nelle 24 ore di 15,8/10,0 mmHg. Misurato con monitoraggio continuo nelle 24 ore l’effetto valle/picco di Irbesartan e Idroclorotiazide Ranbaxy 150 mg/12,5 mg è stato del 100%. Misurato col bracciale durante visita ambulatoriale l’effetto valle/picco è stato del 68% e del 76% per Irbesartan e Idroclorotiazide Ranbaxy 150 mg/12,5 mg e Irbesartan e Idroclorotiazide Ranbaxy 300 mg/12,5 mg, rispettivamente.

Questi effetti sono stati osservati durante le 24 ore senza eccessivo abbassamento della pressione arteriosa al picco e sono coerenti con gli abbassamenti sicuri ed efficaci ottenuti con somministrazione unica giornaliera.

In pazienti non sufficientemente controllati con 25 mg di idroclorotiazide in monoterapia, l’aggiunta di irbesartan ha prodotto una ulteriore riduzione media nei valori sistolici/diastolici, rispetto al placebo, di 11,1/7,2 mmHg.

L’effetto antipertensivo di irbesartan in associazione con idroclorotiazide si manifesta dopo la prima dose ed è evidente entro 1-2 settimane, con un massimo dell’effetto ottenibile entro 6-8 settimane. Negli studi a lungo termine, l’effetto di irbesartan e idroclorotiazide risulta costante per più di un anno. Sebbene non specificatamente studiato con Irbesartan e Idroclorotiazide Ranbaxy, l’ipertensione da rimbalzo non è stata osservata né con irbesartan né con idroclorotiazide.

L’effetto della combinazione di irbesartan ed idroclorotiazide sulla morbilità e la mortalità non è stato studiato. Studi epidemiologici hanno mostrato che il trattamento a lungo termine con idroclorotiazide riduce il rischio di mortalità e morbilità cardiovascolare.

L’efficacia di Irbesartan e Idroclorotiazide Ranbaxy non è influenzata dall’età o dal sesso. Come avviene con altri medicinali che agiscono sul sistema renina-angiotensina, pazienti di razza nera ipertensi rispondono notevolmente meno ad irbesartan in monoterapia. Quando irbesartan viene somministrato insieme a basse dosi di idroclorotiazide (per esempio 12,5 mg al giorno), la risposta antipertensiva nei pazienti di razza nera si approssima a quella dei pazienti di razza non nera.

L’efficacia e la sicurezza di Irbesartan e Idroclorotiazide Ranbaxy come terapia iniziale per l’ipertensione grave (definita come SeDBP ≥ 110 mmHg) è stata valutata in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio-cieco, con controllo attivo, di 8 settimane e a bracci paralleli. Un totale di 697 pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 2 a 1 a ricevere o irbesartan/idroclorotiazide 150 mg/12,5 mg o irbesartan 150 mg che veniva titolato sistematicamente (prima di trovare la risposta alla dose minima) e dopo una settimana di irbesartan/idroclorotiazide 300 mg/25 mg o irbesartan 300 mg, rispettivamente.

Lo studio ha reclutato il 58% di pazienti di sesso maschile. L’età media dei pazienti era di 52,5 anni, il 13% era ≥ 65 anni di età e solo il 2% era ≥ 75 anni di età. Il dodici percento (12%) dei pazienti era diabetico, il 34% era dislipidemico e la patologia cardiovascolare più frequente era l’angina pectoris stabile presente nel 3,5% dei soggetti studiati.

L’obiettivo primario di questo studio era confrontare la percentuale di pazienti in cui la SeDBP raggiungeva il controllo (SeDBP < 90 mmHg) dopo 5 settimane di trattamento. Nel quarantasette percento (47,2%) dei pazienti in terapia combinata si raggiungeva una SeDBP <90 mmHg rispetto al 33,2% dei pazienti del gruppo irbesartan (p = 0,0005). La pressione media di base era approssimativamente di 172/113 mmHg in ciascun gruppo di trattamento e si verificava una riduzione dell’SeSBP/SeDBP a 5 settimane di 30,8/24,0 mmHg e 21,1/19,3 mmHg rispettivamente per il gruppo irbesartan/idroclorotiazide e irbesartan in monoterapia (p < 0,0001).

La qualità e l’incidenza degli effetti indesiderati registrata per i pazienti trattati con la terapia combinata era simile al profilo degli effetti indesiderati per i pazienti in monoterpia. Durante le 8 settimane di trattamento, non sono stati riportati casi di sincope in entrambi i gruppi trattati. Si sono verificati 0,6% e 0% di casi di ipotensione e 2,8% e 3,1% casi di capogiro come effetti indesiderati riportati nel gruppo di pazienti in terapia combinata e in monoterapia, rispettivamente.

Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina-II.

ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d’organo. VA NEPHRON- D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.

Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensina-II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina-II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina-II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

La somministrazione concomitante di idroclorotiazide e irbesartan non ha alcuna influenza sulla farmacocinetica di entrambi.

Irbesartan e idroclorotiazide sono attivi per via orale come tali e non richiedono biotrasformazione per essere attivi. Dopo somministrazione orale di Irbesartan e Idroclorotiazide Ranbaxy la biodisponibilità orale assoluta è del 60-80% per l’irbesartan e 50-80% per l’idroclorotiazide. Il cibo non influenza la biodisponibilità di Irbesartan e Idroclorotiazide Ranbaxy. La concentrazione

plasmatica massima viene raggiunta dopo 1,5-2 ore dalla somministrazione orale per l’irbesartan e 1-2,5 ore per l’idroclorotiazide.

Il legame proteico è approssimativamente pari al 96% con una quota di legame alle cellule ematiche del tutto trascurabile. Il volume di distribuzione dell’irbesartan è di 53-93 litri. Il legame proteico per l’idroclorotiazide è del 68%, con volume di distribuzione apparente di 0,83-1,14 l/kg.

L’irbesartan, nell’intervallo di dosaggio da 10-600 mg, mostra una farmacocinetica lineare e proporzionale al dosaggio. È stato osservato un incremento meno che proporzionale nell’assorbimento orale alle dosi superiori ai 600 mg; il meccanismo con cui ciò si determina risulta sconosciuto. La clearance corporea totale e quella renale sono rispettivamente di 157-176 e 3,0-3,5 ml/min. L’emivita di eliminazione terminale di irbesartan è di 11-15 ore. Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario sono raggiunte entro 3 giorni dall’inizio delle monosomministrazioni giornaliere. Un ridotto accumulo di irbesartan (< 20%) viene osservato nel plasma dopo ripetute monosomministrazioni giornaliere. In uno studio, sono state osservate concentrazioni plasmatiche leggermente superiori nelle pazienti ipertese. In ogni caso, non sono emerse differenze nell’emivita né nell’accumulo di irbesartan. Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio nelle pazienti. I valori di AUC e Cmax dell’irbesartan sono risultati leggermente superiori anche in pazienti anziani (≥ 65 anni) rispetto ai soggetti giovani (18-40 anni). Comunque l’emivita finale non è risultata significativamente modificata. Non sono necessari, nei pazienti anziani, aggiustamenti del dosaggio. L’emivita plasmatica media di idroclorotiazide varia tra 5-15 ore.

Dopo somministrazione orale o endovenosa di irbesartan marcato con 14C, una quota pari a 80- 85% della radioattività plasmatica rilevata è attribuibile a irbesartan immodificato. L’irbesartan viene metabolizzato per via epatica mediante ossidazione e glucurono-coniugazione. Il principale metabolita circolante (approssimativamente 6%) è l’irbesartan glucuronide. Studi in vitro indicano che irbesartan viene principalmente ossidato tramite il citocromo P450-enzima CYP2C9; l’isoenzima CYP3A4 ha un effetto trascurabile. L’irbesartan e i suoi metaboliti vengono eliminati sia per via biliare sia renale. Dopo somministrazione orale o endovenosa di irbesartan 14C, il 20% circa della radioattività può essere rinvenuto nelle urine, mentre il rimanente è rilevabile nelle feci. Meno del 2% della dose assunta viene escreta nelle urine come irbesartan immodificato. L’idroclorotiazide non viene metabolizzato ma viene eliminato rapidamente per via renale. Almeno il 61% della dose orale viene eliminata immodificata nelle 24 ore. L’idroclorotiazide attraversa la placenta, ma non è in grado di attraversare la barriera emato-encefalica, ed è escreta nel latte materno.

Insufficienza renale:

in soggetti con insufficienza renale o in pazienti emodializzati, i parametri di farmacocinetica di irbesartan non risultano significativamente modificati. L’irbesartan non viene rimosso durante il processo di emodialisi. Viene riportato che nei pazienti con clearance della creatinina < 20 ml/min, l’emivita di eliminazione dell’idroclorotiazide aumenta a 21 ore.

Insufficienza epatica:

in soggetti con cirrosi di grado da lieve a moderato, i parametri di farmacocinetica di irbesartan non risultano significativamente modificati. Non sono stati condotti studi su pazienti con insufficienza epatica grave.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Irbesartan/idroclorotiazide: la potenziale tossicità dell’associazione irbesartan/idroclorotiazide dopo

somministrazione orale è stata valutata in ratti e macachi in studi fino a 6 mesi. Non ci sono state osservazioni tossicologiche di rilevanza per l’uso terapeutico umano.

Le seguenti modificazioni, osservate in ratti e macachi trattati con l’associazione irbesartan/idroclorotiazide a 10/10 e a 90/90 mg/kg al giorno sono state anche osservate con uno dei due medicinali in monoterapia e/o erano secondarie a diminuzioni della pressione arteriosa (non sono state osservate interazioni tossicologiche significative):

modificazioni renali, caratterizzate da lievi aumenti dell’uricemia e della creatininemia, e da

iperplasia/ipertrofia dell’apparato juxtaglomerulare, che sono una conseguenza diretta dell’interazione di irbesartan col sistema renina-angiotensina;

lievi diminuzioni dei parametri eritrocitari (eritrociti, emoglobina, ematocrito);

discolorazioni gastriche, ulcere e necrosi focali della mucosa gastrica sono state osservate in pochi ratti in uno studio di tossicità a 6 mesi con irbesartan somministrato alla dose di

90 mg/kg al giorno, idroclorotiazide 90 mg/kg al giorno e irbesartan/idroclorotiazide

10/10 mg/kg al giorno. Queste lesioni non sono state osservate nei macachi;

diminuzioni del potassio sierico dovute all’idroclorotiazide e parzialmente prevenute quando questo era somministrato insieme con irbesartan. La maggior parte degli effetti sopra riportati sembra sia dovuta all’attività farmacologica di irbesartan (blocco dell’inibizione del rilascio di renina indotto dall’angiotensina-II, con stimolazione delle cellule produttrici di renina) e si verifica anche con gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina.

Queste osservazioni sembrano non avere rilevanza sui dosaggi terapeutici di irbesartan/idroclorotiazide impiegati nell’uomo.

Nessun effetto teratogeno è stato osservato in ratti trattati con l’associazione di irbesartan e di idroclorotiazide alle dosi che producono tossicità materna. Gli effetti dell’associazione ibersartan/idroclorotiazide sulla fertilità non sono stati ancora valutati in studi sugli animali, dato che non si hanno evidenze di effetti sulla fertilità negli animali o nell’uomo sia con l’irbesartan sia con l’idroclorotiazide, se somministrati da soli. Tuttavia, un altro antagonista dell’angiotensina-II ha influenzato i parametri di fertilità quando somministrato da solo, in studi sugli animali. Queste evidenze sono state osservate anche con basse dosi di questo antagonista dell’angiotensina-II quando è stato somministrato insieme all’idroclorotiazide.

Non c’è evidenza di mutagenicità o clastogenicità con l’associazione irbesartan/idroclorotiazide. Il potenziale carcinogenico di irbesartan e idroclorotiazide in associazione non è stato valutato in studi sugli animali.

Irbesartan: ai dosaggi utilizzati in clinica non si riscontrano segni di tossicità sistemica o d’organo bersaglio. In studi di sicurezza non-clinica, alte dosi di irbesartan (≥ 250 mg/kg al giorno nei ratti e

≥ 100 mg/kg al giorno nei macachi) hanno causato una riduzione di alcuni parametri eritrocitari (eritrociti, emoglobina, ematocrito). A dosi molto elevate (≥ 500 mg/kg al giorno) sono stati indotti da irbesartan, nel ratto e nel macaco alterazioni degenerative nei reni (come nefrite interstiziale, dilatazione tubulare, tubuli basofili, aumentate concentrazioni plasmatiche di urea e creatinina). Tali effetti vengono considerati secondari all’effetto ipotensivo del medicinale, che comporta una diminuita perfusione renale.

Inoltre, l’irbesartan ha indotto iperplasia/ipertrofia delle cellule juxtaglomerulari (≥ 90 mg/kg al giorno nei ratti e ≥ 10 mg/kg al giorno nei macachi). Si considera che tutte queste alterazioni siano state indotte dall’azione farmacologica di irbesartan. L’iperplasia/ipertrofia delle cellule renali juxtaglomerulari non sembra avere rilevanza alle dosi terapeutiche di irbesartan utilizzate nell’uomo. Non sono stati rilevati effetti di mutagenicità, clastogenicità o carcinogenicità.

La fertilità e la capacità riproduttiva non sono state influenzate negli studi su ratti maschi e femmine anche a dosi orali di irbesartan che causano qualche tossicità parentale (50-650 mg/kg al giorno), compresa la mortalità alla dose più alta. Non sono stati osservati effetti significativi sul numero di

corpi lutei, impianti, o feti vivi. L’irbesartan non ha influenzato la sopravvivenza, lo sviluppo, o la riproduzione della prole. Studi condotti sugli animali indicano che l’irbesartan radiomarcato viene rilevato nei feti di ratti e conigli. L’irbesartan è escreto nel latte materno dei ratti.

Gli studi con irbesartan condotti su animali evidenziano effetti tossici transitori (dilatazione della pelvi renale, idrouretere e edema sottocutaneo) nei feti di ratto, che regrediscono dopo la nascita. Nei conigli ai dosaggi in grado di determinare tossicità materna, compresa la morte, sono stati riscontrati aborto o precoce riassorbimento dell’embrione. Non sono stati osservati effetti teratogeni né nel ratto né nel coniglio.

Idroclorotiazide: sebbene evidenze non certe di genotossicità e carcinogenicità siano state osservate in alcuni modelli sperimentali, la vasta esperienza di impiego nell’uomo con idroclorotiazide non ha evidenziato una correlazione tra il suo impiego e un aumento di neoplasie.

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INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Povidone K29-32 Magnesio stearato (E572)

Cellulosa, microcristallina (E460) Lattosio monoidrato Croscaramellosa sodica (E468) Silice colloidale anidra

Olio di ricino idrogenato Amido di mais.

 

06.2 Incompatibilità

Indice

Non pertinente.

 

06.3 Periodo di validità

Indice

Irbesartan e Idroclorotiazide Ranbaxy 150 mg + 12,5 mg compresse 3 anni

Irbesartan e Idroclorotiazide Ranbaxy 300 mg + 12,5 mg compresse 3 anni

Irbesartan e Idroclorotiazide Ranbaxy 300 mg + 25 mg compresse 2 anni.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Blister in PVC-PE-PVDC (Triplex)/alluminio: confezioni da 14, 28, 56 e 98 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Nessuna istruzione particolare.

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Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

Ranbaxy Italia S.p.A. Piazza Filippo Meda, 3 20121 Milano

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

AIC n. 041436015 “150 mg + 12,5 mg compresse” – 14 compresse in blister PVC-PE-PVDC(Triplex)/Al

AIC n. 041436027 “150 mg + 12,5 mg compresse” – 28 compresse in blister PVC-PE-PVDC(Triplex)/Al

AIC n. 041436039 “150 mg + 12,5 mg compresse” – 56 compresse in blister PVC-PE-PVDC(Triplex)/Al

AIC n. 041436041 “150 mg + 12,5 mg compresse” – 98 compresse in blister PVC-PE-PVDC(Triplex)/Al

AIC n. 041436054 “300 mg + 12,5 mg compresse” – 14 compresse in blister PVC-PE-PVDC(Triplex)/Al

AIC n. 041436066 “300 mg + 12,5 mg compresse” – 28 compresse in blister PVC-PE-PVDC (Triplex)/Al

AIC n. 041436078 “300 mg + 12,5 mg compresse” – 56 compresse in blister PVC-PE-PVDC(Triplex)/Al

AIC n. 041436080 “300 mg + 12,5 mg compresse” – 98 compresse in blister PVC-PE-PVDC(Triplex)/Al

AIC n. 041436092 “300 mg + 25 mg compresse” – 14 compresse in blister PVC-PE-PVDC (Triplex)/Al

AIC n. 041436104 “300 mg + 25 mg compresse” – 28 compresse in blister PVC-PE-PVDC(Triplex)/Al

AIC n. 041436116 “300 mg + 25 mg compresse” – 56 compresse in blister PVC-PE-PVDC(Triplex)/Al

AIC n. 041436128 “300 mg + 25 mg compresse” – 98 compresse in blister PVC-PE-PVDC(Triplex)/Al

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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20/02/2013

 

10.0 Data di revisione del testo

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