Musiqa
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Musiqa: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
MUSIQA
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ciascuna compressa rivestita con film contiene: 1 mg di estradiolo (come estradiolo emiidrato) e 2 mg di drospirenone.
Per gli eccipienti, vedere 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film.
Compressa rotonda con le due superfici convesse, di colore rossiccio, contrassegnata su un lato con le lettere DL stampigliate all’interno di un esagono regolare.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Terapia ormonale sostitutiva per i sintomi da deficit ormonale in donne in postmenopausa da oltre 1 anno.
Prevenzione dell’osteoporosi in donne in postmenopausa, ad alto rischio di fratture che presentano intolleranze o controindicazioni specifiche ad altri farmaci autorizzati per la prevenzione dell’osteoporosi.
(Vedere anche Sezione 4.4)
L’esperienza nel trattamento di donne d’età superiore a 65 anni è limitata.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Le donne non sottoposte a terapia ormonale sostitutiva (TOS) o le donne che passano da una terapia eseguita in continuativa con altro prodotto combinato a Musiqa possono iniziare il trattamento in qualsiasi momento. Le donne che passano da un regime terapeutico (TOS) di tipo ciclico con un prodotto combinato sequenziale a Musiqa devono iniziare il trattamento il giorno successivo rispetto all’ultimo del ciclo di trattamento precedente.
Dosaggio:
Una compressa al giorno. Ciascun blister copre 28 giorni di trattamento.
Somministrazione:
Le compresse devono essere deglutite intere, accompagnate da un po’ di liquido, indipendentemente dall’assunzione di cibo. Il trattamento è continuativo, quindi la confezione successiva deve essere utilizzata immediatamente e seguire la precedente senza interruzione. Le compresse devono essere assunte preferibilmente alla stessa ora ogni giorno. Se si dimentica di prendere una compressa, questa deve essere presa il più presto possibile. Nel caso in cui siano trascorse più di 24 ore, non è più necessario assumere un’altra compressa. Se si dimentica di assumere più compresse, è possibile che si verifichi un sanguinamento vaginale.
Per il trattamento dei sintomi post-menopausali deve essere impiegata la dose minima efficace.
All’inizio e per tutta la durata del trattamento deve essere impiegata la dose minima efficace e per il più breve periodo di tempo. (Vedere anche Sezione 4.4)
04.3 Controindicazioni
Sanguinamento genitale non diagnosticato.
Carcinoma mammario noto, pregresso o sospetto.
Tumori maligni estrogeno-dipendenti noti o sospetti (es. carcinoma dell’endometrio).
Iperplasia endometriale non trattata.
Episodi precedenti o in atto di tromboembolismo venoso idiopatico (trombosi venosa profonda, embolia polmonare).
Tromboembolia arteriosa in atto o recente (es. angina, infarto miocardico).
Epatopatia acuta o storia di malattia epatica fino a quando i valori dei test di funzionalità epatica non siano ritornati a valori normali.
Porfiria.
Insufficienza renale grave o acuta.
Ipersensibilità nota verso i principi attivi o a qualcuno degli eccipienti.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Per il trattamento dei sintomi della postmenopausa, la terapia ormonale sostitutiva (TOS) deve essere iniziata solo per i sintomi che compromettono la qualità della vita. In ogni caso è opportuno eseguire almeno una volta all’anno un’accurata valutazione dei rischi e dei benefici del trattamento, e la terapia ormonale sostitutiva deve essere continuata solo fino a quando il beneficio ottenuto è superiore al rischio.
Esame medico/follow-up:
Prima di iniziare o riprendere una terapia ormonale sostitutiva, è necessario raccogliere l’anamnesi completa della paziente e quella familiare. L’esame fisico (comprensivo di un esame della pelvi e del seno) deve essere eseguito tenendo presente la storia medica della paziente, le controindicazioni e le avvertenze d’uso del prodotto. Durante il trattamento, si raccomanda l’esecuzione di controlli medici periodici di natura e frequenza adattate alla singola paziente. Le donne devono essere istruite circa la necessità di segnalare al medico o al personale infermieristico qualora si verificassero modificazioni al seno. Gli esami, compresa la mammografia, devono essere eseguiti in accordo con le procedure di screening convenzionali, adattate alle esigenze cliniche dei singoli soggetti.
Condizioni che richiedono particolare attenzione:
La paziente deve essere strettamente controllata se si verifica qualcuna delle sotto elencate condizioni oppure se queste si sono verificate in passato e/o si sono aggravate durante una gravidanza o una precedente terapia ormonale. È necessario tenere presente che tali condizioni possono ripresentarsi o aggravarsi durante la terapia con Musiqa, in particolare:
Leiomioma (fibromi uterini) o endometriosi,
Disturbi tromboembolici pregressi o in atto (vedere di seguito)
Fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti, es. predisposizione ereditaria di 1° grado per carcinoma mammario
Ipertensione
Epatopatie (es. adenoma epatico)
Diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare
Colelitiasi
Emicrania o cefalea (di grado severo)
Lupus eritematoso sistemico
Storia di iperplasia endometriale (vedere di seguito)
Epilessia
Otosclerosi
Casi che richiedono l’immediata interruzione della terapia::
La terapia deve essere interrotta qualora si verifichino controindicazioni e nelle seguenti situazioni:
Ittero o deterioramento della funzionalità epatica.
Aumento significativo della pressione arteriosa.
Insorgenza di cefalea di tipo emicranico.
Iperplasia endometriale.
La somministrazione di soli estrogeni per periodi prolungati aumenta il rischio di iperplasia e di carcinoma dell’endometrio (vedere Sezione 4.8). L’aggiunta di un progestinico per almeno 12 giorni del ciclo in donne non isterectomizzate riduce notevolmente tale rischio.
Emorragia e piccole perdite (spotting) possono verificarsi durante i primi mesi di trattamento. Se tali episodi compaiono dopo qualche tempo dall’inizio della terapia, o continuano dopo la interruzione del trattamento, le cause di tali fenomeni devono essere ricercate, anche mediante biopsia endometriale per escludere un tumore maligno dell’endometrio.
Carcinoma mammario:
Il Women’s Health Initiative (WHI), uno studio clinico randomizzato controllato verso placebo e studi epidemiologici, incluso il Million Women Study (MWS), hanno evidenziato un aumento del rischio di carcinoma mammario nelle donne che assumono per diversi anni estrogeni, associazioni estro-progestiniche o tibolone come terapia ormonale sostitutiva (vedere Sezione 4.8).
In tutte le terapie ormonali sostitutive l’eccesso di rischio si manifesta entro pochi anni del trattamento ed aumenta con la durata dell’assunzione, ma ritorna a valori basali entro pochi anni (al massimo cinque) dalla interruzione del trattamento.
Nello studio MWS, il rischio relativo di carcinoma mammario nella terapia ormonale sostitutiva con estrogeni equini coniugati (CEE) o estradiolo (E2) è risultato maggiore in associazione con un progestinico, sia in associazione sequenziale che continua, indipendentemente dal tipo di progestinico impiegato. Non si sono evidenziate differenze nell’entità del rischio tra le diverse modalità di somministrazione.
Nello studio WHI, la terapia combinata continua a base di estrogeno equino coniugato e medrossiprogesterone acetato (CEE+MPA) è stata associata ai tumori mammari di dimensioni leggermente superiori e che presentavano metastasi linfonodali locali con maggiore frequenza rispetto al placebo.
La terapia ormonale sostitutiva, specialmente le associazioni estro-progestiniche, aumentano la densità delle immagini mammografiche, il che può rendere più difficile l’individuazione radiologica di un eventuale carcinoma mammario.
Tromboembolismo venoso:
La terapia ormonale sostitutiva è associata con un maggior rischio relativo di sviluppare tromboembolismo venoso (TEV), ovvero una trombosi venosa profonda o un’embolia polmonare.
Uno studio controllato randomizzato e studi epidemiologici hanno evidenziato un rischio due-tre volte superiore per le donne in terapia ormonale sostitutiva rispetto alle donne che non ne facevano uso. Nelle pazienti non trattate è stato valutato che i casi di TEV, che possono insorgere nell’arco di 5 anni, sono circa 3 per 1000 donne di età compresa tra 50 e 59 anni e 8 per 1000 donne di età tra 60 e 69 anni. È stato valutato che in donne sane, sottoposte a terapia ormonale sostitutiva per 5 anni, l’aumento dei casi di TEV nell’arco di 5 anni sarà compreso tra 2 e 6 (miglior stima = 4) per 1000 donne di età tra 50 e 59 anni e tra 5 e 15 (miglior stima = 9) per 1000 donne di età tra 60 e 69 anni. Tale eventualità è più probabile che si verifichi nel primo anno di trattamento che in seguito.
I fattori di rischio generalmente riconosciuti per il tromboembolismo venoso includono una storia personale o familiare di TEV, l’obesità grave (IMC > 30 kg/m² ) ed il lupus eritematoso sistemico (LES). Non c’è consenso sul possibile ruolo delle vene varicose nel tromboembolismo venoso.
Pazienti con una storia di tromboembolismo venoso o stati trombofilici accertati presentano un maggior rischio di tromboembolismo venoso. La TOS può aumentare questo rischio. Una storia personale o una storia familiare di tromboembolismo o di aborti spontanei ricorrenti deve essere indagata al fine di escludere una predisposizione alla trombosi. Finché non sia stata effettuata una valutazione completa dei fattori trombofilici, o iniziato un trattamento anticoagulante, l’uso di TOS in tali pazienti deve essere considerato come controindicato. Le donne già in trattamento con anticoagulanti richiedono un accertamento accurato del rapporto beneficio-rischio della TOS.
Il rischio di tromboembolismo venoso può essere temporaneamente aumentato in caso di prolungata immobilizzazione, forti traumi maggiori o interventi di chirurgia maggiore. Come in tutti i pazienti operati, si deve porre una scrupolosa attenzione alle misure profilattiche per prevenire gli episodi di tromboembolismo venoso postoperatorio. Quando si prevede un’immobilizzazione prolungata a seguito di interventi di chirurgia elettiva, particolarmente di chirurgia addominale e ortopedica degli arti inferiori, si deve prendere in considerazione la temporanea interruzione della TOS se possibile 4-6 settimane prima dell’intervento. La TOS non deve essere ripresa fino a completa mobilizzazione della donna.
Se si sviluppa TEV dopo l’inizio della terapia la somministrazione del farmaco deve essere sospesa. Alle pazienti va detto di mettersi in contatto col proprio medico immediatamente, in caso di sintomi potenzialmente dovuti a tromboembolismo venoso (es. arto inferiore gonfio e dolente, improvviso dolore toracico, dispnea).
Patologia cardiaca coronarica (CAD):
Gli studi randomizzati controllati non evidenziano alcun beneficio cardiovascolare con la terapia combinata continua di estrogeni coniugati e medrossiprogesterone acetato (MPA). Due studi clinici di grandi dimensioni (WHI e HERS, Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) hanno evidenziato un possibile aumento del rischio di morbilità cardiovascolare nel primo anno di terapia e nessun beneficio successivamente. Per altri tipi di TOS esistono solo dati limitati ottenuti da studi randomizzati controllati riguardanti i possibili effetti su morbilità o mortalità cardiovascolare. È pertanto da accertare se questi dati si possano estendere anche ad altri prodotti per la terapia ormonale sostitutiva.
Ictus:
Un grande studio clinico randomizzato (Studio WHI) ha evidenziato come risultato secondario, un aumentato rischio di ischemia cerebrale in donne sane durante trattamento combinato e continuo di estrogeni coniugati combinati e medrossiprogesterone acetato (MPA).
In donne che non fanno uso di TOS è stato stimato che il numero di casi di ictus, nell’arco di tempo di 5 anni è di circa 3 casi su 1000 donne di età tra i 50 e 59 anni e di 11 casi su 1000 donne di età tra i 60 e 69 anni. Nelle donne che fanno uso di estrogeni coniugati associati a MPA per 5 anni, l’aumento nel numero dei casi è stato stimato in 0-3 casi (miglior stima = 1) per 1000 donne in terapia di età compresa tra i 50 e 59 anni e tra 1 e 9 casi (miglior stima = 4) per 1000 donne in terapia di età compresa tra i 60 e 69 anni. Non è noto se l’aumento di rischio possa riguardare anche gli altri prodotti per la terapia ormonale sostitutiva.
Carcinoma ovarico:
In alcuni studi epidemiologici, il trattamento prolungato (almeno 5-10 anni) di donne isterectomizzate con prodotti per la terapia ormonale sostitutiva contenenti solo estrogeni è stato associato ad un aumentato rischio di carcinoma ovarico. Non è noto se l’uso prolungato della terapia ormonale sostitutiva combinata comporti un differente rischio rispetto ai prodotti contenenti solo estrogeni.
Altre condizioni:
Gli estrogeni possono provocare ritenzione idrica, quindi le pazienti con disfunzioni cardiache o renali devono essere attentamente monitorate.
Le donne affette da ipertrigliceridemia preesistente devono essere seguite attentamente durante la terapia estrogenica o la terapia ormonale sostitutiva poiché in presenza di tale affezione sono stati riportati rari casi di notevoli aumenti dei trigliceridi nel plasma con conseguente pancreatite.
Gli estrogeni inducono un aumento della globulina legante l’ormone tiroideo (TBG) con conseguente aumento dell’ormone tiroideo totale circolante, come calcolato mediante lo iodio legato alle proteine (PBI) e i livelli di T4 (rilevati mediante colonna o saggio radioimmunologico) o i livelli di T3 (determinato mediante saggio radioimmunologico). L’adsorbimento su resina di T3 è diminuito, indicando l’elevata presenza di TBG. Le concentrazioni di T4 libero e di T3 libero rimangono inalterate. È possibile un aumento nel siero di altre proteine leganti, come ad es. la globulina legante i corticosteroidi (CBG), la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) con conseguente aumento rispettivamente dei corticosteroidi e degli steroidi sessuali circolanti. Le concentrazioni di ormoni liberi o biologicamenti attivi rimangono inalterate, mentre possono subire un aumento altre proteine plasmatiche (substrato di angiotensinogeno/renina, alfa-1-antitripsina, ceruloplasmina).
Non esistono prove certe circa un miglioramento della funzione cognitiva. Lo studio WHI ha fornito alcune evidenze dell’aumentato rischio di probabile demenza nelle donne che iniziano ad utilizzare una terapia combinata e continua a base di estrogeni equini combinati (CEE) e medrossiprogesterone acetato (MPA) dopo i 65 anni. Non è noto se questi risultati siano applicabili anche a donne più giovani in postmenopausa o ad altri prodotti per la terapia ormonale sostitutiva.
La componente progestinica di Musiqa è un antagonista dell’aldosterone con debole proprietà di risparmiatore di potassio. Generalmente non è prevedibile un aumento dei livelli di potassio. In uno studio clinico, tuttavia, in alcune pazienti con deficit renale di grado lieve o moderato e sottoposte a trattamento con farmaci risparmiatori di potassio, i livelli di potassio nel siero sono leggermente ma non significativamente aumentati durante l’assunzione di drospirenone. Dato che l’escrezione di potassio può ridursi nelle pazienti con insufficienza renale nelle quali i livelli di potassio nel siero prima del trattamento, risultano ai limiti superiori dell’intervallo di riferimento ed in particolare durante la somministrazione concomitante di farmaci risparmiatori di potassio, deve essere effettuata l’esecuzione di ulteriori controlli in tali pazienti durante il primo ciclo di terapia. (Vedere anche la sezione 4.5).
Occasionalmente può verificarsi cloasma, specialmente nelle donne con una storia di cloasma gravidico. Le donne con tendenza al cloasma devono evitare l’esposizione al sole o ai raggi ultravioletti durante la terapia ormonale sostitutiva.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Effetti di altri medicinali su Musiqa:
Il metabolismo degli estrogeni [e dei progestinici] può essere aumentato dall’uso contemporaneo di sostanze di cui sia nota l’azione d’induzione degli enzimi del metabolismo dei farmaci, in modo specifico gli enzimi del citocromo P450, come gli anticonvulsivanti (es. fenobarbital, fenitoina, carbamezapina) e gli anti-infettivi (es. rifampicina, rifabutin, nevirapina, efavirenz).
Il ritonavir ed il nelfinavir, sebbene siano noti per essere dei potenti inibitori, se usati contemporaneamente agli ormoni steroidei esplicano, al contrario, proprietà di induzione. Le preparazioni erboristiche a base di Erba di San Giovanni (Hypericum Perforatum) possono indurre il metabolismo degli estrogeni [e dei progestinici].
Dal punto di vista clinico, l’aumento del metabolismo degli estrogeni e dei progestinici può provocare una diminuzione del loro effetto ed alterazioni nella tipologia del sanguinamento endometriale.
I principali metaboliti del drospirenone vengono prodotti senza coinvolgimento del sistema del citocromo P450. Quindi è improbabile che gli inibitori di questo sistema enzimatico influenzino il metabolismo del drospirenone.
Interazioni di Musiqa con altri medicinali:
Sulla base di studi di inibizione enzimatica in vitro e di uno studio in vivo sulle interazionifarmaco-farmaco, condotto su donne volontarie e usando l’omeprazolo quale substrato marker, il drospirenone non manifesta alcuna potenziale capacità di aumentare i livelli plasmatici dei farmaci somministrati contemporaneamente.
Nelle pazienti non affette da insufficienza renale, l’uso contemporaneo di drospirenone e di ACE-inibitori o di farmaci antiinfiammatori non steroidei non ha mostrato un significato effetto significativo sul potassio sierico. Tuttavia l’uso contemporaneo di Musiqa e di antagonisti dell’aldosterone o di diuretici risparmiatori di potassio non è stato studiato. In tale caso deve essere controllato il potassio sierico durante il primo ciclo di trattamento. (Vedere anche la sezione 4.4.)
04.6 Gravidanza e allattamento
Musiqa non è indicato durante la gravidanza. Nel caso che si verifichi una gravidanza durante l’uso di Musiqa, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. Non sono disponibili dati clinici su gravidanze esposte al drospirenone. Studi condotti su animali hanno mostrato tossicità sulla funzione riproduttiva (vedere Sezione 5.3). Il possibile rischio per l’uomo non è noto. I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici condotti fino ad oggi sull’esposizione accidentale del feto ad associazioni di estrogeni e altri progestinici non hanno evidenziato effetti teratogeni o tossici per il feto.
Allattamento:
Musiqa non è indicato durante l’allattamento.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati osservati effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
La tabella seguente (HARTS Body System and Dictionary Term) indica la frequenza degli effetti indesiderati di Musiqa. I valori indicati si basano sulla frequenza degli eventi avversi registrati in 4 studi clinici di fase III (n = 1532 donne a rischio) e considerati almeno potenzialmente correlati al trattamento con 1 mg di E2 (estradiolo) associato a 1, 2, o 3 mg di DRSP (drospirenone).
Durante il trattamento, emorragie e lievi perdite (spotting) sono molto comuni. La frequenza del sanguinamento diminuisce durante i primi mesi di trattamento. Per ulteriori informazioni sulla tipologia del sanguinamento vedere la sezione 5.1. Il dolore al seno è un sintomo molto comune, segnalato da circa una donna su cinque.
| Distretto corporeo | Comuni (≥1/100, < 1/10) | Non comuni (≥1/1000, < 1/100) |
| ORGANISMO IN GENERALE | Dolore addominale o gonfiore, astenia, dolori alle estremità | Dolore dorsale o pelvico, brividi, malessere |
| SISTEMA CARDIOVASCOLARE | Emicrania, ipertensione, dolore toracico, palpitazioni, vene varicose, trombosi venosa, tromboflebiti superficiali, vasodilatazione | |
| APPARATO GASTROINTESTINALE | Nausea | Alterazioni dell’apparato gastrointestinale, risultati non normali dei test di funzionalità epatica, aumento dell’appetito |
| METABOLISMO E NUTRIZIONE | Edema generalizzato o localizzato, incremento ponderale, iperlipemia | |
| APPARATO MUSCOLOSCHELETRICO | Crampi muscolari, artralgia | |
| SISTEMA NERVOSO | Cefalea, sbalzi dell’umore, vampate, nervosismo. | Insonnia, capogiro, calo della libido, diminuzione della capacità di concentrazione, parestesie, aumentata sudorazione, ansia, secchezza delle fauci, vertigini |
| APPARATO RESPIRATORIO | Dispnea | |
| CUTE E TESSUTO SOTTOCUTANEO | Alopecia, alterazione della cute o dei capelli, irsutismo | |
| SENSI | Disturbi del gusto | |
| VIE URINARIE, SISTEMA RIPRODUTTIVO E MAMMELLA | Ingrossamento di fibromi uterini, neoplasia cervicale, leucorrea, emorragie, neoplasie mammarie benigne, ingrossamento delle mammelle | Vulvovaginiti, disturbi a carico dell’endometrio o della cervice, dismenorrea, cisti ovariche, infezioni delle vie urinarie o incontinenza urinaria, congestione mammaria |
Sulla base dei risultati forniti da numerosi studi epidemiologici e da uno studio randomizzato controllato verso placebo, il Women’s Health Initiative (WHI), il rischio complessivo di carcinoma mammario aumenta con l’aumentare della durata del trattamento in pazienti che utilizzano, o hanno utilizzato di recente, una terapia ormonale sostitutiva.
Nelle terapie ormonali sostitutive a base di soli estrogeni, le stime del rischio relativo (RR) ottenute da una rianalisi dei dati originali di 51 studi epidemiologici (in cui >80% delle TOS erano a base di soli estrogeni) e dello studio epidemiologico Million Women Study (MWS) sono simili, rispettivamente 1,35 (95% IC 1,21 – 1,49) e 1,30 (95% IC 1,21 – 1,40).
Per la TOS a base di associazioni estro-progestiniche, diversi studi epidemiologici hanno evidenziato un rischio complessivo di carcinoma mammario più elevato rispetto a TOS a base di soli estrogeni.
Il MWS indica che, rispetto alle pazienti che non ne hanno mai fatto uso, l’impiego di vari tipi di TOS a base di associazioni estro-progestiniche è stato associato ad un maggiore rischio di carcinoma mammario (RR = 2,00; 95%IC: 1,88 – 2,12) rispetto all’uso di soli estrogeni (RR = 1,30; 95%IC: 1,21 – 1,40) o del tibolone (RR = 1,45; 95%IC: 1,25 – 1,68).
Lo studio WHI ha evidenziato un rischio stimato in 1,24 (95% IC 1,01 – 1,54) dopo 5,6 anni di TOS estro-progestinica combinata (CEE+MPA) rispetto al placebo in tutte le pazienti.
I rischi assoluti calcolati negli studi MWS e WHI vengono illustrati di seguito:
Con riferimento all’incidenza media nota di carcinoma mammario nei paesi sviluppati, il MWS ha stimato che:
Per le donne che non fanno uso di TOS si prevede che in circa 32 su 1000 soggetti verrà diagnosticato un carcinoma mammario tra i 50 e i 64 anni.
Su 1000 pazienti che attualmente fanno uso o hanno recentemente fatto uso di una terapia ormonale sostitutiva, nello stesso periodo, il numero di casi in aggiuntivi sarà:
Per pazienti in terapia ormonale sostitutiva a base di soli estrogeni
Tra 0 e 3 (miglior stima = 1,5) per 5 anni di utilizzo
Tra 3 e 7 (miglior stima = 5) per 10 anni di utilizzo
Per pazienti in terapia ormonale sostitutiva con associazione estro-progestinica combinata
Tra 5 e 7 (miglior stima = 6) per 5 anni di utilizzo
Tra 18 e 20 (miglior stima = 19) per 10 anni di utilizzo
Secondo le stime del WHI, dopo 5-6 anni di follow-up di pazienti di età compresa tra i 50 e i 79 anni, 8 ulteriori casi di carcinoma mammario invasivo sarebbero dovuti a TOS a base di associazioni estro-progestiniche combinate (CEE+MPA) per 10.000 donne/anno.
In base ai calcoli WHI sui dati emersi dallo studio si stima che:
- per 1000 donne del gruppo placebo saranno diagnosticati circa 16 casi di carcinoma mammario invasivo in 5 anni
- per 1000 donne che sono state sottoposte a TOS con associazione estro-progestinica combinata (CEE+MPA), il numero di casi aggiuntivi sarà tra 0 e 9 (miglior stima = 4) per 5 anni di utilizzo
Il numero di casi aggiuntivi di carcinoma mammario in donne che fanno uso di terapia ormonale sostitutiva non dipende dall’età d’inizio della terapia stessa (tra i 45 e i 65 anni). (Vedere sezione 4.4).
Carcinoma dell’endometrio:
Nelle donne non isterectomizzate il rischio di iperplasia endometriale e carcinoma dell’endometrio aumenta con l’aumentare della durata della terapia con estrogeni da soli. Secondo i dati degli studi epidemiologici, la miglior stima del rischio è per le donne che non fanno uso di TOS: ci si può aspettare una diagnosi di carcinoma dell’endometrio in circa 5 donne su 1000 nell’intervallo di età compreso tra i 50 e i 65 anni. In base alla durata del trattamento e al dosaggio di estrogeni, l’aumento del rischio di carcinoma dell’endometrio in pazienti che assumono TOS a base di estrogeni non contrastati è da 2 a 12 volte maggiore rispetto alle pazienti che non ne fanno uso. L’aggiunta di un progestinico ad una terapia a base di soli estrogeni riduce in misura notevole questo aumento di rischio.
Sono state descritte altre reazioni avverse dovute al trattamento con estro-progestinici:
Neoplasie benigne e maligne estrogeno-dipendenti, ad esempio carcinoma dell’endometrio.
Tromboembolismo venoso, ad esempio la trombosi venosa profonda agli arti inferiori o pelvica e l’embolia polmonare, è più frequente fra le donne che fanno uso di terapia ormonale sostitutiva rispetto a donne che non ne fanno uso. Per ulteriori informazioni, vedere le sezioni 4.3 Controindicazioni e 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego.
Malattie della colecisti.
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare.
Probabile demenza (Vedere sezione 4.4).
04.9 Sovradosaggio
In studi clinici condotti su volontari maschi, dosi fino a 100 mg di drospirenone sono state ben tollerate. Sulla base dell’esperienza generale con i contraccettivi orali combinati, i possibili sintomi che si possono presentare consistono in nausea e vomito e, nelle ragazze giovani e in alcune donne, sanguinamento vaginale. Non esistono antidoti specifici, quindi il trattamento deve essere sintomatico.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: associazioni fisse estro-progestiniche; codice ATC G03FA.
Estradiolo:
Musiqa contiene il 17ß-estradiolo ottenuto per sintesi, che è chimicamente e biologicamente identico all’estradiolo umano endogeno. Esso compensa la perdita di produzione di estrogeno nelle donne in menopausa ed allevia i sintomi della menopausa. Gli estrogeni prevengono la perdita di massa ossea dopo la menopausa o dopo ovariectomia.
Drospirenone:
Il drospirenone è un progestinico sintetico.
Poiché gli estrogeni promuovono la crescita dell’endometrio, gli estrogeni da soli incrementano il rischio di iperplasia e di carcinoma dell’endometrio. L’aggiunta di un progestinico riduce, ma non elimina nelle donne non isterectomizzate, il rischio di iperplasia endometriale estrogeno-indotta.
Il drospirenone esplica un’attività antagonista nei confronti dell’aldosterone. Quindi è possibile osservare un aumento dell’eliminazione di sodio e acqua e una diminuzione dell’escrezione di potassio.
In studi condotti su animali, il drospirenone non ha mostrato alcuna attività estrogenica, glucocorticoide o antiglucocorticoide.
Informazioni sulla sperimentazione clinica:
– Attenuazione della sintomatologia da deficit di estrogeni e miglioramento della tipologia dei sanguinamenti.
Durante le prime settimane di trattamento è stata osservata una attenuazione della sintomatologia menopausale.
Durante i primi 10-12 mesi di trattamento è stata osservata amenorrea nel 73% delle donne. Durante i primi tre mesi di trattamento sono state osservate emorragie e/o piccole perdite intramestruali (spotting) nel 59% delle donne e nel 27% delle donne durante i primi 10-12 mesi di trattamento.
– Prevenzione dell’osteoporosi
Il deficit di estrogeni caratteristico della menopausa è associato ad un aumento del turnover osseo e alla diminuzione della massa ossea. L’effetto dell’estrogeno sulla densità minerale ossea è dose-dipendente. La protezione sembra essere efficace per l’intera durata del trattamento. Dopo la sospensione della TOS la riduzione della massa ossea è simile a quella delle pazienti non trattate.
I risultati dello studio WHI e di meta-analisi di studi clinici mostrano che l’attuale uso di TOS, da sola o in combinazione con un progestinico, prescritta a pazienti prevalentemente sane, riduce i rischi di frattura dell’anca, delle vertebre e altre fratture osteoporotiche. La TOS potrebbe inoltre prevenire le fratture in donne con bassa densità ossea e/o osteoporosi conclamata, ma le prove a favore di questa ipotesi sono limitate.
Dopo 2 anni di trattamento con Musiqa, l’incremento della densità minerale ossea del bacino (BMD) è stata del 3,96 ± 3,15% (media ± SD) nelle pazienti osteopeniche e del 2,78 ± 1,89% (media ± SD) nelle pazienti non osteopeniche. La percentuale di donne che hanno mantenuto o migliorato la densità minerale ossea (BMD) nella zona dell’anca durante il trattamento è stata del 94,4% nelle pazienti osteopeniche e del 96,4% nelle pazienti non osteopeniche.
Musiqa si è inoltre rivelato efficace sulla BMD delle vertebre lombari. L’incremento dopo 2 anni era del 5,61 ± 3,34 % (media ± SD nelle pazienti osteopeniche e del 4,92 ± 3,02 % (media ± SD) nelle pazienti non osteopeniche. La percentuale di donne osteopeniche che hanno mantenuto o migliorato la BMD nella zona lombare durante il trattamento è stata del 100%, contro il 96,4 % nelle donne non osteopeniche.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Drospirenone
Assorbimento:
Dopo somministrazione orale, il drospirenone viene assorbito rapidamente e completamente. Con una singola somministrazione, circa 1 ora dopo l’assunzione si raggiungono livelli massimi nel siero pari a circa 21,9 ng/ml. In seguito a somministrazione ripetuta, dopo circa 10 giorni si raggiunge una concentrazione massima allo stato stazionario (steady-state) pari a 35,9 ng/ml. La biodisponibilità assoluta è compresa fra il 76 e l’85%. La contemporanea assunzione di cibo non ha alcuna influenza sulla biodisponibilità.
Distribuzione:
Dopo somministrazione orale, i livelli sierici del drospirenone diminuiscono in due fasi caratterizzate da un’emivita terminale media di circa 35 – 39 h. Il drospirenone si lega all’albumina sierica, ma non alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) o alla globulina legante i corticosteroidi (CBG). Soltanto il 3-5% della concentrazione totale sierica del farmaco è presente sotto forma di steroide libero. Il volume apparente di distribuzione media del drospirenone è pari a 3,7 – 4,2 l/kg.
Metabolismo:
Dopo somministrazione orale, il drospirenone è largamente metabolizzato. I principali metaboliti nel plasma sono la forma acida del drospirenone, prodotta dall’apertura dell’anello lattonico ed il 4,5-diidro-drospirenone-3-solfato, che si formano entrambi senza il coinvolgimento del sistema P450. Entrambi i metaboliti sono inattivi da un punto di vista farmacologico. Sulla base di dati ricavati da studi in vitro, il drospirenone viene metabolizzato in misura minore dal citocromo P450 3A4. Studi in vitro e clinici non indicano un effetto inibitorio del DRSP sugli enzimi CYP dopo la somministrazione di Musiqa.
Eliminazione:
Il tasso di clearance metabolica del drospirenone nel siero è di 1,2 – 1,5 ml/min/kg a dimostrazione di una variabilità fra soggetti di circa il 25%. Il drospirenone viene eliminato solo in tracce nella forma immodificata. I metaboliti del drospirenone vengono eliminati con le feci e con l’urina con un rapporto di escrezione di circa 1,2 – 1,4. L’emivita di eliminazione dei metaboliti con le urine e con le feci è di circa 40 h.
Condizioni relative allo stato stazionario (steady-state) e linearità:
Dopo somministrazione orale giornaliera di Musiqa, le concentrazioni di drospirenone raggiuncono lo stato stazionario (steady-state) in circa 10 giorni. I livelli sierici del drospirenone sono aumentati di circa 2-3 volte in conseguenza del rapporto fra l’emivita terminale e l’intervallo di dosaggio. Allo stato stazionario (steady-state), i livelli medi del drospirenone nel siero fluttuano nell’intervallo di valori di 14 – 36 ng/ml dopo la somministrazione di Musiqa. La farmacocinetica del drospirenone è proporzionale alla dose in un intervallo di dosaggio compreso fra 1 e 4 mg.
Estradiolo
Assorbimento:
Dopo somministrazione orale l’estradiolo viene assorbito rapidamente e completamente. Durante l’assorbimento ed il primo passaggio attraverso il fegato, l’estradiolo subisce un ampio metabolismo, riducendo in tal modo la biodisponibilità assoluta dell’estrogeno, dopo la somministrazione orale, a circa il 5% della dose. Concentrazioni massime pari a circa 22 pg/ml sono state osservate 6-8 h dopo una singola somministrazione orale di Musiqa. L’assunzione di cibo non ha avuto alcun effetto sulla biodisponibilità dell’estradiolo rispetto a quanto osservato per l’assunzione del medicinale a stomaco vuoto.
Distribuzione:
Dopo somministrazione orale di Musiqa si osserva solo una graduale variazione dei livelli sierici dell’estradiolo durante un intervallo di somministrazione di 24 ore. A causa dell’ampio pool di glucuronidi e di solfati dell’estrogeno in circolo da una parte e del ri-circolo enteroepatico dall’altra, l’emivita terminale dell’estradiolo rappresenta un parametro composito che dipende da tutti questi processi ed è compreso in un intervallo di 13-20 h dopo somministrazione orale.
L’estradiolo si lega in maniera non specifica all’albumina sierica e in modo specifico alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG). Soltanto una quota pari circa all’1 – 2% dell’estradiolo circolante è presente sotto forma di steroide libero, mentre il 40 – 45% è legato alla SHBG. Il volume apparente di distribuzione dell’estradiolo dopo una singola somministrazione endovenosa è di circa ll/kg.
Metabolismo:
L’estradiolo viene metabolizzato rapidamente e, oltre all’estrone ed all’estrone solfato, si formano numerosi altri metaboliti e composti coniugati. L’estrone e l’estriolo sono noti quali metaboliti farmacologicamente attivi dell’estradiolo; solo l’estrone si trova nel plasma in concentrazioni rilevanti. L’estrone raggiunge livelli sierici circa 6 volte superiori a quelli dell’estradiolo. I livelli sierici dei composti coniugati dell’estrone sono circa 26 volte superiori alle corrispondenti concentrazioni di estrone libero.
Eliminazione:
La clearance metabolica è risultata essere di circa 30 ml/min/kg. I metaboliti dell’estradiolo vengono eliminati attraverso le urine e la bile con un’emivita di circa 1 giorno.
Condizioni di stato stazionario (steady-state):
Dopo somministrazione orale giornaliera di Musiqa, le concentrazioni di estradiolo raggiungono lo stato stazionario (steady-state) dopo circa cinque giorni. I livelli sierici dell’estradiolo aumentano di circa 2 volte. Dopo somministrazione di Musiqa l’estradiolo somministrato per via orale induce la formazione di SHBG che ne influenza la distribuzione relativamente alle proteine sieriche, provocando un aumento della frazione legata alle SHBG ed una diminuzione della frazione legata all’albumina e di quella non legata, evidenziando quindi una farmacocinetica non lineare dell’estradiolo dopo somministrazione orale di Musiqa. Con un intervallo di somministrazione di 24 ore, i livelli sierici medi dell’estradiolo allo stato stazionario (steady-state) fluttuano nell’intervallo di 20-43 pg/ml dopo somministrazione di Musiqa. La farmacocinetica dell’estradiolo è proporzionale alla dose nei dosaggi di 1 e 2 mg.
Popolazioni particolari
Disfunzione epatica:
La farmacocinetica di una singola dose orale di 3 mg di drospirenone (DRSP) in combinazione con 1 mg di estradiolo (E2) è stata valutata in 10 donne con insufficienza epatica moderata (Child Pugh B) e in 10 donne sane compatibili per età, peso e abitudine al fumo. Il profilo medio della concentrazione sierica di DRSP in funzione del tempo è risultato paragonabile in gruppi di donne durante le fasi di assorbimento/distribuzione con valori simili di Cmax e tmax, suggerendo che la quota di assorbimento non è influenzata dall’insufficienza epatica. L’emivita terminale media è stata di circa 1,8 volte maggiore ed è stata osservata una diminuzione del 50% circa nella clearance orale apparente (CL/f) in volontarie con insufficienza epatica moderata rispetto a quelle con funzionalità epatica normale.
Gli effetti dell’insufficienza renale sulla farmacocinetica del DRSP (3 mg al giorno per 14 giorni) sono stati studiati in donne con funzionalità renale normale e con insufficienza renale lieve e moderata. Allo stato stazionario (steady-state) del trattamento con DRSP, i livelli sierici di DRSP nel gruppo con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina CLcr, 50 – 80 mL/min) sono risultati confrontabili con quelli del gruppo con funzionalità renale normale (CLcr, > 80 mL/min). I livelli sierici di DRSP sono stati mediamente del 37% superiori nel gruppo con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina CLcr, 30 – 50 mL/min) confrontati con quelli del gruppo con funzione renale normale. L’analisi della regressione lineare dei valori dell’AUC(0-24h) del DRSP in relazione alla clearance della creatinina ha rivelato un incremento del 3,5% con una riduzione di 10 ml/min della clearance della creatinina. Non si ritiene che questo leggero aumento sia di rilevanza clinica.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Studi con estradiolo e drospirenone condotti su animali hanno evidenziato gli effetti estrogenici e progestinici previsti. Non ci sono dati preclinici di rilievo per il prescrittore che siano aggiuntivi rispetto a quelli già inclusi in altre sezioni dell’RCP.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo:
Lattosio monoidrato, amido di mais, amido di mais pregelatinizzato, povidone, magnesio stearato.
Materiale del rivestimento:
Ipromellosa, macrogol 6000, talco, titanio diossido (E171), ferro ossido rosso (E172).
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
Tre anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna speciale precauzione per la conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister da 28 compresse costituiti da pellicola trasparente polivinilica (250 µm)/pellicola d’alluminio (20 µm) con impressi i giorni della settimana.
Confezioni da 1 x 28 compresse e 3 x 28 compresse.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Schering AG, Muellerstrasse, 178, 13342 Berlino (Germania)
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
1 blister da 28 compresse rivestite con film AIC n. 036169011/M
3 blister da 28 compresse rivestite con film AIC n. 036169023/M
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
21/03/2005
10.0 Data di revisione del testo
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