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Nevirapina Auro: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Nevirapina Auro

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Nevirapina Auro: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Nevirapina Auro: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Nevirapina Aurobindo 200 mg compresse

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa contiene 200 mg di nevirapina (come anidra).

Eccipiente con effetti noti: ogni compressa contiene 340 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa.

Compresse da bianche a biancastre, di forma ovale, biconvesse, con impressa "J" e "80" su entrambi i lati della linea d’incisione e con una linea d’incisione sull’altro lato. La dimensione della compressa è 19,2 mm x 9,3 mm. La linea di incisione serve per agevolarne la rottura al fine di ingerire la compressa più facilmente e non per dividerla in dosi uguali..

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Nevirapina Aurobindo è indicata in associazione con altri medicinali anti-retrovirali per il trattamento dell’infezione da HIV-1 negli adulti, adolescenti e bambini di ogni età (vedere paragrafo 4.4).

La maggiore parte dell’esperienza con Nevirapina è in associazione con gli inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa (NRTIs). La scelta di una terapia successiva alla Nevirapina si deve basare sull’esperienza clinica e sui test di resistenza (vedere paragrafo 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Nevirapina Aurobindo deve essere somministrata da medici esperti nel trattamento dell’infezione da HIV.

Posologia

Pazienti di età non inferiore a 16 anni

La dose raccomandata di Nevirapina Aurobindo è di una compressa da 200 mg al giorno per i primi 14 giorni (questa fase di induzione è necessaria in quanto è stato dimostrato che così si riduce la frequenza delle eruzioni cutanee), seguita da una compressa da 200 mg due volte al giorno, in combinazione con almeno due farmaci antiretrovirali.

Se si constata la dimenticanza di una dose entro 8 ore dall’orario previsto per l’assunzione, il paziente deve assumere la dose dimenticata il prima possibile. Se si dimentica una dose e sono trascorse più di 8 ore, il paziente deve limitarsi a prendere la dose successiva al solito orario.

04.3 Controindicazioni

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I pazienti che manifestano eruzioni cutanee durante i 14 giorni della fase di induzione con la dose di 200 mg/die non devono aumentare la dose di Nevirapina Aurobindo fino a che l’eruzione cutanea non si sia risolta. L’eruzione cutanea isolata deve essere attentamente controllata (fare riferimento al paragrafo 4.4). Lo schema posologico di 200 mg/die non deve essere continuato per più di 28 giorni; oltre questo periodo un trattamento alternativo deve essere intrapreso a causa del possibile rischio di sotto esposizione e resistenza.

I pazienti che interrompono la terapia con nevirapina per più di 7 giorni devono ricominciare l’assunzione, in accordo allo schema posologico raccomandato, seguendo la fase di induzione per due settimane.

Per tossicità che richiedono l’interruzione della terapia con nevirapina, vedere il paragrafo 4.4.

Popolazioni speciali Insufficienza renale

Per i pazienti con disfunzione renale che richieda dialisi, si raccomanda un’ulteriore dose di 200 mg di nevirapina, successiva ad ogni trattamento di dialisi. I pazienti con CLcr > 20 ml/min non necessitano di un aggiustamento posologico, vedere paragrafo 5.2.

Insufficienza epatica

Nevirapina Aurobindo non deve essere utilizzata in pazienti con grave compromissione epatica (Child-Pugh C, vedere paragrafo 4.3). Non è necessario un aggiustamento posologico per i pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (vedere paragrafo 4.4 e 5.2).

Anziani

Nevirapina Aurobindo non è stata valutata in modo specifico in pazienti di età superiore a 65 anni.

Popolazione pediatrica

Seguendo lo schema posologico sopra descritto Nevirapina Aurobindo 200 mg compresse è adatta per bambini più grandi, in particolar modo adolescenti di età inferiore a 16 anni il cui peso corporeo è maggiore di 50 kg o la cui superficie corporea è superiore a 1,25 m2 in accordo alla formula di Mosteller. Per i bambini in questo gruppo di età il cui peso corporeo è minore di 50 kg o la cui superficie corporea è inferiore a 1,25 m2 è disponibile una forma di somministrazione in sospensione orale che può essere dosata in base al peso corporeo o alla superficie corporea.

Modo di somministrazione

Le compresse devono essere assunte con del liquido e non devono essere né frantumate, né masticate. Nevirapina Aurobindo può essere assunta con o senza cibo.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Nuova somministrazione a pazienti che hanno dovuto definitivamente interrompere il trattamento a causa di eruzione cutanea grave, eruzione cutanea associata a sintomi

sistemici, reazioni di ipersensibilità o epatite clinica in seguito alla somministrazione di nevirapina.

Pazienti con grave compromissione epatica (Child-Pugh C) o con AST o ALT > 5 ULN prima del trattamento, fino a quando i valori basali di AST/ALT non si siano stabilizzati a < 5 ULN.

Nuova somministrazione in pazienti che hanno precedentemente presentato AST o ALT > 5 ULN durante la terapia con nevirapina e che hanno mostrato nuovamente anomalie dei test di funzionalità epatica quando nevirapina è stata risomministrata (vedere paragrafo 4.4).

Prodotti a base di erbe contenenti l’erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) non devono essere utilizzati durante la somministrazione di nevirapina per il potenziale rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e ridotti effetti clinici della nevirapina (vedere paragrafo 4.5).

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Nevirapina è un induttore degli isoenzimi CYP3A e potenzialmente del CYP2B6, con la massima induzione entro le 2-4 settimane dall’inizio della terapia a dosi multiple.

La contemporanea somministrazione di Nevirapina Aurobindo può diminuire le concentrazioni plasmatiche dei composti metabolizzati tramite questi isoenzimi. Si raccomanda un attento controllo dell’efficacia terapeutica dei medicinali metabolizzati dal citocromo P450, quando somministrati in associazione a nevirapina.

L’assorbimento di nevirapina non è alterato dal cibo, antiacidi o medicinali che sono formulati con un agente tampone alcalino.

I dati di interazione, quando disponibili, sono presentati come media geometrica con un intervallo di confidenza del 90% (IC 90%). ND = Non Determinato,↑ = Aumento, ↓ = Calo, ↔ = Nessun effetto.

Medicinali per aree terapeuticheInterazioniRaccomandazioni relative alla co-somministrazione
ANTI-INFETTIVI
Antiretrovirali
NRTIs
Didanosina 100-150 mg BIDDidanosina AUC ↔ 1,08 (0,92-1,27)Didanosina e Nevirapina possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Didanosina Cmin ND
Didanosina Cmax ↔ 0,98 (0,79-1,21)
EmtricitabinaEmtricitabina non è un inibitore degli enzimi umani CYP 450Nevirapina ed emtricitabina possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici
AbacavirNei microsomi epatici umani, Abacavir non inibisce le isoforme del citocromo P450Nevirapina e Abacavir possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici
Lamivudina 150 mg BIDNon vi sono cambiamenti nella clearance apparente e nel volume di distribuzione della lamivudina, il che suggerisce che non vi sia alcun effetto d’induzione della nevirapina sulla clearance della lamivudina.Lamivudina e Nevirapina possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Stavudina 30/40 mg BIDStavudina AUC ↔ 0,96 (0,89-1,03)Stavudina e Nevirapina possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Stavudina Cmin ND
Stavudina Cmax ↔ 0,94 (0,86-1,03)
Nevirapina: rispetto ai controlli storici, i livelli sembravano immodificati.
Tenofovir 300 mg QDI livelli plasmatici di tenofovir sono immodificati quando co-somministrato con nevirapina. I livelli plasmatici di nevirapina non sono alterati dalla co-somministrazione di tenofovir.Tenofovir e Nevirapina possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Zidovudina 100-200 mg TIDZidovudina AUC ↓ 0,72 (0,60-0,96)Zidovudina e Nevirapina possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici. Granulocitopenia è comunemente associata con la zidovudina. Pertanto, i pazienti trattati contemporaneamente con nevirapina e zidovudina e in particolare i pazienti pediatrici e i pazienti trattati con dosi elevate di zidovudina o i pazienti con scarsa riserva di midollo osseo, in particolare quelli trattati per malattia da HIV in stadio avanzato, presentano un aumento del rischio di granulocitopenia. In questi pazienti i parametri ematici devono essere attentamente monitorati.
Zidovudina Cmin ND
Zidovudina Cmax↓ 0,70 (0,49-1,04)
Nevirapina: la zidovudina non esercita effetti sulla sua farmacocinetica.
NNRTIs
Efavirenz 600 mg QDEfavirenz AUC ↓ 0,72 (0,66-0,86)La co-somministrazione di efavirenz e Nevirapina non è raccomandata, a causa della tossicità aggiuntiva e della mancanza di benefici in termini di efficacia rispetto a ciascuno dei NNRTI impiegati in monoterapia.
Efavirenz Cmin↓ 0,68 (0,65-0,81)
Efavirenz Cmax↓ 0,88 (0,77-1,01)
DelavirdinaL’interazione non è stata studiataLa somministrazione concomitante di Nevirapina con NNRTI non è raccomandata.
EtravirinaL’uso concomitante di etravirina con nevirapina può causare un significativo calo delle concentrazioni plasmatiche di etravirina e perdita dell’effetto terapeutico di etravirina.La somministrazione concomitante di Nevirapina con NNRTI non è raccomandata.
RilpivirinaL’interazione non è stata studiata.La somministrazione concomitante di Nevirapina con NNRTI non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
PIs
Atazanavir/ritonavir 300/100 mg QD 400/100 mg QD Atazanavir/r 300/100 mg:La co-somministrazione di atazanavir/ritonavir e Nevirapina non è raccomandata.
Atazanavir/r AUC ↓ 0,58 (0,48-0,71)
Atazanavir/r Cmin ↓ 0,28 (0,20-0,40)
Atazanavir/r Cmax ↓ 0,72 (0,60-0,86)
Atazanavir/r 400/100 mg
Atazanavir/r AUC ↓ 0,81 (0,65-1,02)
Atazanavir/r Cmin ↓ 0,41 (0,27-0,60)
Atazanavir/r Cmax↔ 1,02 (0,85-1,24) (confrontato con 300/100 mg senza nevirapina)
Nevirapina AUC ↑ 1,25 (1,17-1,34)
Nevirapina Cmax ↑ 1,32 (1,22-1,43)
Nevirapina Cmin ↑ 1,17 (1,09-1,25)
Darunavir/ritonavir 400/100 mg BIDDarunavir AUC ↑ 1,24 (0,97-1,57)Darunavir e Nevirapina possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Darunavir Cmin ↔ 1,02 (0,79-1,32)
Darunavir Cmax ↑ 1,40 (1,14-1,73)
Nevirapina AUC ↑ 1,27 (1,12-1,44)
Nevirapina Cmin↑ 1,47 (1,20-1,82)
Nevirapina Cmax↑ 1,18 (1,02-1,37)
Fosamprenavir 1400 mg BIDAmprenavir AUC ↓ 0,67 (0,55-0,80)La co-somministrazione di fosamprenavir e Nevirapina non è raccomandata se fosamprenavir non è associato a ritonavir.
Amprenavir Cmin↓ 0,65 (0,49-0,85)
Amprenavir Cmax↓ 0,75 (0,63-0,89)
Nevirapina AUC ↑ 1,29 (1,19-1,40)
Nevirapina Cmin↑ 1,34 (1,21-1,49)
Nevirapina Cmax↑ 1,25 (1,14-1,37)
Fosamprenavir /Ritonavir 700/100 mg BIDAmprenavir AUC ↔ 0,89 (0,77-1,03)Fosamprenavir/ritonavir e Nevirapina possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Amprenavir Cmin↓ 0,81 (0,69-0,96)
Amprenavir Cmax↔ 0,97 (0,85-1,10)
Nevirapina AUC ↑ 1,14 (1,05-1,24)
Nevirapina Cmin↑ 1,22 (1,10-1,35)
Nevirapina Cmax↑ 1,13 (1,03-1,24)
Lopinavir/ritonavir (capsule) 400/100 mg BID Pazienti:Un aumento della dose di lopinavir/ritonavir a 533/133 mg (4 capsule) o 500/125 mg (5 capsule ciascuna da 100/25 mg) due volte al giorno con il cibo è raccomandato in associazione con Nevirapina. Non è richiesto un aggiustamento posologico di Nevirapina quando co-somministrato con lopinavir.
Lopinavir AUC ↓ 0,73 (0,53-0,98)
Lopinavir Cmin↓ 0,54 (0,28-0,74)
Lopinavir Cmax ↓ 0,81 (0,62-0,95)
Lopinavir/ritonavir (soluzione orale) 300/75 mg/m² BID Pazienti pediatrici:Per i bambini, un aumento della dose di lopinavir/ritonavir a 300/75 mg/m² due volte al giorno con il cibo deve essere considerato quando utilizzato in associazione a Nevirapina, particolarmente per i pazienti in cui si sospetti una ridotta sensibilità a lopinavir/ritonavir.
Lopinavir AUC ↓ 0,78 (0,56-1,09)
Lopinavir Cmin↓ 0,45 (0,25-0,82)
Lopinavir Cmax ↓ 0,86 (0,64-1,16)
Ritonavir 600 mg BIDRitonavir AUC ↔ 0,92 (0,79-1,07)Ritonavir e Nevirapina possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Ritonavir Cmin ↔ 0,93 (0,76-1,14)
Ritonavir Cmax ↔ 0,93 (0,78-1,07)
Nevirapina: La co-somministrazione di ritonavir non determina alcuna modifica clinicamente rilevante dei livelli plasmatici di nevirapina.
Saquinavir/ritonavirI limitati dati disponibili con saquinavir capsule di gelatina molle potenziato da ritonavir non suggeriscono alcuna interazione clinicamente rilevante fra saquinavir potenziato da ritonavir e nevirapina.Saquinavir/ritonavir e Nevirapina possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Tipranavir/ritonavir 500/200 mg BIDNon sono stati effettuati studi specifici di interazione farmaco-farmaco. I limitati dati disponibili da uno studio di fase IIa in pazienti infetti da HIV hanno mostrato una riduzione clinicamente non significativa pari al 20% della Cmin di TPV.Tipranavir e Nevirapina possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Inibitori dell’Entrata
EnfuvirtideA causa del percorso metabolico non sono attese interazioni farmacocinetiche clinicamente significative fra enfuvirtide e nevirapina.Enfuvirtide e Nevirapina possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Maraviroc 300 mg QDMaraviroc AUC ↔ 1,01 (0,6-1,55)Maraviroc e Nevirapina possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Maraviroc Cmin ND
Maraviroc Cmax ↔ 1,54 (0,94-2,52) rispetto ai controlli storici
Le concentrazioni di nevirapina non sono state misurate, non sono attesi effetti.
Inibitori dell’Integrasi
Raltegravir 400 mg BIDNon sono disponibili dati clinici. A causa del percorso metabolico di raltegravir non sono attese interazioni.Raltegravir e Nevirapina possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Elvitegravir/cobicistatL’interazione non è stata studiata. Cobicistat, un inibitore del citocromo P450 3A inibisce in modo significativo gli enzimi epatici ed altre vie metaboliche.Pertanto la co-somministrazione probabilmente produrebbe livelli plasmatici alterati di cobicistat e Nevirapina.Non è raccomandata la co-somministrazione di nevirapina con elvitegravir in associazione con cobicistat (vedere paragrafo 4.4)
Antibiotici
Claritromicina 500 mg BIDClaritromicina AUC ↓ 0,69 (0,62-0,76)L’esposizione alla claritromicina è significativamente diminuita, l’esposizione al metabolita 14-OH aumentata. Poiché il metabolita attivo della claritromicina ha un’attività ridotta contro il complesso intracellulare del Mycobacterium avium l’efficacia totale contro il patogeno può essere alterata. Devono essere prese in considerazione alternative alla claritromicina, come l’azitromicina. Si raccomanda un attento monitoraggio delle funzioni epatiche.
Claritromicina Cmin ↓ 0,44 (0,30-0,64)
Claritromicina Cmax ↓ 0,77 (0,69-0,86)
Metabolita 14-OH
Claritromicina AUC ↑ 1,42 (1,16-1,73)
Metabolita 14-OH
Claritromicina Cmin ↔ 0 (0,68-1,49)
Metabolita 14-OH claritromicina
Cmax ↑ 1,47 (1,21-1,80)
Nevirapina AUC ↑ 1,26 Nevirapina Cmin ↑ 1,28
Nevirapina Cmax ↑ 1,24
rispetto ai controlli storici.
Rifabutina 150 o 300 mg QDRifabutina AUC ↑ 1,17 (0,98-1,40)Non sono stati osservati effetti significativi sui parametri farmacocinetici medi di rifabutina e Nevirapina. Rifabutina e Nevirapina possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici. Tuttavia a causa dell’elevata variabilità interpersonale in alcuni pazienti può verificarsi un elevato aumento dell’esposizione alla rifabutina, tali soggetti possono essere a maggior rischio di tossicità della rifabutina. Pertanto la somministrazione concomitante dei due farmaci deve essere effettuata con cautela.
Rifabutina Cmin ↔ 1,07 (0,84-1,37)
Rifabutina Cmax ↑ 1,28 (1,09-1,51)
Metabolita 25-O-desacetilrifabutina AUC ↑ 1,24 (0,84-1,84)
Metabolita 25-O-desacetilrifabutina Cmin ↑ 1,22 (0,86-1,74)
Metabolita 25-O-desacetilrifabutina Cmax ↑ 1,29 (0,98-1,68)
È stato riportato un aumento non clinicamente rilevante della clearance apparente della nevirapina (9%) rispetto ai dati storici.
Rifampicina 600 mg QDRifampicina AUC ↔ 1,11 (0,96-1,28)La co-somministrazione di rifampicina e Nevirapina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). I medici che utilizzano un regime con Nevirapina e che devono trattare pazienti infetti anche da tubercolosi, possono in alternativa considerare la co-somministrazione di rifabutina.
Rifampicina Cmin ND
Rifampicina Cmax↔ 1,06 (0,91-1,22)
Nevirapina AUC ↓ 0,42
Nevirapina Cmin↓ 0,32
Nevirapina Cmax ↓ 0,50 rispetto ai controlli storici.
Antifungini
Fluconazolo 200 mg QDFluconazolo AUC ↔ 0,94 (0,88-1,01)A causa del rischio di un’aumentata esposizione a Nevirapina, occorre cautela in caso di co-somministrazione dei farmaci ed è necessario un attento monitoraggio dei pazienti.
Fluconazolo Cmin ↔ 0,93 (0,86-1,01)
Fluconazolo Cmax ↔ 0,92 (0,85-0,99)
Nevirapina: esposizione: ↑ 100% rispetto ai dati storici, dove nevirapina era somministrata da sola.
Itraconazolo 200 mg QDItraconazolo AUC ↓ 0,39Deve essere considerato un aumento della dose di itraconazolo in caso di co-somministrazione di questi due agenti.
Itraconazolo Cmin ↓ 0,13
Itraconazolo Cmax ↓ 0,62
Nevirapina: non è stata riscontrata una differenza significativa nei parametri farmacocinetici di nevirapina.
Ketoconazolo 400 mg QDKetoconazolo AUC ↓ 0,28 (0,20-0,40)La co-somministrazione di ketoconazolo e Nevirapina non è raccomandata.
Ketoconazolo Cmin ND
Ketoconazolo Cmax ↓ 0,56 (0,42-0,73)
Nevirapina:
livelli plasmatici:
↑ 1,15-1,28 rispetto ai controlli storici.
ANTIVIRALI PER L’EPATITE CRONICA B E C
AdefovirI risultati degli studi in vitro hanno mostrato un debole antagonismo nei confronti di nevirapina da parte di adefovir (vedere paragrafo 5.1), ciò non è stato confermato negli studi clinici e non è attesa una ridotta efficacia. Adefovir non influenzava nessuna isoforma dei comuni CYP notoriamente coinvolti nel metabolismo umano dei medicinali ed è secreta per via renale. Non è attesa alcuna interazione farmaco-farmaco clinicamente significativa.Adefovir e Nevirapina possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
BoceprevirBoceprevir è parzialmente metabolizzato dal CYP3A4/5. La co-somministrazione di boceprevir con medicinali che inducono o inibiscono il CYP3A4/5 potrebbe aumentarne o diminuirne l’esposizione. Le concentrazioni plasmatiche di valle di boceprevir erano diminuite quando somministrato con un NNRTI con un percorso metabolico simile a nevirapina. Il risultato clinico di questa riduzione osservata delle contrazioni di valle di boceprevir non è stato valutato in modo diretto.La co-somministrazione di boceprevir e Nevirapina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4)
EntecavirEntecavir non è un substrato, un induttore o un inibitore degli enzimi del citocromo P450 (CYP450). A causa del percorso metabolico di entecavir, non sono attese interazioni farmaco-farmaco clinicamente significative.Entecavir e Nevirapina possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Interferoni (interferoni alfa 2a e alfa 2b pegilati)Gli interferoni non hanno alcun effetto noto sul CYP 3A4 o 2B6. Non sono attese interazioni farmaco-farmaco clinicamente significative.Gli interferoni e Nevirapina possono essere cosomministrati senza aggiustamenti posologici.
RibavirinaI risultati degli studi in vitro hanno mostrato un debole antagonismo nei confronti di nevirapina da parte di ribavirina (vedere paragrafo 5.1), ciò non è stato confermato negli studi clinici e non è attesa una ridotta efficacia. Ribavirina non inibisce gli enzimi del citocromo P450, e dagli studi di tossicità non c’è evidenza che ribavirina induca gli enzimi epatici. Non sono attese interazioni farmaco-farmaco clinicamente significative.Ribavirina e Nevirapina possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
TelaprevirTelaprevir è metabolizzato nel fegato dal CYP3A ed è un substrato della glicoproteina P. Altri enzimi possono essere coinvolti nel metabolismo. La cosomministrazione di telaprevir e medicinali che inducono il CYP3A e/o la P-gp possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di telaprevir. Non sono stati condotti studi di interazione farmaco-farmaco per telaprevir con nevirapina, tuttavia gli studi di interazione di telaprevir con un NNRTI con un percorso metabolico simile a nevirapina hanno mostrato livelli ridotti di entrambi. I risultati degli studi DDI di telaprevir con efavirenz indicano che occorre cautela quando telaprevir è cosomministrazione con induttori del P450.Occorre cautela in caso di cosomministrazione di telaprevir con nevirapina. Se co-somministrato con Nevirapina, deve essere considerato un aggiustamento posologico di telaprevir.
TelbivudinaTelbivudina non è un substrato, un induttore o un inibitore degli enzimi del citocromo P450 (CYP450). A causa del percorso metabolico di telbivudina, non sono attese interazioni farmaco-farmaco clinicamente significative.Telbivudina e Nevirapina possono essere cosomministrati senza aggiustamenti posologici.
ANTIACIDI
CimetidinaCimetidina: non sono stati osservati effetti significativi sui parametri farmacocinetici di cimetidina.Cimetidina e Nevirapina possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Nevirapina Cmin ↑ 1,07
ANTITROMBOTICI
WarfarinL’interazione tra nevirapina e l’agente antitrombotico warfarin è complessa, con la possibilità sia di aumenti che di riduzioni del tempo di coagulazione quando utilizzati in concomitanza.È giustificato uno stretto controllo dei parametri della coagulazione.
CONTRACCETTIVI
Medrossiprogesterone acetato-depot (DMPA) 150 mg ogni 3 mesiDMPA AUC ↔La co-somministrazione di Nevirapina non altera la soppressione dell’ovulazione da parte di DMPA. DMPA e Nevirapina possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
DMPA Cmin
DMPA Cmax
Nevirapina AUC ↑ 1,20
Nevirapina Cmax ↑ 1,20
Etinil estradiolo (EE) 0,035 mgEE AUC ↓ 0,80 (0,67-0,97)I contraccettivi ormonali orali non devono essere utilizzati come unico metodo di controllo delle nascite in donne che assumono Nevirapina (vedere paragrafo 4.4). Non sono state stabilite dosi appropriate, in termini di sicurezza ed efficacia, di contraccettivi ormonali diversi da DMPA (sia orali che somministrati per altre vie) in associazione con Nevirapina.
EE Cmin ND
EE Cmax ↔ 0,94 (0,79-1,12)
Noretindrone (NET) 1,0 mg QDNET AUC ↓ 0,81 (0,70-0,93)
NET Cmin ND
NET Cmax ↓ 0,84 (0,73-0,97)
ANALGESICI/OPPIOIDI
Metadone con dosaggio individuale per pazienteMetadone AUC ↓ 0,40 (0,31-0,51)I pazienti in terapia con metadone, che iniziano il trattamento con Nevirapina, devono essere valutati per l’insorgenza di eventuali sintomi di crisi di astinenza e la dose di metadone deve essere modificata di conseguenza.
Metadone Cmin ND
Metadone Cmax↓ 0,58 (0,50-0,67)
PRODOTTI A BASE DI ERBE MEDICINALI
Erba di San GiovanniI livelli sierici di nevirapina possono essere ridotti dall’uso concomitante di preparati di erbe medicinali a base di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Ciò è dovuto all’induzione degli enzimi del metabolismo e/o delle proteine di trasporto causata dall’erba di S. Giovanni.Prodotti a base di erbe che contengono l’erba di S. Giovanni e Nevirapina non devono essere co-somministrati (vedere paragrafo 4.3). Se il paziente sta già prendendo l’erba di S. Giovanni controllare la nevirapina e se possibile i livelli virali e interrompere l’assunzione dell’erba di S. Giovanni. I livelli di nevirapina possono aumentare interrompendo l’ssunzione dell’erba di S. Giovanni. Il dosaggio di Nevirapina può richiedere un aggiustamento. L’effetto induttivo può persistere per almeno 2 settimane dopo l’interruzione del trattamento con l’erba di S. Giovanni

Altre informazioni:

Metaboliti della nevirapina: Studi condotti impiegando microsomi di epatociti umani indicano che la formazione di metaboliti idrossilati della nevirapina non viene influenzata dalla presenza di dapsone, rifabutina, rifampicina e trimetoprim/sulfametossazolo. Il ketoconazolo e l’eritromicina inibiscono significativamente la formazione di metaboliti idrossilati della nevirapina.

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Donne potenzialmente fertili / Contraccezione negli uomini e nelle donne

Le donne potenzialmente fertili non devono utilizzare i contraccettivi orali come unico metodo anticoncezionale, poiché nevirapina può ridurre le concentrazioni plasmatiche di questi medicinali (vedere paragrafo 4.4 e 4.5).

Gravidanza

I dati al momento disponibili su donne in gravidanza indicano assenza di malformazioni o di tossicità sul feto/neonato. Finora non sono disponibili altri dati epidemiologici di rilievo. Studi sulla tossicità riproduttiva effettuati su ratti e conigli gravidi non hanno rilevato effetti teratogeni (vedere paragrafo 5.3). Non ci sono studi adeguati e controllati in donne in gravidanza. Si deve prescrivere con cautela Nevirapina a donne in gravidanza (vedere paragrafo 4.4). Poiché l’epatotossicità è più frequente in donne con una conta di cellule CD4 superiore a 250 cellule/mm3 e con RNA HIV-1 rilevabile nel plasma (50 o più copie/ml), queste valutazioni devono essere considerate al momento della decisione terapeutica (vedere paragrafo 4.4).

Non ci sono abbastanza evidenze per confermare che l’assenza di aumento di rischio di tossicità, riscontrata in donne pre-trattate che iniziavano il trattamento con nevirapina con carica virale non rilevabile (meno di 50 copie/ml di HIV-1 nel plasma) e conta CD4 superiore a 250 cellule/mm3 si applichi anche alle donne in gravidanza. Tutti gli studi randomizzati specifici per questi aspetti escludevano le donne in gravidanza e le stesse erano poco rappresentate negli studi di coorte e nelle meta-analisi.

Allattamento

La nevirapina attraversa rapidamente la placenta ed è stata trovata nel latte materno.

L’allattamento al seno è sconsigliato nelle madri infette da virus HIV per il rischio di trasmissione postnatale del virus HIV e comunque deve essere interrotto in caso di trattamento con nevirapina.

Fertilità

Negli studi di tossicità riproduttiva, nei ratti sono state riportate evidenze di fertilità compromessa.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Non esistono studi specifici sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia i pazienti devono essere avvertiti che possono manifestare reazioni avverse quali affaticamento durante il trattamento con nevirapina. Pertanto si deve raccomandare cautela quando si guidano veicoli o si utilizzano macchinari.

Se i pazienti avvertono affaticamento devono evitare attività potenzialmente pericolose come guidare o usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse correlate alla terapia con neviripina più frequentemente riportate, in tutti gli studi clinici, sono eruzione cutanea, reazioni allergiche, epatite, alterazione dei test di funzionalità epatica, nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, debolezza, febbre, cefalea e mialgia.

L’esperienza clinica acquisita successivamente alla commercializzazione ha mostrato che le reazioni avverse più gravi sono la sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica, grave epatite/insufficienza epatica ed eruzioni cutanee da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici, caratterizzati da eruzione cutanea con sintomi costituzionali, quali febbre, artralgia, mialgia e linfoadenopatia, in aggiunta a compromissioni viscerali, quali epatite, eosinofilia, granulocitopenia e disfunzione renale. Le prime 18 settimane di trattamento sono un periodo critico che richiede un attento monitoraggio del paziente (vedere paragrafo 4.4.).

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

Sono state riportate le seguenti reazioni avverse la cui causa può essere correlata alla somministrazione di nevirapina. La stima della frequenza si basa su dati raccolti da vari studi clinici per eventi considerati correlati al trattamento con nevirapina.

La frequenza è stata definita utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10);

comune (≥1/100, <1/10);

non comune (≥1/1.000, <1/100);

raro (≥1/10.000, <1/1.000);

molto raro (<1/10.000).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune granulocitopenia*

Non comune anemia

Disturbi del sistema immunitario

Comune ipersensibilità (inclusi reazione anafilattica, angioedema, orticaria) Non comune reazione anafilattica**

Raro eruzione cutanea da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici

Patologie del sistema nervoso

Comune cefalea

Patologie gastrointestinali

Comune nausea, vomito, dolore addominale, diarrea

Patologie epatobiliari

Comune epatite (inclusa epatotossicità grave e pericolosa per la vita del paziente (1,9%))

Non comune ittero

Raro epatite fulminante (che può essere fatale)

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune rash (12,5%)

Molto raro Sono state riportate reazioni avverse cutanee gravi: Sindrome di Stevens Johnson e necrolisi epidermica tossica (vedere paragrafo 4.4), angioedema, orticaria

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune artralgia, mialgia

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune piressia, debolezza

Esami diagnostici

Comune alterazione dei test di funzionalità epatica (aumento di alanina aminotransferasi; aumento delle transaminasi; aumento di aspartato aminotransferasi; aumento di gamma-glutamiltransferasi; aumento degli enzimi epatici; ipertransaminasiemia)

Non comune fosforo ematico ridotto***; pressione arteriosa ridotta***

* Nello studio 1100.1090, che ha consentito la raccolta della maggior parte degli eventi avversi correlati (n=28), nei pazienti trattati con placebo si è riscontrata una maggiore incidenza di episodi di granulocitopenia (3,3%) rispetto ai pazienti trattati con nevirapina (2,5%).

** Questa reazione avversa è stata identificata nella sorveglianza succesiva alla commercializzazione ma non è stata osservata negli studi clinici controllati, randomizzati. La categoria di frequenza è stata stimata dai calcoli statistici basati sul numero totale di pazienti esposti alla nevirapina in studi clinici controllati randomizzati (n=2.718).

*** Questa reazione avversa è stata osservata negli studi clinici con somministrazione concomitante di tenofovir/emtricitabina.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

La terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV, inclusi la perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, l’aumento del grasso addominale e viscerale, l’ipertrofia mammaria e l’accumulo di grasso dorsocervicale (gobba di bufalo).

La terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata ad anormalità metaboliche quali ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino resistenza, iperglicemia e iperlattatemia (vedere paragrafo 4.4).

Quando nevirapina è stato utilizzata in associazione con altri agenti antiretrovirali sono stati anche riportati i seguenti effetti: pancreatite, neuropatia periferica e trombocitopenia. Questi effetti sono comunemente associati con altri agenti antiretrovirali e possono verificarsi quando nevirapina è utilizzata in associazione ad altri agenti; ad ogni modo è improbabile che questi eventi siano dovuti al trattamento con nevirapina. Raramente sono state riportate sindromi di insufficienza epatica-renale.

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali (vedere paragrafo 4.4).

Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).

Cute e tessuti sottocutanei

La più comune tossicità clinica della nevirapina è rappresentata da rash, con il rash attribuibile a nevirapina nel 12,5% dei pazienti trattati con regimi di associazione in studi controllati.

Normalmente le eruzioni cutanee sono lievi o moderate: si tratta di eruzioni cutanee eritematose maculo-papulose, associate o meno a prurito, localizzate al tronco, al viso ed alle estremità. Sono state riportate ipersensibilità (reazione anafilattica, angioedema e orticaria). Si possono manifestare eruzioni cutanee isolate o nell’ambito di rash cutaneo da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici, caratterizzate da eruzioni cutanee associate a sintomi sistemici quali febbre, artralgia, mialgia e linfoadenopatia associate a compromissioni viscerali quali, epatite, eosinofilia, granulocitopenia e disfunzione renale.

Nei pazienti trattati con nevirapina, sono state osservate reazioni cutanee gravi e pericolose per la vita, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN). Sono stati riportati casi fatali di SJS, TEN e rash da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici. La maggior parte dei casi di eruzione cutanea grave si sono verificati entro le prime 6 settimane di trattamento e per alcuni casi è stata necessaria l’ospedalizzazione; per un paziente si è dovuto ricorrere ad un intervento chirurgico (vedere paragrafo 4.4).

Apparato epato-biliare

Aumenti nei valori dei parametri di funzionalità epatica (LFTs), quali ALT, AST, GGT, bilirubina totale e fosfatasi alcalina, rappresentano le alterazioni più frequentemente osservate nei parametri di laboratorio. Fra questi i più frequenti sono gli aumenti asintomatici dei livelli di GGT. Sono stati riportati casi di ittero. Casi di epatite (epatotossicità grave e pericolosa per la vita, compresa l’epatite fulminante fatale) sono stati riportati in pazienti trattati con nevirapina. Può essere predittivo di un evento epatico grave il riscontro di alterazioni dei test di funzionalità epatica al basale. Le prime 18 settimane di trattamento sono un periodo critico che richiede uno stretto controllo (vedere paragrafo 4.4.).

Popolazione pediatrica

Sulla base dei dati di uno studio clinico condotto su 361 pazienti in età pediatrica la maggior parte dei quali trattata con ZVD o/e ddI, gli eventi avversi più frequentemente riportati correlati a nevirapina erano simili a quelli osservati negli adulti. La granulocitopenia è stata osservata più frequentemente nei bambini. In uno studio clinico in aperto (ACTG 180) la granulocitopenia considerata come correlata al farmaco si è verificata in 5/37 pazienti (13,5%). Nello ACTG 245, uno studio in doppio cieco controllato verso placebo, la frequenza di granulocitopenia grave correlata al farmaco è stata di 5/305 (1,6%). In questa popolazione sono stati riportati casi isolati di sindrome di Stevens-Johnson o sindrome di transizione Stevens-Johnson /necrolisi epidermica tossica.

04.9 Sovradosaggio

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Non esistono antidoti al sovradosaggio di nevirapina. Sono stati riportati casi di sovradosaggio di nevirapina a seguito dell’assunzione di dosi comprese tra 800 e 6000 mg al giorno fino a 15 giorni. I pazienti hanno accusato edema, eritema nodoso, debolezza, febbre, cefalea, insonnia, nausea, infiltrati polmonari, eruzioni cutanee, vertigini, vomito, aumento delle transaminasi e diminuzione di peso. Questi effetti cessano con l’interruzione di nevirapina.

Popolazione pediatrica

È stato riportato un caso di sovradosaggio massivo, accidentale in un neonato. La dose ingerita era pari a 40 volte la dose raccomandata di 2 mg/kg/die. È stata osservata neutropenia lieve isolata e iperlactatemia, che sono scomparse spontaneamente entro una settimana senza alcuna complicazione clinica. Un anno più tardi lo sviluppo del bambino era nella norma.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Antivirali per uso sistemico, inibitori non nucleosidi della transcrittasi inversa, codice ATC J05AG01.

Meccanismo di azione

La nevirapina è un inibitore non nucleosidico della transcriptasi inversa (NNRTI) del virus HIV-1. La nevirapina è un inibitore non competitivo della transcriptasi inversa del virus HIV-1, ma non esercita un effetto inibitorio biologicamente significativo sulla transcriptasi inversa HIV-2 o sulle DNA polimerasi eucariotiche , ,  , o .

Attività antivirale in vitro

Nevirapina ha mostrato un valore mediano di EC50 (concentrazione che inibisce il 50%) pari a 63 nM, contro gruppi di isolati M HIV-1 da clade A, B, C, D, F, G e H e forme circolanti ricombinanti (CRF), CRF01_AE, CRF02_AG e CRF12_BF riprodotti in cellule embrionali renali umane 293. In un gruppo di 2.923 isolati clinici soprattutto di subtipo B HIV-1, il valore mediano di EC50 era pari a 90 nM. Valori simili di EC50 sono stati ottenuti quando l’attività antivirale di nevirapina è stata misurata in cellule mononucleari di sangue periferico, monociti derivati da macrofagi e linee di cellule linfoblastoidi. Nevirapina non ha attività antivirale in colture cellulari nei confronti di isolati di gruppi O HIV-1 e HIV-2.

Nevirapina in associazione con efavirenz ha evidenziato una forte attività antagonista anti- HIV-1 in vitro (vedere paragrafo 4.5) additiva all’attività antagonista dell’inibitore della proteasi ritonavir o dell’inibitore di fusione enfuvirtide. Nevirapina ha mostrato un’azione additiva all’attività sinergica anti-HIV-1 in associazione con gli inibitori della proteasi amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir e tipranavir, e gli NRTI abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina, stavudina, tenofovir e zidovudina. L’attività anti-HIV-1 di nevirapina è antagonizzata dal farmaco anti-HBV adefovir e dal farmaco anti- HCV ribavirina in vitro.

Resistenza

Ceppi virali HIV-1 con ridotta suscettibilità alla nevirapina (da 100 a 250 volte), possono riprodursi in coltura cellulare. L’analisi genotipica ha evidenziato la comparsa di mutazioni nei geni Y181C e/o V106A della RT virale e della linea cellulare impiegata. Il tempo di insorgenza della resistenza a nevirapina in coltura cellulare non era alterato quando la selezione includeva nevirapina in associazione ad altri NNRTI.

Le variazioni fenotipiche e genotipiche comparse in isolati di HIV-1 provenienti da pazienti mai trattati in precedenza che assumevano nevirapina (n=24) o nevirapina e ZDV (n=14) sono state studiate in studi di fase I/II in un periodo di osservazione da 1 a > 12 settimane. Dopo 1 settimana di monoterapia con nevirapina, gli isolati di 3/3 pazienti mostravano ridotta suscettibilità alla nevirapina in coltura cellulare. Una o più mutazioni dell’RT che determinavano sostituzioni degli aminoacidi in posizione K103N, V106A, V108I, Y181C, Y188C e G190A sono state rilevate negli isolati di HIV-1 di alcuni pazienti dalla seconda settimana dall’inizio della terapia. Entro l’ottava settimana di monoterapia con nevirapina, nel 100 % dei pazienti esaminati (n=24) la suscettibilità a nevirapina era diminuita di oltre 100 volte rispetto al basale, con comparsa di una o più delle mutazioni RT associate a resistenza. Diciannove di questi pazienti (80%) presentavano isolati virali con sostituzioni Y181C indipendentemente dalla dose.

L’analisi gonotipica di isolati virali provenienti da pazienti mai trattati in precedenza con antiretrovirali che erano in fallimento virologico (n=71) trattati con nevirapina una volta al giorno (n=25) o due volte al giorno (n=46) in associazione con lamivudina e stavudina per

48 settimane evidenziava che, rispettivamente, gli isolati di 8/25 e 23/46 pazienti contenevano una o più delle seguenti sostituzioni associate alla resistenza agli NNRTI: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L e M230L.

Resistenza crociata

In vitro è stata osservata una rapida insorgenza di ceppi di HIV con resistenza crociata agli inibitori non nucleosidici della transcrittasi inversa (NNRTI).

Resistenza crociata a delavirdina ed efavirenz è attesa dopo fallimento virologico a nevirapina. In funzione dei risultati dei test di resistenza, un regime terapeutico con etravirina può essere prescritto successivamente. Resistenza crociata tra nevirapina e inibitori della proteasi, inibitori dell’integrasi o inibitori dell’entrata è improbabile a causa dei diversi enzimi coinvolti. Analogamente il potenziale di resistenza crociata fra nevirapina e gli NRTI è ridotto poiché le molecole hanno differenti siti di legame sulla transcriptasi inversa.

Risultati clinici

La nevirapina è stata studiata sia in pazienti non sottoposti a precedenti terapie che in pazienti già sottoposti a trattamento anti-HIV.

Studi in pazienti naïve al trattamento

Studio 2NN

Lo studio 2NN, doppio non nucleosidico, era uno studio randomizzato, in aperto, multicentrico, prospettico che confrontava gli NNRTI nevirapina, efavirenz o entrambi somministrati in associazione.

1.216 pazienti naïve alla terapia antivirale, con HIV-1 RNA plasmatico basale > 5000 copie/ml erano assegnati al trattamento con nevirapina 400 mg una volta al giorno, nevirapina 200 mg due volte al giorno, efavirenz 600 mg una volta al giorno o nevirapina (400 mg) e efavirenz (800 mg) una volta al giorno, più stavudina e lamivudina per 48 settimane.

L’endpoint primario, fallimento del trattamento, era definito come riduzione dell’HIV-1 RNA plasmatico inferiore a 1 log10 nelle prime 12 settimane di trattamento, o due misurazioni consecutive di più di 50 copie/ml dalla settimana 24 in poi, o progressione della malattia (nuovo evento di grado C in accordo ai Centri per il Controllo e la Prevenzione delle Malattie o morte) o cambio del trattamento.

L’età media era di 34 anni e circa il 64% dei pazienti erano maschi, la conta mediana delle cellule CD4 era rispettivamente pari a 170 e 190 cellule per mm3 nei gruppi trattati con nevirapina due volte al giorno e efavirenz. Non c’erano differenze significative delle caratteristiche demografiche e basali tra i bracci di trattamento.

Il confronto primario di efficacia era tra i gruppi in trattamento con nevirapina somministrato due volte al giorno ed efavirenz. I dettagli del confronto dell’efficacia primaria sono forniti nella tabella 1.

Tabella 1: Numero di pazienti con fallimento del trattamento, cause di fallimento e numero di pazienti con concentrazione plasmatica di HIV-RNA < 50 c/ml, alla settimana 48 (Analisi Intention-To-Treat (ITT)).

Nevirapina 200 mg due volte al giorno
(n = 387)
Efavirenz 600 mg una volta al giorno (n = 400)
Fallimento del trattamento alla settimana 48 o prima % (95% IC) 43,7% (38,7-48,8) 37,8% (33,0-42,7)
Cause di fallimento (%)
Virologica Progressione
Cambio del trattamento
Cambio permanente di NNRTI (n) Sospensione temporanea di NNRTI (n) Aggiunta di medicinale antiretrovirale (n) Cambio non consentito di NNRTI (n) ART* mai iniziata (n)
18,9%
2,8%
22,0%
61
13
1
1

9

15,3%
2,5%
20,0%
51
8
1
1

19

Concentrazione plasmatica di HIV-1 RNA <50 c/mL alla settimana 48, %(95% IC) 65,4% (60,4-70,1) 70,0% (65,2-74,5)

*ART = terapia antiretrovirale

Sebbene, nel complesso, il fallimento del trattamento sia stato numericamente più basso nel gruppo trattato con efavirenz che nei gruppi che hanno ricevuto solo nevirapina, i risultati di questo studio non mostrano alcuna evidenza che efavirenz sia superiore a nevirapina due volte al giorno in termini di fallimento del trattamento. Tuttavia l’equivalenza, all’interno di un intervallo del 10%, di questi gruppi di trattamento non è stata dimostrata, nonostante lo studio avesse un’adeguata potenza per tale tipo di analisi. Il regime terapeutico con nevirapina due volte al giorno e il regime terapeutico con efavirenz non erano significativamente differenti (p=0,091) in termini di efficacia misurata come incidenza del fallimento del trattamento. Non c’è stata anche differenza significativa fra nevirapina due volte al giorno ed efavirenz riguardo alle differenti cause di fallimento del trattamento, incluso il fallimento virologico.

L’uso simultaneo di nevirapina (400 mg) più efavirenz era associato ad una più alta frequenza di eventi avversi clinici e ad una più alta percentuale di fallimento del trattamento (53,1%). Poiché l’uso associato di nevirapina ed efavirenz non aggiungeva un’ulteriore efficacia e causava un maggior numero di eventi avversi rispetto al trattamento con il singolo medicinale, questo regime terapeutico non è raccomandato.

Il 20% dei pazienti assegnati al gruppo di trattamento con nevirapina due volte al giorno e il 18% dei pazienti assegnati al gruppo di trattamento con efavirenz avevano almeno un evento avverso clinico di grado 3 o 4. Epatite clinica, riportata come evento avverso clinico, si è verificata in 10 (2,6%) e 2 (0,5%) pazienti rispettivamente nel gruppo trattato con nevirapina due volte al giorno e nel gruppo trattato con efavirenz. La percentuale di pazienti con almeno una tossicità dei parametri di laboratorio correlati al fegato, di grado 3 o 4 era 8,3% per nevirapina due volte al giorno e 4,5% per efavirenz. Tra questi pazienti, le percentuali di

coinfetti con il virus dell’epatite B o C erano 6,7% e 20,0% nel gruppo trattato con nevirapina due volte al giorno, 5,6% e 11,1% nel gruppo trattato con efavirenz.

Studio di follow-up di tre anni a 2NN

È uno studio multicentrico, retrospettivo che ha confrontato l’efficacia antivirale a 3 anni di nevirapina e efavirenz in associazione con stavudina e lamivudina dalla settimana 49 alla settimana 144 di trattamento nei pazienti che avevano partecipato allo studio 2NN.

Ai pazienti che avevano partecipato allo studio 2NN ed erano ancora in follow-up attivo presso il centro alla settimana 48 alla chiusura dello studio, era stato chiesto di partecipare allo studio di follow-up. Gli endpoint primari (percentuale di pazienti con fallimento del trattamento) e secondari dello studio come anche la terapia di base erano analoghi a quelli dello studio 2NN originale.

La tabella 2 mostra i principali risultati di efficacia di questo studio.

Tabella 2: Numero di pazienti con fallimento del trattamento, cause di fallimento, e numero di pazienti con concentrazione plasmatica di HIV-RNA < 400 copie/ml, fra la settimana 49 e la 144 (analisi ITT)

Nevirapina 200 mg due volte al giorno (n=224) Efavirenz 600 mg
una volta al giorno (n=223)
Fallimento del trattamento (%) 35,7 35,0
Fallimento virologico (>400 c/ml) (%) 5,8 4,9
pVL <400 c/ml alla settimana 144 (%) 87,2 87,4
Aumento di CD4 (cellule/mm3) +135 +130
Progressione della malattia/morte (%) 5,8 6,3

In questo studio è stata documentata una risposta duratura al trattamento con nevirapina per almeno tre anni. È stata dimostrata, all’interno di un intervallo del 10%, l’equivalenza tra nevirapina 200 mg due volte al giorno ed efavirenz in termini di fallimento del trattamento. Sia gli endpoint primari (p = 0,92) che gli endpoint secondari non hanno mostrato una differenza statisticamente significativa fra efavirenz e nevirapina 200 mg due volte al giorno.

Studi in pazienti già trattati in precedenza

Studio NEFA

Lo studio NEFA è uno studio controllato, prospettico, randomizzato che valutava le opzioni terapeutiche per i pazienti, con carica virale non rilevabile, che sostituivano una terapia con inibitori della proteasi (PI) con nevirapina o efavirenz o abacavir.

Lo studio ha randomizzato 460 pazienti adulti in trattamento con due inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa e almeno un PI e con una carica virale inferiore a 200 c/ml da almeno sei mesi, a passare dal PI a nevirapina (155 pazienti), efavirenz (156) o abacavir (149).

Gli endpoint primari dello studio erano la morte, la progressione della sindrome da immunodeficienza acquisita e l’aumento dei livelli di HIV-1 RNA a > 200 copie per millilitro. I risultati principali riguardanti l’endpoint primario sono presentati nella tabella 3.

Tabella 3: Risultati 12 mesi dopo la sostituzione della terapia a base di PI

Nevirapina (n=155) Efavirenz (n=156) Abacavir (n=149)
Numero di pazienti
Morte 1 2 1
Progressione ad AIDS 0 0 2
Fallimento virologico 14 7 16
Durante l’assunzione del medicinale in studio 8 5 16
Dopo la sostituzione del medicinale in studio 6 2 0
Persi al follow-up 3 6 8
Cambio di terapia senza fallimento virologico 20 29 9
Risposta; pazienti ancora in trattamento a 12 mesi 117 112 113

A 12 mesi, le stime di Kaplan-Meier sulla probabilità di raggiungere l’endpoint erano del 10

% nel gruppo di nevirapina, del 6 % nel gruppo di efavirenz e del 13 % nel gruppo di abacavir (P=0,10 secondo l’analisi intention-to-treat).

L’incidenza globale degli eventi avversi era significativamente più bassa (61 pazienti, o 41%) nel gruppo trattato con abacavir che nel gruppo trattato con nevirapina (83 pazienti, o 54%) o in quello trattato con efavirenz (89 pazienti, o 57%). Significativamente meno pazienti nel gruppo trattato con abacavir (9 pazienti, o 6%) che nel gruppo trattato con nevirapina (26 pazienti, o 17%) o nel gruppo trattato con efavirenz (27 pazienti, o 17%) hanno sospeso il medicinale in studio a causa di eventi avversi (vedere tabella seguente).

Numero di pazienti che hanno manifestato uno o più eventi avversi*
Evento avverso Nevirapina (N=155) Efavirenz (N=156) Abacavir (N=149)
Qualsiasi Evento Evento Qualsiasi Evento Evento Qualsiasi Evento Evento
evento avverso avverso evento avverso avverso evento avverso di avverso
avverso di grado che ha avverso di grado 3 che ha avverso grado che ha
3 o 4 determina o 4 determina 3 o 4 determina
to to to
interruzio interruzio interruzio
ne del ne del ne del
trattament trattament trattament
o o o
Numero di pazienti (percentuale)
Clinico
– Neuropsichiatrico 11 6 6 48 22 19 14 1 0
– Cutaneo 20 13 12 11 3 3 7 0 0
– Gastrointestinale 6 2 0 8 4 4 12 2 1
– Sistemico** 7 1 1 5 2 0 10 8 8
– Altro 25 8 1 11 5 1 12 3 0
Laboratorio
– Aumento dei livelli di transaminasi 12 6 4 4 1 0 5 1 0
– Iperglicemia 2 2 2 2 2 0 1 1 0
Totale 83
(54)***
38 26
(17)****
89
(57)***
39 27
(17)****
61
(41)***
16 9
(6)****

* Un evento di grado 3 era definito come grave, di grado 4 come un evento che mettesse in pericolo la vita

** Gli eventi avversi sistemici includevano le reazioni di ipersensibilità

*** P=0,02 del test chi-quadro

**** P=0,01 del test chi-quadro

Trasmissione perinatale

Lo studio HIVNET 012 condotto a Kampala (Uganda) ha valutato l’efficacia di nevirapina nella prevenzione della trasmissione materno fetale dell’infezione HIV-1. Durante lo studio, le madri hanno ricevuto esclusivamente la terapia antiretrovirale prevista dallo studio. Le coppie madre-bambino sono state randomizzate a ricevere nevirapina orale (madre: 200 mg all’inizio del travaglio; neonato 2 mg/kg entro 72 ore dalla nascita), o un trattamento molto breve di zidovudina (madre: 600 mg all’inizio del travaglio e 300 mg ogni 3 ore fino al parto; neonato: 4 mg/kg 2 volte al giorno per 7 giorni). L’incidenza cumulativa dell’infezione HIV-1 nel bambino dopo 14-16 settimane è stata del 13,1 % (n = 310) nel gruppo trattato con nevirapina, rispetto al 25,1 % (n = 308) nel gruppo sottoposto ad un trattamento molto breve con zidovudina (p = 0,00063).

In uno studio clinico nel quale bambini nati da madri infette da HIV venivano trattati con placebo o con una dose singola di nevirapina, su 30 bambini infetti da HIV, 15 bambini che avevano ricevuto placebo, e 15 che avevano ricevuto nevirapina hanno successivamente continuato il trattamento con nevirapina in associazione con altri medicinali anti-retrovirali. Il fallimento virologico dopo 6 mesi di trattamento con nevirapina associata con altri medicinali anti-retrovirali, si è verificato in percentuale più significativa nel gruppo di bambini che avevano ricevuto la singola dose di nevirapina (10 su 15) rispetto al gruppo placebo (1 su 15). Questi dati indicano che nei bambini precedentemente trattati con una singola dose di nevirapina in monoterapia per la prevenzione della trasmissione perinatale dell’HIV-1, l’efficacia di nevirapina, come componente della terapia di combinazione che viene successivamente somministrata, può essere ridotta.

In uno studio in cui donne che avevano ricevuto una dose singola di nevirapina per prevenire la trasmissione perinatale ed erano successivamente state trattate con nevirapina in associazione con altri medicinali anti-retrovirali per il prosieguo della terapia, avevano mostrato fallimento virologico: 29 donne su 123, pari al 24%, e 5 donne con HIV-1 resistente a nevirapina al basale su 13, pari al 38%. Questi dati indicano che nelle donne precedentemente trattate con una dose singola di nevirapina per prevenire la trasmissione perinatale dell’HIV-1, l’efficacia di nevirapina, come componente della terapia di combinazione che viene successivamente somministrata per la loro salute, può essere ridotta.

Uno studio randomizzato in cieco su donne già in terapia antiretrovirale in corso di gravidanza (PACTG 316) non ha indicato alcuna ulteriore riduzione della trasmissione verticale dell’HIV-1 quando la madre e il bambino ricevevano una singola dose di

nevirapina, rispettivamente durante il travaglio e dopo la nascita. I tassi di trasmissione dell’HIV-1 erano similmente bassi in entrambi i gruppi di trattamento (1,3% nel gruppo nevirapina, 1,4% nel gruppo placebo). La trasmissione verticale non si riduceva né nelle donne con HIV-1 RNA al di sotto dei limiti di quantificazione né nelle donne con HIV-1 RNA al di sopra del limite di quantificazione prima del parto. Delle 95 donne che avevano ricevuto nevirapina nel corso del parto, il 15% ha sviluppato mutazioni di resistenza alla nevirapina sei settimane dopo il parto.

La rilevanza clinica di questi dati sulla popolazione europea non è nota.

Inoltre, nel caso la nevirapina venga utilizzata in dose singola per prevenire la trasmissione verticale dell’infezione HIV-1, il rischio di epatotossicità nella madre e nel bambino non può essere escluso.

Popolazione pediatrica

I risultati dell’analisi alla settimana 48 dello studio condotto in Sud Africa BI 1100.1368 hanno confermato che nevirapina è ben tollerata ed efficace nel trattamento dei pazienti pediatrici che hanno assunto il farmaco secondo due diverse posologie: un gruppo ha assunto la dose di 4/7 mg/kg, e un gruppo la dose di 150 mg/m2. In entrambi i gruppi è stato osservato un marcato incremento della percentuale di cellule CD4+ alla settimana 48. Inoltre entrambi gli schemi posologici si sono dimostrati efficaci nel ridurre la carica virale. In questo studio a 48 settimane in entrambi i gruppi non sono stati osservati risultati inattesi relativi alla sicurezza del prodotto.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

È stato dimostrato che le compresse di nevirapina e la sospensione orale sono comparabilmente biodisponibili e intercambiabili a dosi fino a 200 mg.

Assorbimento:

In seguito a somministrazione orale nei volontari sani e nei pazienti adulti affetti da infezione da HIV-1, la nevirapina viene rapidamente assorbita (> 90 %). La biodisponibilità assoluta, determinata in 12 volontari sani adulti in seguito a somministrazione in dose singola, è risultata del 93 ± 9 % (media +/-DS) per le compresse da 50 mg e del 91 ± 8% per la soluzione orale. Entro 4 ore dalla somministrazione di una dose singola di 200 mg è stato ottenuto un picco di concentrazione plasmatica di 2 ± 0,4 g/ml (7,5 M). In seguito a somministrazioni ripetute si nota che le concentrazioni di picco aumentano linearmente per dosi comprese tra 200 e 400 mg/die. Dati riportati in letteratura relativi a 20 pazienti affetti da infezione da HIV, trattati con 200 mg di nevirapina bid, suggeriscono allo steady state una Cmax di 5,74 g/ml (5,00 – 7,44) e una Cmin di 3,73 g/ml (3,20 -5,08) con una AUC di 109,0 h*g/ml (96,0-143,5). Altri dati pubblicati sostengono queste conclusioni. L’efficacia a lungo termine sembra essere più probabile in quei pazienti in cui i livelli minimi di nevirapina sono superiori a 3,5 g/ml.

Distribuzione:

La nevirapina è lipofila e praticamente indissociata a pH fisiologico. In seguito alla somministrazione endovenosa nei volontari sani adulti, il volume di distribuzione (Vdss) della nevirapina è risultato di 1,21 ± 0,09 l/kg, indice dell’ampia distribuzione della nevirapina nell’uomo. La nevirapina attraversa rapidamente la placenta e si ritrova nel latte materno. A concentrazioni plasmatiche comprese tra 1 e 10 g/ml, la nevirapina si lega per il

60 % circa alle proteine plasmatiche. Le concentrazioni di nevirapina nel liquido cerebrospinale umano (n = 6) sono risultate pari al 45 % (± 5 %) delle concentrazioni

plasmatiche; questo rapporto corrisponde circa alla frazione non legata alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione ed eliminazione: Studi in vivo nell’uomo e studi in vitro su microsomi di epatociti umani hanno dimostrato che la nevirapina subisce ampiamente la biotrasformazione ossidativa da parte del citocromo P450, con formazione di diversi metaboliti idrossilati. Studi in vitro su microsomi di epatociti umani indicano che il metabolismo ossidativo della nevirapina è mediato principalmente dagli isoenzimi del citocromo P450 della famiglia CYP3A, benché altri isoenzimi possano avere un ruolo secondario. In uno studio sull’escrezione mediante bilancio di massa in 8 volontari sani di sesso maschile a cui è stata somministrata nevirapina 200 mg due volte al giorno fino a raggiungere lo steady-state e successivamente una dose singola di 50 mg di nevirapina-C14, è stato individuato circa il 91,4 ± 10,5 % della dose radiomarcata, con le urine (81,3 ± 11,1 %) che rappresentano la principale via di eliminazione rispetto alle feci (10,1 ± 1,5%). Una percentuale di radioattività nelle urine superiore all’80 % è rappresentata dai coniugati glucuronici dei metaboliti idrossilati. Pertanto la metabolizzazione ad opera del citocromo P450, la coniugazione con acido glucuronico e l’escrezione urinaria dei metaboliti glucuronidati rappresenta la principale via di biotrasformazione ed eliminazione di nevirapina nell’uomo. Solo una piccola frazione (< 5 %) della radioattività nelle urine (corrispondente a meno del 3 % della dose totale) è rappresentata dal farmaco tal quale, quindi l’escrezione renale svolge un ruolo secondario nell’eliminazione del principio attivo.

È dimostrato che la nevirapina è un induttore degli enzimi metabolici epatici del citocromo P450. La farmacocinetica dell’autoinduzione è caratterizzata da un aumento medio nella clearance orale apparente della nevirapina che va da 1,5 a 2 volte quando si passa da una singola dose a 2 o 4 settimane, rispettivamente, di trattamento con 200-400 mg al giorno. L’autoinduzione causa anche una riduzione dell’emivita nell’ultima fase di eliminazione della nevirapina dal plasma, da circa 45 ore (dose singola) a circa 25 – 30 ore in seguito al trattamento a dosi ripetute di 200 – 400 mg al giorno.

Popolazioni speciali

Disfunzione renale:

La farmacocinetica di una dose singola di nevirapina è stata paragonata in 23 pazienti con disfunzione renale sia lieve (50 < CLcr < 80 ml/min), sia moderata (30 < CLcr < 50 ml/min), che grave (CLcr < 30 ml/min), insufficienza renale o malattia renale all’ultimo stadio (ESRD) che necessita dialisi, e 8 soggetti con una funzione renale normale (CLcr > 80 ml/min). L’insufficienza renale (lieve, moderata, grave) non ha modificato in maniera significativa la farmacocinetica di nevirapina.

Tuttavia, i soggetti con malattia renale all’ultimo stadio (ESRD) che necessitano dialisi hanno mostrato una riduzione del 43,5% nell’AUC di nevirapina durante una settimana di trattamento. C’è stato anche un accumulo nel plasma di idrossi-metaboliti di nevirapina. I risultati suggeriscono che integrare la terapia di nevirapina con una dose addizionale di 200 mg di nevirapina in seguito ad ogni trattamento di dialisi aiuterebbe a compensare l’insorgenza degli effetti della dialisi sulla clearance di nevirapina. Diversamente pazienti con CLcr > 20 ml/min non richiedono un aggiustamento del dosaggio di Nevirapina Aurobindo.

Disfunzioni epatiche:

È stato condotto uno studio allo steady state che confrontava 46 pazienti affetti da differenti gradi di fibrosi epatica utilizzata come indicatore di compromissione epatica, così suddivisi:

compromissione lieve (n=17; punteggio 1-2 della scala di Ishak), compromissione moderata (n=20; punteggio 3-4 della scala di Ishak), oppure compromissione grave (n=9; punteggio 5- 6 della scala di Ishak, Child-Pugh A in 8 pazienti, per 1 paziente la scala di Child-Pugh non era applicabile).

I pazienti arruolati nello studio assumevano una terapia antiretrovirale contenente nevirapina

200 mg due volte al giorno per almeno 6 settimane, prima del campionamento farmacocinetico, con una durata mediana della terapia di 3,4 anni. In questo studio l’andamento farmacocinetico della dose multipla di nevirapina e dei cinque metaboliti ossidativi non è risultato alterato.

Tuttavia, circa il 15% di questi pazienti con fibrosi epatica presentava concentrazioni di nevirapina a valle superiori a 9.000 ng/ml (2 volte superiori il valore medio usuale). I pazienti con compromissione epatica devono essere controllati con attenzione per riscontrare la tossicità indotta del farmaco.

Uno studio di farmacocinetica effettuato in pazienti negativi all’HIV, con compromissione epatica lieve e moderata (Child-Pugh A, n=6; Child-Pugh B, n=4), trattati con dose singola di 200 mg di nevirapina, ha evidenziato un significativo aumento dell’AUC della nevirapina in un paziente Child-Pugh B con ascite, suggerendo che i pazienti con funzionalità epatica in peggioramento e ascite possono essere a rischio di accumulo di nevirapina nel circolo sistemico. Poiché nevirapina a dosi multiple induce il proprio metabolismo, questo studio a dose singola può non riflettere l’impatto della compromissione epatica sulla farmacocinetica a dose multipla (vedere paragrafo 4.4).

Nello studio internazionale 2NN, è stato condotto un sottostudio di farmacocinetica su una popolazione di 1077 pazienti che includevano 391 femmine. Le pazienti mostravano una clearance della nevirapina più bassa del 13,8% rispetto ai pazienti di sesso maschile. Questa differenza non è considerata clinicamente significativa. Poiché né il peso corporeo, né l’indice di massa corporea (BMI) influenzavano la clearance della nevirapina, l’effetto legato al sesso non può essere spiegato con la dimensione corporea. La farmacocinetica della nevirapina nei pazienti adulti infettati da HIV-1 non sembra variare con l’età (intervallo: 19-68 anni) o la razza (neri, ispanici, caucasici). La nevirapina non è stata specificamente studiata in pazienti di età superiore ai 65 anni.

Popolazione pediatrica

I dati riguardanti la farmacocinetica di nevirapina in pazienti di età pediatrica derivano da due principali studi: uno studio della durata di 48 settimane condotto in Sud Africa (BI 1100.1368) su 123 pazienti positivi all’HIV-1 di età compresa tra 3 mesi e 16 anni mai sottoposti a terapia antiretrovirale e da un’analisi consolidata di cinque protocolli di Gruppi di Studi Clinici in Pazienti Pediatrici con AIDS (PACTG) che comprendevano 495 pazienti di età compresa tra 14 giorni e 19 anni.

I dati di farmacocinetica su 33 pazienti (intervallo di età 0,77 – 13,7 anni), appartenenti al gruppo di campionatura intensiva, hanno dimostrato che la clearance di nevirapina aumenta con l’aumentare dell’età proporzionalmente all’incremento della superficie corporea. Dosaggi di nevirapina pari a 150 mg/m2 BID (dopo un periodo di induzione a 150 mg/m2 QD) hanno prodotto una media geometrica o un valore medio a valle delle concentrazioni di nevirapina compresi tra 4 e 6 g/ml (obiettivo derivato dai dati nell’adulto). Inoltre le concentrazioni di nevirapina a valle osservate erano confrontabili tra i due metodi.

L’analisi consolidata dei protocolli di Gruppi di Studi Clinici in Pazienti Pediatrici con AIDS (PACTG) 245, 356, 366, 377 e 403 ha consentito la valutazione di pazienti pediatrici con meno di 3 mesi di età (n=17) arruolati in questi studi PACTG. Le concentrazioni

plasmatiche di nevirapina osservate erano comprese nell’intervallo osservato negli adulti e nella restante popolazione pediatrica, ma con maggior variabilità tra i pazienti, in particolare nel secondo mese di età.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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I dati non-clinici, basati su studi convenzionali di sicurezza, farmacologia, tossicità a dosi ripetute e genotossicità, non evidenziano alcun particolare rischio per l’uomo diverso da quelli osservati negli studi clinici. Negli studi di cancerogenesi, la nevirapina ha causato tumori del fegato nel topo e nel ratto. Queste evidenze sono più probabilmente dovute al fatto che la nevirapina è un forte induttore degli enzimi epatici, piuttosto che ad un meccanismo di azione genotossico.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina

Sodio amido glicolato (Tipo A) Povidone (K-30)

Silice colloidale anidra Magnesio stearato

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente

06.3 Periodo di validità

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2 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Confezione in blister trasparente in PVC/PVDC /alluminio: 1, 7, 10, 14, 60 e 120 compresse Flaconi in HDPE con chiusura in polipropilene contenente un batuffolo di cotone: 60 e 500 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Aurobindo Pharma (Italia) S.r.l. Vicolo San Giovanni sul Muro, 9 20121 Milano

Italia

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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042454013 – " 200 MG COMPRESSE " 1 COMPRESSA IN BLISTER PVC/PVDC/AL

042454025 – " 200 MG COMPRESSE " 7 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL

042454037 – " 200 MG COMPRESSE " 10 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL

042454049 – " 200 MG COMPRESSE " 14 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL

042454052 – " 200 MG COMPRESSE " 60 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL

042454064 – " 200 MG COMPRESSE " 120 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL

042454076 – " 200 MG COMPRESSE " 60 COMPRESSE IN FLACONE HDPE

042454088 – " 200 MG COMPRESSE " 500 COMPRESSE IN FLACONE HDPE

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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10.0 Data di revisione del testo

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20/11/2014

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Nevirapina auro – 60 Cpr 200 mg (Nevirapina)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale, ATC: J05AG01 AIC: 042454052 Prezzo: 115,36 Ditta: Aurobindo Pharma Italia Srl


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983