Olmesartan e Idroclorotiazide Accord 40/12,5 mg

Olmesartan e Idroclorotiazide Accord 40/12,5 mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Olmesartan e Idroclorotiazide Accord 40/12,5 mg: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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Olmesartan medoxomil e idroclorotiazide Accord 40 mg/12,5 mg compresse rivestite con film Olmesartan medoxomil e idroclorotiazide Accord 40 mg/25 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg di olmesartan medoxomil e 12,5 mg di idroclorotiazide.

Ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg di olmesartan medoxomil e 25 mg di idroclorotiazide.

Eccipienti con effetti noti:

Ogni compressa rivestite con film da 40 mg di olmesartan medoxomil e 12,5 mg di idroclorotiazide contiene 234 mg di lattosio monoidrato.

Ogni compressa rivestite con film da 40 mg di olmesartan medoxomil e 25 mg di idroclorotiazide contiene 221 mg di lattosio monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film.

Per la compressa rivestita con film da 40/12,5 mg: compresse rivestite con film di colore giallo- rossastro, di forma ovale, con impresso su un lato “OH2” e lisce sull’altro lato.

Dimensione: Lunghezza 15,3 mm e larghezza 7,1 mm.Per la compressa rivestita con film da 40/25 mg: compresse rivestite con film di colore rosa, di forma ovale, con impresso su un lato “OH3” e lisce sull’altro lato.

Dimensione: Lunghezza 15,3 mm e larghezza 7,1 mm.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Trattamento dell’ipertensione arteriosa essenziale.

Olmesartan medoxomil e idroclorotiazide Accord 40 mg/12,5 mg e 40 mg/25 mg, associazione fissa, è indicato in pazienti adulti la cui pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata da olmesartan medoxomil 40 mg da solo.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

Adulti

La dose raccomandata di Olmesartan medoxomil e idroclorotiazide Accord 40 mg/12,5 mg o 40 mg/25 mg è di 1 compressa al giorno.

Olmesartan medoxomil e idroclorotiazide Accord 40 mg/12,5 mg può essere somministrato in pazienti la cui pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata da olmesartan medoxomil 40 mg da solo.

Olmesartan medoxomil e idroclorotiazide Accord 40 mg/25 mg può essere somministrato in pazienti la cui pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata da Olmesartan medoxomil e idroclorotiazide Accord 40 mg/12,5 mg, associazione fissa.

Per facilità d’uso, i pazienti che ricevono olmesartan medoxomil e idroclorotiazide in compresse separate possono passare al trattamento con compresse di Olmesartan medoxomil e idroclorotiazide Accord 40 mg/12,5 mg e 40 mg/25 mg, contenenti le stesse quantità di principi attivi.

Olmesartan medoxomil e idroclorotiazide Accord 40 mg/12,5 mg e 40 mg/25 mg possono essere assunti con o senza cibo.

Pazienti anziani (dai 65 anni in su)

Nei pazienti anziani è raccomandata la stessa posologia dell’associazione utilizzata negli adulti. La pressione arteriosa deve essere attentamente monitorata.

Danno renale

Olmesartan medoxomil e idroclorotiazide Accord è controindicato in pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 mL/min). La dose massima di olmesartan medoxomil in pazienti con danno renale da lieve a moderato (clearance della creatinina 30-60 mL/min) è di 20 mg di olmesartan medoxomil una volta al di, a causa della limitata esperienza con dosaggi più elevati in questo gruppo di pazienti, ed è consigliato un monitoraggio periodico.

Pertanto, Olmesartan medoxomil e idroclorotiazide Accord 40 mg/12,5 mg e 40 mg/25 mg sono controindicati in tutti gli stadi del danno renale (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 5.2).

Compromissione epatica

Olmesartan medoxomil e idroclorotiazide Accord 40 mg/12,5 mg e 40 mg/25 mg devono essere usati con cautela nei pazienti con compromissione epatica lieve (vedere paragrafi 4.4, 5.2). Si consiglia un attento monitoraggio della pressione arteriosa e della funzionalità renale nei pazienti con compromissione epatica che assumono diuretici e/o altri farmaci antipertensivi. Nei pazienti con compromissione epatica moderata, la dose iniziale raccomandata di olmesartan medoxomil è di 10 mg una volta al giorno e la dose massima non deve superare i 20 mg una volta al giorno. Non vi è esperienza sull’uso di olmesartan medoxomil in pazienti con grave compromissione epatica. Olmesartan medoxomil e idroclorotiazide Accord 40 mg/12,5 mg e 40 mg/25 mg non devono, pertanto, essere utilizzati in pazienti con compromissione epatica moderata e grave (vedere paragrafi 4.3, 5.2), cosi come in pazienti affetti da colestasi e ostruzione biliare (vedere paragrafo 4.3).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Olmesartan medoxomil e idroclorotiazide Accord 40 mg/12,5 mg e 40 mg/25 mg nei bambini e adolescenti sotto i 18 anni di età non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

La compressa deve essere deglutita con una sufficiente quantità di liquido (per esempio un bicchiere d’acqua). La compressa non deve essere masticata e deve essere assunta ogni giorno alla stessa ora.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o ad altre sostanze sulfonamido-derivate (poiché idroclorotiazide è un medicinale sulfonamido-derivato).

Danno renale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Ipopotassiemia refrattaria, ipercalcemia, iponatremia e iperuricemia sintomatica.

Compromissione epatica moderata e grave, colestasi e patologie biliari ostruttive (vedere paragrafo 5.2).

Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

L’uso concomitante di Olmesartan medoxomil e idroclorotiazide Accord con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o danno renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR< 60 mL/min/1,73 m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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e del volume intravascolare:

Nei pazienti con ipovolemia e/o deplezione di sodio causate da dosi elevate di diuretici, ridotto apporto sodico con la dieta, diarrea o vomito, può verificarsi ipotensione sintomatica, specialmente dopo la prima dose. Tali condizioni devono essere corrette prima di iniziare il trattamento con Olmesartan medoxomil e idroclorotiazide Accord.

Altre condizioni legate alla stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone:

Nei pazienti il cui tono vascolare e la cui funzionalità renale dipendono principalmente dall’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad esempio, pazienti con insufficienza cardiaca congestizia grave o affetti da malattie renali, inclusa la stenosi dell’arteria renale), il trattamento con medicinali che intervengano su questo sistema è stato associato a ipotensione acuta, iperazotemia, oliguria o, in rari casi, insufficienza renale acuta.

Ipertensione renovascolare:

Nei pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale, o stenosi dell’arteria afferente al singolo rene funzionante, trattati con medicinali che intervengano sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, esiste un rischio accentuato di ipotensione ed insufficienza renale grave.

Danno renale e trapianto renale:

Olmesartan medoxomil e idroclorotiazide Accord non deve essere impiegato in pazienti con grave danno renale (clearance della creatinina < 30 mL/min). La dose massima di olmesartan medoxomil in pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina 30-60 mL/min) è di 20 mg di olmesartan medoxomil una volta al di. Tuttavia, in questi pazienti Olmesartan medoxomil e idroclorotiazide Accord 20 mg /12,5 mg e 20 mg/25 mg devono essere somministrati con cautela e si raccomanda di controllare periodicamente i livelli sierici di potassio, creatinina ed acido urico. Nei pazienti con danno della funzionalità renale può verificarsi iperazotemia associata all’uso dei diuretici tiazidici. Se si evidenzia una progressiva compromissione renale, è necessaria una attenta rivalutazione della terapia, prendendo in considerazione la sospensione del diuretico.

Pertanto, Olmesartan medoxomil e idroclorotiazide Accord 40 mg/12,5 mg e 40 mg/25 mg è controindicato in tutti gli stadi del danno renale (vedere paragrafo 4.3).

Non esiste esperienza di somministrazione di Olmesartan medoxomil e idroclorotiazide Accord in pazienti sottoposti di recente a trapianto renale.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS):

Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACE- inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Compromissione epatica:

Non vi è al momento esperienza con olmesartan medoxomil in pazienti con compromissione epatica grave. Nei pazienti con compromissione epatica moderata, la dose massima di olmesartan medoxomil è di 20 mg. Inoltre, lievi alterazioni del bilancio idro-elettrolitico durante la terapia con tiazidi possono indurre coma epatico in pazienti con compromissione epatica o epatopatia progressiva.

L’impiego di Olmesartan medoxomil e idroclorotiazide Accord 40 mg/12,5 mg e 40 mg/25 mg è controindicato in pazienti con compromissione epatica grave e moderata, colestasi e ostruzione biliare (vedere paragrafi 4.3, 5.2).

Si deve esercitare cautela in pazienti con compromissione epatica lieve (vedere paragrafo 4.2).

Stenosi della valvola aortica e mitrale, miocardiopatia ipertrofica ostruttiva:

Come con gli altri vasodilatatori, si raccomanda particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi della valvola aortica o mitrale o da miocardiopatia ipertrofica ostruttiva.

Aldosteronismo primario:

I pazienti con aldosteronismo primario non rispondono generalmente ai medicinali antipertensivi che agiscono mediante l’inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto, l’uso di Olmesartan medoxomil e idroclorotiazide Accord non è raccomandato in questi pazienti.

Effetti metabolici ed endocrini:

La terapia con tiazidi può alterare la tolleranza al glucosio. Nei pazienti diabetici possono essere richiesti aggiustamenti posologici dell’insulina o degli ipoglicemizzanti orali (vedere paragrafo 4.5). Un diabete mellito latente può diventare manifesto durante la terapia con tiazidi.

L’aumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi è un noto effetto indesiderato associato alla terapia con diuretici tiazidici.

In alcuni pazienti che ricevono la terapia tiazidica può verificarsi iperuricemia o gotta.

Squilibrio elettrolitico:

Come per tutti i pazienti in terapia con diuretici, vanno effettuate periodiche determinazioni degli elettroliti sierici ad intervalli appropriati.

Le tiazidi, inclusa idroclorotiazide, possono causare squilibrio idrico o elettrolitico (incluse ipopotassiemia, iponatremia e alcalosi ipocloremica). Segni di allarme di squilibrio idrico o elettrolitico sono secchezza del cavo orale, sete, debolezza, letargia, sopore, irrequietezza, dolore o crampi muscolari, stanchezza muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali come nausea o vomito (vedere paragrafo 4.8).

Il rischio di ipopotassiemia è maggiore in pazienti con cirrosi epatica, in pazienti con diuresi rapida, in pazienti che ricevano inadeguato apporto orale di elettroliti ed in pazienti che ricevano terapia concomitante con corticosteroidi o ACTH (vedede paragrafo 4.5).

Al contrario, a causa dell’antagonismo dei recettori dell’angiotensina II (AT1) di olmesartan medoxomil contenuto in Olmesartan medoxomil e idroclorotiazide Accord, può intervenire iperpotassiemia, specialmente in presenza di danno renale e/o scompenso cardiaco e diabete mellito. Si raccomanda un adeguato controllo del potassio sierico nei pazienti a rischio. I diuretici risparmiatori di potassio, i supplementi di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio e gli altri prodotti medicinali che possono indurre incremento dei livelli sierici del potassio (come l’eparina) devono

essere somministrati con cautela in concomitanza all’assunzione di Olmesartan medoxomil e idroclorotiazide Accord (vedere paragrafo 4.5).

Non vi è evidenza che olmesartan medoxomil riduca o prevenga l’iponatremia indotta da diuretici. Il deficit di cloruri è generalmente lieve e, di solito, non richiede trattamento.

Le tiazidi possono ridurre l’escrezione urinaria del calcio e causare lieve ed intermittente incremento del calcio sierico in assenza di disturbi noti del metabolismo del calcio. Una ipercalcemia può essere una manifestazione di un iperparatiroidismo occulto. Le tiazidi devono essere sospese prima di effettuare un’analisi per la funzionalità paratiroidea.

E’ stato dimostrato che le tiazidi aumentano l’escrezione urinaria di magnesio, con possibile ipomagnesemia.

Nei pazienti edematosi, in corso di esposizione ad alte temperature atmosferiche può verificarsi iponatremia da diluizione.

Litio:

Come con altri medicinali contenenti antagonisti del recettore dell’angiotensina II e tiazidi in associazione, la somministrazione concomitante di litio ed Olmesartan medoxomil e idroclorotiazide Accord non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Enteropatia simil-sprue:

In casi molto rari, in pazienti in trattamento con olmesartan da pochi mesi o anni è stata riportata diarrea cronica grave con significativa perdita di peso, causata probabilmente da una reazione localizzata di ipersensibilità ritardata. Le biopsie intestinali dei pazienti hanno spesso messo in evidenza atrofia dei villi. Se un paziente manifesta questi sintomi in corso di trattamento con olmesartan, ed in assenza di altre eziologie apparenti, il trattamento con olmesartan deve essere sospeso immediatamente e non deve essere ripreso. Se la diarrea non aumenta nel corso della settimana successiva alla sospensione, si deve considerare la possibilità di chiedere il parere ulteriore dello specialista (ad es. gastroenterologo).

Effusione coroidale, Miopia acuta e Glaucoma ad Angolo Chiuso Secondario:

L’idroclorotiazide, una sulfonamide, può causare una reazione idiosincrasica, risultante in effusione coroidale con difetti del campo visivo, miopia transiente acuta e glaucoma ad angolo chiuso acuto. I sintomi includono insorgenza acuta della diminuzione dell’acuità visiva o dolore oculare e tipicamente si manifestano entro ore oppure settimane dall’inizio della terapia. Il glaucoma ad angolo chiuso acuto se non trattato può portare la perdita permanente della vista.

Il trattamento primario prevede la sospensione di idroclorotiazide il prima possibile. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, si deve considerare la possibilità di tempestivi trattamenti medici o chirurgici. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma ad angolo chiuso possono includere anamnesi di allergia a sulfonamide o penicillina.

Differenze etniche:

Come con tutti gli altri antagonisti del recettore dell’angiotensina II, l’effetto antipertensivo di Olmesartan medoxomil e idroclorotiazide Accord è alquanto inferiore nei pazienti di etnia nera, probabilmente a causa della maggiore prevalenza di bassi livelli di renina nella popolazione ipertesa di etnia nera.

Test antidoping:

L’idroclorotiazide contenuta in questo medicinale può determinare positività di alcuni test antidoping.

Gravidanza:

La terapia con antagonisti del recettore dell’angiotensina II non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con antagonisti del recettore

dell’angiotensina II. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con antagonisti del recettore dell’angiotensina II deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Cancro della pelle non melanoma

In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro nazionale dei tumori danese è stato osservato un aumento del rischio di cancro della pelle non-melanoma(NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)] associato all’aumento cumulativo della dose di idroclorotiazide (HCTZ) assunta. L’effetto fotosensibilizzante dell’HCTZ potrebbe rappresentare un possibile meccanismo dell’NMSC.

I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC e consigliati di sottoporre a controllo regolare la cute per verificare la presenza di nuove lesioni e segnalare immediatamente eventuali lesioni cutanee sospette. Al fine di minimizzare il rischio di cancro cutaneo, occorre consigliare ai pazienti l’adozione di possibili misure preventive quali l’esposizione limitata alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, una protezione adeguata. Eventuali lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, possibilmente con l’ausilio di esami istologici su biopsie. Può essere inoltre necessario riconsiderare l’utilizzo di HCTZ nei pazienti che hanno manifestato NMSC in precedenza (vedere anche paragrafo 4.8).

Altro:

In presenza di arteriosclerosi generalizzata, e nei pazienti con cardiopatia ischemica o patologia cerebrovascolare ischemica vi è sempre il rischio che la riduzione eccessiva della pressione arteriosa possa causare infarto miocardico o ictus.

Reazioni di ipersensibilità ad idroclorotiazide possono insorgere in pazienti con o senza anamnesi di allergia o asma bronchiale, ma sono più frequenti con tali riscontri anamnestici.

E’ stata riportata esacerbazione o attivazione di lupus eritematoso sistemico con l’impiego di diuretici tiazidici.

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari problemi su base ereditaria di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Potenziali interazioni con l’associazione Olmesartan medoxomil e idroclorotiazide Accord:

Uso concomitante non raccomandato

Litio:

Aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e della sua tossicità sono stati riportati durante la somministrazione concomitante di litio con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina e, raramente, con antagonisti del recettore dell’angiotensina II. Inoltre, la clearance renale del litio è ridotta dalle tiazidi e, di conseguenza, il rischio di tossicità da litio può essere aumentato. Pertanto, l’uso di Olmesartan medoxomil e idroclorotiazide Accord e di litio in associazione non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4). Nel caso si ritenga necessario l’uso concomitante, si raccomanda un attento controllo dei livelli sierici di litio.

Uso concomitante che richiede cautela

Baclofene:

Può verificarsi potenziamento dell’effetto antipertensivo.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS):

I FANS (ad esempio l’acido acetilsalicilico (> 3 g/die), i COX-2 inibitori e i FANS non selettivi) possono ridurre l’effetto antipertensivo dei diuretici tiazidici e degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II.

In alcuni pazienti con funzionalità renale compromessa (ad esempio pazienti disidratati o anziani con funzionalità renale compromessa), la somministrazione concomitante di antagonisti del recettore dell’angiotensina II e di inibitori della ciclo-ossigenasi può determinare ulteriore deterioramento della funzionalità renale, compresa la possibile insufficienza renale acuta, usualmente reversibile. Pertanto, tale associazione deve essere somministrata con cautela, specialmente nei pazienti anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e si deve prendere in considerazione il controllo della funzionalità renale dopo l’inizio del trattamento concomitante e periodicamente nel corso di questo.

Uso concomitante da valutare

Amifostina:

Può verificarsi potenziamento dell’effetto antipertensivo.

Altri medicinali antipertensivi:

L’effetto ipotensivo causato da Olmesartan medoxomil e idroclorotiazide Accord può essere aumentato dall’impiego concomitante di altri medicinali antipertensivi.

Alcol, barbiturici, stupefacenti o antidepressivi:

Può verificarsi potenziamento dell’ipotensione ortostatica.

Potenziali interazioni con olmesartan medoxomil

Uso concomitante non raccomandato

ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren:

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina- aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

Medicinali che influenzano i livelli di potassio:

Sulla base dell’esperienza dell’impiego di altri medicinali che agiscono sul sistema renina- angiotensina, l’impiego concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, di integratori di potassio, di sostituti del sale contenenti potassio o di altri medicinali in grado di determinare un aumento dei livelli del potassio sierico (ad esempio eparina, ACE inibitori) può causare un aumento del potassio sierico (vedere paragrafo 4.4). Qualora vengano prescritti medicinali in grado di agire sui livelli di potassio in associazione ad Olmesartan medoxomil e idroclorotiazide Accord, si consiglia il controllo dei livelli plasmatici di potassio.

Colesevelam, sequestrante degli acidi biliari:

La somministrazione concomitante del colesevelam cloridrato, sequestrante degli acidi biliari, riduce l’esposizione sistemica, la concentrazione massima plasmatica e il t1/2 di olmesartan. La somministrazione di olmesartan medoxomil almeno 4 ore prima del colesevelam cloridrato riduce l’effetto di questa interazione farmacologica. Deve essere presa in considerazione la somministrazione di olmesartan medoxomil almeno 4 ore prima della dose di colesevelam cloridrato (vedere paragrafo 5.2).

Informazioni aggiuntive

Dopo il trattamento con antiacidi (alluminio magnesio idrossido) è stata osservata una modesta riduzione della biodisponibilità di olmesartan.

Olmesartan medoxomil non ha effetti significativi sulla farmacocinetica o sulla farmacodinamica del warfarin o sulla farmacocinetica della digossina.

La somministrazione concomitante di olmesartan medoxomil e pravastatina non determina effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica delle due sostanze in soggetti sani.

Olmesartan non possiede effetti inibitori clinicamente rilevanti sugli enzimi del citocromo P450 umano 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 in vitro, e gli effetti di induzione sul citocromo P450 del ratto sono minimi o assenti. Non sono da attendersi interazioni clinicamente rilevanti tra olmesartan e medicinali metabolizzati da enzimi del citocromo P450.

Potenziali interazioni con idroclorotiazide:

Uso concomitante non raccomandato

Medicinali che influenzano i livelli di potassio:

L’effetto di deplezione potassica dell’idroclorotiazide (vedere paragrafo 4.4) può essere potenziato dalla somministrazione concomitante di altri medicinali associati a perdita di potassio e ipopotassiemia (ad esempio altri diuretici che determinano potassiuria, lassativi, corticosteroidi, ACTH, amfotericina, carbenoxolone, penicillina G sodica o derivati dell’acido salicilico). Pertanto, tale uso concomitante non è raccomandato.

Uso concomitante che richiede cautela

Sali di calcio:

I diuretici tiazidici possono aumentare i livelli sierici di calcio per diminuzione della loro escrezione. Se devono essere prescritti supplementi di calcio, i livelli sierici di calcio devono essere controllati e la posologia del calcio aggiustata di conseguenza.

Colestiramina e resine di colestipolo:

L’assorbimento di idroclorotiazide viene compromesso in presenza di resine a scambio anionico.

Glicosidi della digitale:

L’ipopotassiemia o l’ipomagnesemia indotta da tiazidici possono favorire la comparsa di aritmie cardiache indotte da digitale.

Medicinali che risentono delle alterazioni della potassemia:

Si raccomanda di effettuare il controllo periodico del potassio sierico e dell’ECG quando Olmesartan medoxomil e idroclorotiazide Accord viene somministrato in concomitanza con medicinali che risentono delle alterazioni della potassiemia (ad esempio glicosidi della digitale e antiaritmici), o con i seguenti medicinali (inclusi alcuni antiaritmici) che possono indurre torsioni di punta (tachicardia ventricolare), in quanto l’ipopotassiemia è un fattore predisponente per le torsioni di punta (tachicardia ventricolare):

Antiaritmici di classe Ia (ad esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide).

Antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide).

Alcuni antipsicotici (ad esempio tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo).

Altri (ad esempio bepridile, cisapride, difemanile, eritromicina ev, alofantrina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacina, terfenadina, vincamina ev).

Miorilassanti non depolarizzanti (ad esempio tubocurarina):

L’effetto dei miorilassanti non depolarizzanti può essere potenziato dall’idroclorotiazide.

Medicinali anticolinergici (ad esempio atropina, biperiden):

Aumento della biodisponibilità dei diuretici tiazidici dovuto a riduzione della motilità gastrointestinale e del tempo di svuotamento gastrico.

Medicinali antidiabetici (medicinali orali e insulina):

Il trattamento con un diuretico tiazidico può influenzare la tolleranza al glucosio. Possono essere richiesti aggiustamenti posologici dei medicinali antidiabetici (vedere paragrafo 4.4).

Metformina:

La metformina deve essere impiegata con cautela a causa del rischio di acidosi lattica indotta dalla possibile insufficienza renale funzionale legata ad idroclorotiazide.

Beta bloccanti e diazossido:

L’effetto iperglicemizzante dei beta bloccanti e del diazossido può essere aumentato dalle tiazidi.

Amine pressorie (ad es. noradrenalina):

L’effetto delle amine pressorie può essere ridotto.

Medicinali usati nel trattamento della gotta (ad es. probenecid, sulfinpirazone e allopurinolo):

Può essere necessario un aggiustamento posologico dei medicinali uricosurici, poiché idroclorotiazide può aumentare il livello sierico dell’acido urico. Può essere necessario un aumento del dosaggio di probenecid o sulfinpirazone. La somministrazione concomitante di un diuretico tiazidico può aumentare l’incidenza di reazioni da ipersensibilità ad allopurinolo.

Amantadina:

Le tiazidi possono aumentare il rischio di reazioni avverse da amantadina.

Medicinali citotossici (ad es. ciclofosfamide, metotressato):

Le tiazidi possono ridurre l’escrezione renale di medicinali citotossici e potenziare i loro effetti mielosoppressivi.

Salicilati:

In caso di somministrazione di alte dosi di salicilati, idroclorotiazide può aumentare l’effetto tossico dei salicilati sul sistema nervoso centrale.

Metildopa:

Sono stati segnalati casi isolati di anemia emolitica dopo uso concomitante di idroclorotiazide e metildopa.

Ciclosporina:

Il trattamento concomitante con ciclosporina può aumentare il rischio di iperuricemia e complicanze simil-gottose.

Tetracicline:

La somministrazione concomitante di tetracicline e tiazidici incrementa il rischio di aumento dei livelli di urea indotto da tetracicline. Questa interazione probabilmente non si verifica con doxiciclina.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza:

A causa degli effetti in gravidanza dei singoli componenti di questa associazione, l’uso di Olmesartan medoxomil e idroclorotiazide Accord non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso di Olmesartan medoxomil e idroclorotiazide Accord è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Olmesartan medoxomil:

L’uso degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un lieve aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con antagonisti del recettore dell’angiotensina II, un simile rischio può esistere anche per questa classe di medicinali. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con antagonisti del recettore dell’angiotensina II. Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con antagonisti del recettore dell’angiotensina II deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.

E’ noto che l’esposizione ad antagonisti del recettore dell’angiotensina II durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia). (Vedere anche paragrafo 5.3 ”Dati preclinici di sicurezza”). Se dovesse verificarsi esposizione ad antagonisti del recettore dell’angiotensina II dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.

I neonati le cui madri abbiano assunto antagonisti del recettore dell’angiotensina II devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Idroclorotiazide:

L’esperienza sull’uso di idroclorotiazide durante la gravidanza, specialmente durante il primo trimestre, è limitata. Gli studi condotti su animali sono insufficienti.

L’idroclorotiazide attraversa la placenta. In base al meccanismo di azione farmacologico dell’idroclorotiazide, il suo uso durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza può compromettere la perfusione feto-placentare e causare effetti fetali e neonatali come ittero, disturbo dell’equilibrio elettrolitico e trombocitopenia.

L’idroclorotiazide non deve essere impiegata nell’edema gestazionale, nell’ipertensione gravidica o pre-eclampsia a causa del rischio di deplezione del volume plasmatico e ipoperfusione placentare, senza effetti favorevoli sul decorso della malattia.

L’idroclorotiazide non deve essere impiegata per l’ipertensione essenziale in donne incinte eccetto quelle rare situazioni in cui nessun altro trattamento possa essere usato.

Allattamento:

Olmesartan medoxomil:

Poiché non sono disponibili dati riguardanti l’uso di Olmesartan medoxomil e idroclorotiazide Accord durante l’allattamento, l’uso di Olmesartan medoxomil e idroclorotiazide Accord non è raccomandato e si devono preferire terapie alternative con comprovato profilo di sicurezza per l’uso durante l’allattamento specialmente in caso di neonati o prematuri.

Idroclorotiazide:

L’idroclorotiazide è escreta nel latte umano in piccole quantità. Alti dosaggi di tiazidi, comportando intensa diuresi, possono inibire la produzione di latte. L’uso di Olmesartan medoxomil e idroclorotiazide Accord non è raccomandato durante l’allattamento. Se si usa Olmesartan medoxomil e idroclorotiazide Accord durante l’allattamento le dosi devono essere mantenute più basse possibile.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Olmesartan medoxomil e idroclorotiazide Accord 40 mg/12,5 mg e 40 mg/25 mg può esercitare una lieve o moderata influenza sulla capacità di guidare i veicoli e sull’uso di macchinari. Capogiri o sintomi di affaticamento, in grado di compromettere la capacità di reazione, possono manifestarsi occasionalmente nei pazienti che seguono una terapia antipertensiva.

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Le reazioni avverse più comunemente riportate in corso di trattamento con Olmesartan medoxomil e idroclorotiazide Accord 40 mg/12,5 mg e 40 mg/25 mg sono cefalea (2,9%), capogiri (1,9%) e affaticamento (1,0%).

L’idroclorotiazide può causare o aggravare una deplezione di liquidi che può condurre a squilibrio elettrolitico (vedere paragrafo 4.4).

La sicurezza di Olmesartan medoxomil e idroclorotiazide Accord 40 mg/12,5 mg e 40 mg/25 mg è stata studiata nel corso di studi clinici cui hanno partecipato 3.709 pazienti che hanno ricevuto olmesartan medoxomil in associazione a idroclorotiazide.

Ulteriori reazioni avverse riportate con l’associazione fissa di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide ai dosaggi inferiori di 20 mg/12,5 mg e 20 mg/25 mg possono essere potenziali reazioni avverse ad Olmesartan medoxomil e idroclorotiazide Accord 40 mg/12,5 mg e 40 mg/25 mg.

Le reazioni avverse osservate con Olmesartan medoxomil e idroclorotiazide Accord negli studi clinici, negli studi di tollerabilità post-autorizzazione e le segnalazioni spontanee sono riportate nella tabella sottostante, cosi come le reazioni avverse indotte dai singoli componenti olmesartan medoxomil e idroclorotiazide basate sul profilo di tollerabilità di queste sostanze.

Per classificare la frequenza delle reazioni avverse è stata impiegata la seguente terminologia: Molto comune (≥ 1/10); Comune (≥ 1/100 a < 1/10); Non comune (≥ 1/1.000 a < 1/100); Raro (≥ 1/10.000 a

< 1/1.000), Molto raro (< 1/10.000), Non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Classe di Organi e Sistemi MedDRA Reazioni avverse Frequenza
Olmesartan medoxomil e idroclorotiazide Accord Olmesartan HCTZ
Infezioni e
infestazioni
Scialoadeniti Raro
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Cancro cutaneo non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) Non nota
Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia aplastica Raro
Depressione midollare Raro
Anemia emolitica Raro
Leucopenia Raro
Neutropenia/Agranulocitosi Raro
Trombocitopenia Non comune Raro
Disturbi del sistema immunitario Reazioni anafilattiche Non comune Non comune
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia Non comune
Glicosuria Comune
Ipercalcemia Comune
Ipercolesterolemia Non comune Molto comune
Iperglicemia Comune
Iperkaliemia Raro
Ipertrigliceridemia Non comune Comune Molto comune
Iperuricemia Non comune Comune Molto comune
Ipocloremia Comune
Alcalosi ipocloremica Molto raro
Ipokaliemia Comune
Ipomagnesemia Comune
Iponatriemia Comune
Iperamilasemia Comune
Disturbi psichiatrici Apatia Raro
Depressione Raro
Irrequietezza Raro
Disturbi del sonno Raro
Patologie del sistema nervoso Stato confusionale Comune
Convulsioni Raro
Disturbi della coscienza (come perdita di coscienza) Raro
Capogiri/sensazione di testa vuota Comune Comune Comune
Cefalea Comune Comune Raro
Perdita di appetito Non comune
Parestesia Raro
Capogiri posturali Non comune
Sonnolenza Non comune
Sincope Non comune
Patologie dell’occhio Riduzione della lacrimazione Raro
Offuscamento transitorio
della vista
Raro
Peggioramento di miopia
preesistente
Non comune
Miopia acuta, glaucoma ad
angolo chiuso acuto
Non nota
Xantopsia Raro
Effusione coroidale Non nota
Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigini Non comune Non comune Raro
Patologie cardiache Angina pectoris Non comune
Aritmie cardiache Raro
Palpitazioni Non comune
Patologie vascolari Embolia Raro
Ipotensione Non comune Raro
Angioite necrotizzante
(vasculite, vasculite cutanea)
Raro
Ipotensione ortostatica Non comune Non comune
Trombosi Raro
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Bronchite Comune
Tosse Non comune Comune
Dispnea Raro
Polmonite interstiziale Raro
Faringite Comune
Edema polmonare Raro
Distress respiratorio Non comune
Rinite Comune
Patologie gastrointestinali Dolore addominale Non comune Comune Comune
Costipazione Comune
Diarrea Non comune Comune Comune
Dispepsia Non comune Comune
Irritazione gastrica Comune
Gastroenterite Comune
Meteorismo Comune
Nausea Non comune Comune Comune
Pancreatite Raro
Ileo paralitico Molto raro
Vomito Non comune Non comune Comune
Enteropatia simil-sprue (vedere paragrafo 4.4) Molto raro
Patologie epatobiliari Colecistite acuta Raro
Ittero (ittero colestatico
intraepatico)
Raro
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Dermatite allergica Non comune
Reazioni anafilattiche
cutanee
Raro
Edema angioneurotico Raro Raro
Reazioni cutanee simil-lupus
eritematoso
Raro
Eczema Non comune
Eritema Non comune
Esantema Non comune
Reazioni di fotosensibilità Non comune
Prurito Non comune Non comune
Porpora Non comune
Eruzione cutanea Non comune Non comune Non comune
Riesacerbazione di lupus
eritematoso cutaneo
Raro
Necrolisi epidermica tossica Raro
Orticaria Raro Non comune Non comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Artralgia Non comune
Artrite Comune
Mal di schiena Non comune Comune
Spasmi muscolari Non comune Raro
Debolezza muscolare Raro
Mialgia Non comune Non comune
Dolore alle estremità Non comune
Paresi Raro
Dolori scheletrici Comune
Patologie renali e urinarie Insufficienza renale acuta Raro Raro
Ematuria Non comune Comune
Nefrite interstiziale Raro
Insufficienza renale Raro
Disfunzione renale Raro
Infezioni urinarie Comune
Patologie dell’apparato riproduttivo e della
mammella
Disfunzione erettile Non comune Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia Comune Non comune
Dolore toracico Comune Comune
Edema facciale Non comune
Affaticamento Comune Comune
Febbre Raro
Sintomi simil-influenzali Comune
Letargia Raro
Malessere Raro Non comune
Dolore Comune
Edema periferico Comune Comune
Debolezza Non comune
Esami diagnostici Aumento dei livelli di
alanina aminotransferasi
Non comune
Aumento dei livelli di
aspartato aminotransferasi
Non comune
Ipercalcemia Non comune
Ipercreatininemia Non comune Raro Comune
Aumento dei livelli di
creatinfosfochinasi
Comune
Iperglicemia Non comune
Riduzione dei valori di
ematocrito
Raro
Riduzione dei valori di
emoglobina
Raro
Iperlipidemia Non comune
Ipopotassiemia Non comune
Iperpotassiemia Non comune
Aumento dei livelli di urea
plasmatica
Non comune Comune Comune
Iperazotemia Raro
Iperuricemia Raro
Aumento dei livelli di
gamma glutamil transferasi
Non comune
Aumento degli enzimi
epatici
Comune

Sono stati riferiti casi singoli di rabdomiolisi in associazione temporale con l’assunzione di bloccanti del recettore dell’angiotensina II.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC, correlata alla dose cumulativaassunta (vedere anche i paragrafi 4.4. e 5.1).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

04.9 Sovradosaggio

Indice

Non sono disponibili informazioni specifiche sugli effetti o sul trattamento del sovradosaggio di Olmesartan medoxomil e idroclorotiazide Accord. Il paziente deve essere attentamente controllato e il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. La gestione dipende dal tempo intercorso dall’assunzione e dalla severità della sintomatologia. Le misure suggerite comprendono l’induzione del vomito e/o la lavanda gastrica. Il carbone attivo può essere utile nel trattamento del sovradosaggio. Gli elettroliti sierici e la creatinina devono essere controllati frequentemente. Se interviene ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina, con veloce ripristino del volume plasmatico e dei sali.

Le più probabili manifestazioni attese di sovradosaggio da olmesartan medoxomil sono l’ipotensione e la tachicardia; può manifestarsi anche bradicardia. Il sovradosaggio da idroclorotiazide è associato a deplezione elettrolitica (ipopotassiemia, ipocloremia) e disidratazione dovuta ad eccessiva diuresi. I più comuni segni e sintomi di sovradosaggio sono nausea e sonnolenza. L’ipopotassiemia può determinare spasmi muscolari e/o aritmie cardiache accentuate associate all’uso concomitante di glicosidi della digitale o di certi medicinali antiaritmici.

Non sono disponibili dati sulla dializzabilità di olmesartan o idroclorotiazide.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: Antagonisti dell’angiotensina II associati a diuretici, codice ATC: C09DA08.

Meccanismo d’azione/Effetti farmacodinamici

Olmesartan medoxomil e idroclorotiazide Accord è un’associazione di un antagonista recettoriale dell’angiotensina II, olmesartan medoxomil, ed un diuretico tiazidico, idroclorotiazide. L’associazione di queste sostanze ha un effetto antipertensivo additivo, riducendo la pressione arteriosa in grado maggiore rispetto a ciascun componente da solo.

La monosomministrazione giornaliera di Olmesartan medoxomil e idroclorotiazide Accord assicura un’efficace e graduale riduzione della pressione arteriosa nelle 24 ore tra due somministrazioni.

Olmesartan medoxomil è un antagonista selettivo del recettore dell’angiotensina II (tipo AT1) efficace per via orale. L’angiotensina II è il principale ormone vasoattivo del sistema renina-angiotensina- aldosterone e riveste un ruolo significativo nella fisiopatologia dell’ipertensione. Gli effetti dell’angiotensina II comprendono vasocostrizione, stimolazione della sintesi e del rilascio dell’aldosterone, stimolazione cardiaca e riassorbimento renale del sodio. L’olmesartan blocca gli effetti vasocostrittore e aldosterone-secretorio dell’angiotensina II bloccando il suo legame al recettore AT1 nei tessuti, compresa la muscolatura liscia vascolare e la ghiandola surrenale. L’azione dell’olmesartan è indipendente dall’origine o dalla via di sintesi dell’angiotensina II. L’antagonismo selettivo dell’olmesartan nei confronti del recettore dell’angiotensina II (AT1) produce un aumento dei livelli plasmatici di renina e delle concentrazioni di angiotensina I e II, e una qualche diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di aldosterone.

Nei casi di ipertensione, l’olmesartan medoxomil determina una riduzione a lungo termine, dose- dipendente, della pressione arteriosa. Non sono riportati casi di ipotensione dopo la prima somministrazione, di tachifilassi nel corso di trattamenti prolungati o di ipertensione da rimbalzo all’interruzione improvvisa della terapia.

La somministrazione di olmesartan medoxomil una volta al giorno assicura un’efficace e costante riduzione della pressione arteriosa nelle 24 ore di intervallo tra una dose e quella successiva. A parità

di dosaggio complessivo, la monosomministrazione giornaliera ha prodotto diminuzioni simili della pressione arteriosa rispetto alla somministrazione del medicinale due volte al giorno.

Con un trattamento continuato, la riduzione massima della pressione arteriosa viene raggiunta entro le

8 settimane successive all’inizio della terapia, sebbene una quota sostanziale dell’effetto di diminuzione della pressione arteriosa venga già osservata dopo 2 settimane di trattamento.

Non sono al momento noti gli effetti dell’olmesartan medoxomil sulla mortalità e sulla morbilità.

Lo studio Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention (ROADMAP), condotto in 4447 pazienti con diabete di tipo 2, normo-albuminuria e almeno un fattore di rischio cardiovascolare addizionale, ha valutato se il trattamento con olmesartan potesse ritardare la comparsa di microalbuminuria. Durante il periodo mediano di follow-up di 3,2 anni, i pazienti hanno ricevuto olmesartan o placebo più altri farmaci antipertensivi esclusi ACE-inibitori o sartani.

Per l’endpoint primario, lo studio ha dimostrato una significativa riduzione del rischio in termini di aumento del tempo di comparsa di microalbuminuria a favore di olmesartan. Dopo aggiustamento per le differenze di pressione arteriosa, tale riduzione del rischio non era più statisticamente significativa. L’8,2% (178 su 2160) dei pazienti del gruppo olmesartan e il 9,8% (210 su 2.139) del gruppo placebo hanno manifestato la comparsa di microalbuminuria.

Per quanto riguarda gli endpoint secondari, si sono verificati eventi cardiovascolari in 96 pazienti (4,3%) del gruppo olmesartan e in 94 pazienti (4,2%) del gruppo placebo. L’incidenza della mortalità cardiovascolare è stata superiore con olmesartan rispetto al placebo (15 pazienti (0,7%) vs. 3 pazienti (0,1%)), nonostante valori simili per l’ictus non fatale (14 pazienti (0,6%) vs. 8 pazienti (0,4%)), l’infarto miocardico non fatale (17 pazienti (0,8%) vs. 26 pazienti (1,2%)) e la mortalità per cause non cardiovascolari (11 pazienti (0,5%) vs. 12 pazienti (0,5%)). La mortalità complessiva con olmesartan era numericamente superiore (26 pazienti (1,2%) vs. 15 pazienti (0,7%)) a causa, principalmente, di un maggior numero di eventi cardiovascolari fatali.

Lo studio Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial (ORIENT) ha valutato gli effetti di olmesartan sugli eventi renali e cardiovascolari in 577 pazienti cinesi e giapponesi con diabete di tipo 2 e nefropatia conclamata. Durante il periodo mediano di follow-up di 3,1 anni, i pazienti hanno ricevuto olmesartan o placebo in aggiunta ad altri farmaci antipertensivi compresi ACE-inibitori.

L’endpoint composito primario (tempo al primo evento di raddoppio della creatinina sierica, nefropatia all’ultimo stadio, morte per tutte le cause) si è verificato in 116 pazienti nel gruppo olmesartan (41,1%) e in 129 pazienti del gruppo placebo (45,4%) (HR 0,97 (IC 95% 0 ,75-1,24); p=0.791). L’endpoint secondario cardiovascolare composito si è verificato in 40 pazienti trattati con olmesartan (14,2%) e in 53 pazienti trattati con placebo (18,7%). Tale endpoint cardiovascolare composito comprendeva morte cardiovascolare in 10 pazienti (3,5%) che ricevevano olmesartan verso 3 pazienti (1,1%) che ricevevano placebo, mortalità totale 19 (6,7%) verso 20 (7,0%), ictus non fatale 8 (2,8%)

verso 11 (3,9%) e infarto miocardico non fatale 3 (1,1%) verso 7 (2,5%), rispettivamente.

L’idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. Il meccanismo dell’effetto antipertensivo dei diuretici tiazidici non è pienamente conosciuto. Le tiazidi agiscono sui meccanismi di riassorbimento elettrolitico del tubulo renale, aumentando direttamente l’escrezione del sodio e del cloro in quantità approssimativamente equivalenti. L’azione diuretica dell’idroclorotiazide riduce il volume plasmatico, aumenta l’attività della renina plasmatica ed aumenta la secrezione di aldosterone, con conseguente aumento della perdita di bicarbonato e potassio con le urine, e riduzione del potassio sierico. Il legame renina-aldosterone è mediato dall’angiotensina II e, pertanto, la somministrazione concomitante di un antagonista recettoriale dell’angiotensina II tende a contrastare la perdita di potassio associata ai diuretici tiazidici. Con l’idroclorotiazide, l’inizio della diuresi avviene dopo circa 2 ore e il picco dell’effetto dopo circa 4 ore dalla somministrazione, mentre l’effetto persiste approssimativamente per 6-12 ore.

Studi epidemiologici hanno evidenziato che il trattamento a lungo termine con l’idroclorotiazide in monoterapia riduce i rischi di mortalità e morbilità cardiovascolare.

Efficacia e sicurezza clinica

L’associazione di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide determina riduzione additiva della pressione arteriosa che generalmente aumenta all’aumentare della dose di ciascun componente.

Nei dati complessivi degli studi controllati con placebo, la somministrazione dell’associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide 20/12,5 mg e 20/25 mg ha determinato una riduzione media (detratta la riduzione dovuta al placebo) della pressione arteriosa sistolica/diastolica al valore più basso, rispettivamente, di 12/7 mmHg e di 16/9 mmHg. L’età ed il sesso non hanno avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla risposta al trattamento con l’associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide.

La somministrazione di 12,5 mg e di 25 mg di idroclorotiazide in pazienti insufficientemente controllati da terapia con solo olmesartan medoxomil 20 mg ha comportato un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa diastolica/sistolica nelle 24 ore, misurata mediante monitoraggio pressorio ambulatoriale, rispettivamente, di 7/5 mmHg e di 12/7 mmHg, rispetto ai valori basali dopo monoterapia con olmesartan medoxomil. La riduzione ulteriore media della pressione arteriosa sistolica/diastolica al valore più basso rispetto ai valori basali, misurati convenzionalmente, era rispettivamente di 11/10 mmHg e 16/11 mmHg.

L’efficacia dell’associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide è stata mantenuta nel corso di trattamenti a lungo termine (un anno). La sospensione del trattamento con olmesartan medoxomil, con o senza concomitante idroclorotiazide, non ha determinato una ipertensione da rimbalzo.

Gli effetti dell’associazione fissa olmesartan medoxomil/idroclorotiazide 40 mg/12,5 mg e 40 mg/25 mg sono stati studiati in tre studi clinici che hanno coinvolto 1.482 pazienti ipertesi.

Uno studio in doppio cieco nell’ipertensione essenziale ha valutato l’efficacia della terapia con l’associazione Olmesartan medoxomil e idroclorotiazide Accord 40 mg/12,5 mg verso la monoterapia con olmesartan medoxomil (olmesartan medoxomil) 40 mg, prendendo come parametro primario di efficacia la riduzione della pressione arteriosa media in posizione seduta. Dopo otto settimane di trattamento, la pressione arteriosa sistolica/diastolica era ridotta di 31,9/18,9 mmHg nel gruppo che aveva ricevuto l’associazione e di 26,5/15,8 nel gruppo che aveva ricevuto la monoterapia (p < 0,0001).

Nella seconda fase di tale studio, in doppio cieco, controllato con placebo la titolazione dei non responder dalla monoterapia con olmesartan medoxomil (olmesartan medoxomil) 40 mg ad Olmesartan medoxomil e idroclorotiazide Accord 40 mg/12,5 mg, cosi come la titolazione dei non responder da Olmesartan medoxomil e idroclorotiazide Accord 40 mg/12,5 mg a Olmesartan medoxomil e idroclorotiazide Accord 40 mg/25 mg, ha determinato un’ulteriore rilevante riduzione della pressione arteriosa sistolica/diastolica, confermando cosi che tale titolazione costituisce una valida strategia per migliorare il controllo della pressione arteriosa.

Un secondo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo ha valutato l’efficacia dell’aggiunta di idroclorotiazide al trattamento di pazienti non adeguatamente controllati dopo 8 settimane di trattamento con olmesartan medoxomil 40 mg. I pazienti continuavano ad assumere olmesartan medoxomil 40 mg oppure ricevevano un’aggiunta di idroclorotiazide 12,5 mg o 25 mg, rispettivamente, per ulteriori 8 settimane. Un quarto gruppo era randomizzato a ricevere Olmesartan medoxomil e idroclorotiazide Accord 20 mg/12,5 mg.

L’aggiunta di idroclorotiazide 12,5 mg o 25 mg determinava una ulteriore riduzione della pressione arteriosa sistolica/diastolica di, rispettivamente, 5,2/3,4 mmHg (p < 0,0001) e 7,4/5,3 mmHg (p < 0,0001) rispettivamente, in confronto ad olmesartan medoxomil 40 mg da solo.

Un confronto tra i pazienti che avevano ricevuto Olmesartan medoxomil e idroclorotiazide Accord 20 mg/12,5 mg e quelli che avevano ricevuto 40 mg/12,5 mg ha mostrato una differenza statisticamente significativa della riduzione della pressione sistolica di 2,6 mmHg in favore dell’associazione a più elevato dosaggio (p = 0,0255), mentre, per quanto riguarda la riduzione della pressione diastolica, si osservava una differenza di 0,9 mmHg. Il monitoraggio della pressione arteriosa ambulatoria (ABPM), basato sulle variazioni medie dei dati relativi alla pressione sistolica e diastolica nelle 24 ore, diurna e notturna, hanno confermato i risultati ottenuti con le misurazioni convenzionali della pressione arteriosa.

Un altro studio randomizzato in doppio cieco ha confrontato l’efficacia di un trattamento con l’associazione Olmesartan medoxomil e idroclorotiazide Accord 20 mg/25 mg all’associazione Olmesartan medoxomil e idroclorotiazide Accord 40 mg/25 mg in pazienti con inadeguato controllo della pressione arteriosa dopo 8 settimane di trattamento con olmesartan medoxomil 40 mg.

Dopo 8 settimane di terapia con l’associazione, la pressione arteriosa sistolica/diastolica era significativamente ridotta, rispetto al basale, di 17,1/10,5 mmHg nel gruppo Olmesartan medoxomil e idroclorotiazide Accord 20 mg/25 mg e di 17,4/11,2 mmHg nel gruppo Olmesartan medoxomil e idroclorotiazide Accord 40 mg/25 mg. Le differenze tra i due gruppi di trattamento non erano statisticamente significative quando si usava la misurazione convenzionale della pressione arteriosa, il che potrebbe essere spiegato dal noto andamento piatto della curva dose risposta degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, come olmesartan medoxomil.

Tuttavia, una differenza statisticamente e clinicamente significativa in favore di Olmesartan medoxomil e idroclorotiazide Accord 40 mg/25 mg rispetto a Olmesartan medoxomil e idroclorotiazide Accord 20 mg/25 mg, è stata osservata per quanto riguarda la pressione sistolica e diastolica media nelle 24 ore (ABPM), diurna e notturna.

L’effetto antipertensivo di Olmesartan medoxomil e idroclorotiazide Accord non era influenzato da età, sesso o presenza di diabete.

Altre informazioni:

Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VE Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II.

ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d’organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo

2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi

avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC correlata alla dose cumulativaassunta Uno studio ha incluso una popolazione comprendente 71 533 casi di BCC e 8 629 casi di SCC confrontati rispettivamente con 1 430 833 e 172 462 soggetti nella popolazione di controllo. Un elevato utilizzo di HCTZ (dose cumulativa ≥50 000 mg) è stato associato a un OR (odds ratio) aggiustato per confondenti pari a 1,29 (95 % CI: 1,23-1,35) per il BCC e pari a 3,98 (95 % CI: 3,68-4,31) per l’SCC. È stata osservata un’evidente relazione tra dose cumulativa assunta e risposta sia per il BCC che per l’SCC. Un altro studio ha dimostrato una possibile associazione tra il cancro delle labbra (SCC) e l’esposizione all’HCTZ,: 633 casi di cancro delle labbra confrontati con 63 067 soggetti nella popolazione di controllo, utilizzando una strategia di campionamento dei soggetti a rischio (risk-set sampling). È stata dimostrata una relazione tra la risposta e la dose cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (95 % CI: 1,7-2,6), aumentato fino a 3,9 (3,0-4,9) in caso di un utilizzo elevato (~25 000 mg) e fino a 7,7 (5,7-10,5) con la massima dose cumulativa assunta (~100 000 mg) (vedere anche il paragrafo 4.4).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento e distribuzione

Olmesartan medoxomil:

L’olmesartan medoxomil è un pro-farmaco rapidamente convertito in un metabolita farmacologicamente attivo, olmesartan, dalle esterasi nella mucosa intestinale e nella circolazione portale durante l’assorbimento dal tratto gastrointestinale. Non vi è traccia di olmesartan medoxomil intatto o della catena laterale medoxomil intatta nel plasma o negli escreti. La biodisponibilità assoluta media di olmesartan, nella formulazione in compresse, è stata del 25,6%.

Il picco medio di concentrazione (Cmax) di olmesartan viene raggiunto in media entro circa 2 ore dalla somministrazione per via orale di olmesartan medoxomil, e le concentrazioni plasmatiche di olmesartan aumentano in modo approssimativamente lineare all’aumentare della dose orale singola fino a circa 80 mg.

La somministrazione di cibo ha effetti minimi sulla biodisponibilità di olmesartan e, pertanto, olmesartan medoxomil può essere somministrato con o senza cibo.

Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di olmesartan dipendenti dal sesso del paziente.

Olmesartan si lega fortemente alle proteine plasmatiche (99,7%), ma la possibilità di interazioni clinicamente significative da spiazzamento del legame proteico tra olmesartan ed altri principi attivi ad elevato legame somministrati contemporaneamente, è bassa (come confermato dall’assenza di un’interazione clinicamente significativa tra olmesartan medoxomil e warfarin). Il legame di olmesartan con le cellule ematiche è trascurabile. Il volume di distribuzione medio dopo somministrazione endovenosa è di limitata entità (16–29 L).

Idroclorotiazide:

Dopo somministrazione orale di olmesartan medoxomil ed idroclorotiazide in associazione, la mediana del tempo di raggiungimento del picco di concentrazione plasmatica di idroclorotiazide è risultata compresa tra 1,5 e 2 ore dalla somministrazione. Idroclorotiazide si lega con le proteine plasmatiche per il 68% ed il suo volume apparente di distribuzione è di 0,83-1,14 L/kg.

Biotrasformazione ed eliminazione

Olmesartan medoxomil:

La clearance plasmatica totale di olmesartan è risultata pari a 1,3 L/h (CV 19%) ed è relativamente ridotta se confrontata al flusso epatico (circa 90 L/h). Dopo assunzione orale di una singola dose di

olmesartan medoxomil marcato con 14C, il 10-16% della radioattività somministrata è stato eliminato con le urine (in gran parte entro le 24 ore successive alla somministrazione) e la restante radioattività riscontrata è stata eliminata con le feci. In base a una biodisponibilità sistemica del 25,6%, si può calcolare che l’olmesartan assorbito venga eliminato per escrezione renale (circa il 40%) e epatobiliare (circa il 60%). Tutta la radioattività recuperata è stata identificata come olmesartan. Nessun altro metabolita significativo è stato identificato. Il circolo enteroepatico di olmesartan è minimo. Poiché una grande quantità di olmesartan è eliminata per via biliare, l’uso in pazienti con ostruzione biliare è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

L’emivita di eliminazione terminale di olmesartan varia tra 10 e 15 ore dopo somministrazioni ripetute per via orale. Lo stato di equilibrio è stato raggiunto dopo le prime somministrazioni e nessun ulteriore accumulo è stato rilevato dopo 14 giorni di somministrazioni ripetute. La clearance renale è stata di circa 0,5–0,7 L/h ed è risultata indipendente dalla dose.

Idroclorotiazide:

L’idroclorotiazide non è metabolizzata nell’uomo ed è escreta quasi interamente come sostanza attiva immodificata nelle urine. Circa il 60% della dose orale è eliminata come sostanza attiva immodificata entro 48 ore. La clearance renale è di circa 250-300 mL/min. L’emivita di eliminazione terminale di idroclorotiazide è di 10-15 ore.

Olmesartan medoxomil e idroclorotiazide Accord

La disponibilità sistemica di idroclorotiazide è ridotta di circa il 20% quando somministrata insieme ad olmesartan medoxomil, ma tale modesta riduzione non ha rilevanza clinica. La cinetica di olmesartan non è influenzata dalla somministrazione concomitante di idroclorotiazide.

Farmacocinetica in gruppi speciali di pazienti

Pazienti anziani (dai 65 anni in su):

Nei pazienti ipertesi, l’AUC dell’olmesartan allo stato stazionario è risultata incrementata di circa il 35% nelle persone anziane (65-75 anni) e di circa il 44% nelle persone molto anziane (≥ 75 anni) rispetto al gruppo più giovane (vedere paragrafo 4.2). Dati limitati suggeriscono che la clearance sistemica dell’idroclorotiazide è ridotta negli anziani sani od ipertesi rispetto ai volontari sani giovani

Danno renale:

Nei pazienti con danno renale, l’AUC dell’olmesartan allo stato stazionario è risultata incrementata del 62%, 82% e 179% rispettivamente nei pazienti con danno renale lieve, moderato e grave, rispetto ai controlli sani (vedere paragrafi 4.2, 4.3, 4.4). La dose massima di olmesartan medoxomil in pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina di 30-60 mL/min) è di 20 mg di olmesartan medoxomil una volta al di. L’uso di olmesartan medoxomil in pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 mL/min) non è raccomandato.

L’emivita dell’idroclorotiazide è prolungata nei pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Compromissione epatica:

Dopo somministrazione orale singola, i valori di AUC dell’olmesartan sono risultati maggiori del 6% e del 65%, rispettivamente, in pazienti con compromissione epatica lieve e moderata rispetto ai controlli sani. La frazione libera di olmesartan a 2 ore dalla somministrazione è risultata 0,26% nei soggetti sani, 0,34% nei pazienti con compromissione epatica lieve e 0,41% in quelli con compromissione epatica moderata. A seguito di somministrazioni ripetute in pazienti con compromissione epatica moderata, l’AUC media di olmesartan era ancora maggiore di circa il 65% rispetto ai controlli sani. I valori medi di Cmax di olmesartan erano simili nei pazienti con compromissione epatica e nei soggetti sani.

In pazienti con compromissione epatica moderata, è raccomandata una dose iniziale di olmesartan medoxomil 10 mg una volta al di e la dose massima non deve superare i 20 mg una volta al di. L’olmesartan medoxomil non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.2, 4.4).

La compromissione epatica non influenza significativamente la farmacocinetica dell’idroclorotiazide.

Interazioni farmacologiche

Colesevelam, sequestrante degli acidi biliari:

La somministrazione concomitante di olmesartan medoxomil 40 mg e di colesevelam cloridrato 3.750 mg in soggetti sani ha determinato riduzione del 28% della Cmax e del 39% dell’AUC di olmesartan. Effetti minori, riduzione del 4% e del 15%, rispettivamente, della Cmax e dell’AUC sono stati osservati quando olmesartan medoxomil era somministrato 4 ore prima del colesevelam cloridrato. L’emivita di eliminazione di olmesartan era ridotta del 50-52% indipendentemente dalla somministrazione concomitante o 4 ore prima del colesevelam cloridrato (vedere paragrafo 4.5).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

La tossicità potenziale dell’associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide è stata valutata in studi di tossicità orale a dosi ripetute di durata fino a sei mesi condotti nei ratti e nei cani.

Come per entrambi i singoli componenti ed altri medicinali appartenenti a questa classe, l’organo bersaglio tossicologico principale dell’associazione è il rene. L’associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide ha indotto alterazioni della funzionalità renale (aumento dell’azoto ureico sierico e della creatinina sierica). Dosaggi elevati hanno provocato degenerazione e rigenerazione tubulare nei reni dei ratti e dei cani, probabilmente mediante alterazioni dell’emodinamica renale (ridotta perfusione renale dovuta a ipotensione con ipossia tubulare e degenerazione cellulare tubulare). Inoltre, l’associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide ha causato riduzione dei parametri eritrocitari (eritrociti, emoglobina e ematocrito) e riduzione del peso del cuore nei ratti.

Questi effetti sono stati osservati anche con gli altri antagonisti del recettore AT1 e con gli ACE inibitori ed essi sembrano essere stati indotti da un’azione farmacologica di olmesartan medoxomil ad alte dosi e non sembrano essere rilevanti nell’uomo alle dosi terapeutiche consigliate.

Studi di genotossicità con olmesartan medoxomil e idroclorotiazide, in associazione o usati singolarmente, non hanno evidenziato alcun segno di attività genotossica clinicamente rilevante.

Il potenziale carcinogenico dell’associazione di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide non è stato studiato in quanto non vi sono evidenze di effetti carcinogeni rilevanti dei due singoli componenti nelle condizioni di impiego clinico.

Non vi sono evidenze di teratogenicità in topi o ratti trattati con l’associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide. Come era da attendersi per questa classe di medicinali, è stata osservata tossicità fetale nel ratto, evidenziata da un basso peso dei feti di madri trattate con olmesartan medoxomil/idroclorotiazide in associazione durante la gravidanza (vedere paragrafi 4.3, 4.6).

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nucleo della compressa:

Idrossipropilcellulosa Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina

Idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione Magnesio stearato

Rivestimento:

Ipromellosa

Titanio diossido (E171) Macrogol 3000

Talco

Ferro (III) ossido giallo (E172) Ferro (III) ossido rosso (E172)

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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2 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Olmesartan medoxomil e idroclorotiazide Accord 40/25 mg e 40/12,5 mg compresse rivestite con film sono confezione in blister Al-Al contenente 10, 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98, 280 o 300 compresse o in

blister perforato Al-Al dose unitaria contenente 10, 28, 50 o 500 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center,

Moll de Barcelona,

s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Spagna

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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045361298 – "40mg/12,5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 10 Compresse In Blister Al-Al 045361300 – "40mg/12,5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 14 Compresse In Blister Al-Al 045361312 – "40mg/12,5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 28 Compresse In Blister Al-Al 045361324 – "40mg/12,5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 30 Compresse In Blister Al-Al 045361336 – "40mg/12,5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 56 Compresse In Blister Al-Al 045361348 – "40mg/12,5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 84 Compresse In Blister Al-Al 045361351 – "40mg/12,5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 90 Compresse In Blister Al-Al 045361363 – "40mg/12,5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 98 Compresse In Blister Al-Al 045361375 – "40mg/12,5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 280 Compresse In Blister Al-Al 045361387 – "40mg/12,5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 300 Compresse In Blister Al-Al 045361399 – "40mg/12,5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 10 Compresse In Blister

Al-Al Divisibile Per Dose Unitaria

045361401 – "40mg/12,5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 28 Compresse In Blister Al-Al Divisibile Per Dose Unitaria

045361413 – "40mg/12,5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 50 Compresse In Blister Al-Al Divisibile Per Dose Unitaria

045361425 – "40mg/12,5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 500 Compresse In Blister Al-Al Divisibile Per Dose Unitaria

045361437 – "40mg/25 Mg Compresse Rivestite Con Film" 10 Compresse In Blister Al-Al 045361449 – "40mg/25 Mg Compresse Rivestite Con Film" 14 Compresse In Blister Al-Al 045361452 – "40mg/25 Mg Compresse Rivestite Con Film" 28 Compresse In Blister Al-Al 045361464 – "40mg/25 Mg Compresse Rivestite Con Film" 30 Compresse In Blister Al-Al 045361476 – "40mg/25 Mg Compresse Rivestite Con Film" 56 Compresse In Blister Al-Al 045361488 – "40mg/25 Mg Compresse Rivestite Con Film" 84 Compresse In Blister Al-Al 045361490 – "40mg/25 Mg Compresse Rivestite Con Film" 90 Compresse In Blister Al-Al 045361502 – "40mg/25 Mg Compresse Rivestite Con Film" 98 Compresse In Blister Al-Al 045361514 – "40mg/25 Mg Compresse Rivestite Con Film" 280 Compresse In Blister Al-Al 045361526 – "40mg/25 Mg Compresse Rivestite Con Film" 300 Compresse In Blister Al-Al 045361538 – "40mg/25 Mg Compresse Rivestite Con Film" 10 Compresse In Blister Al-Al Divisibile Per Dose Unitaria

045361540 – "40mg/25 Mg Compresse Rivestite Con Film" 28 Compresse In Blister Al-Al

Divisibile Per Dose Unitaria

045361553 – "40mg/25 Mg Compresse Rivestite Con Film" 50 Compresse In Blister Al-Al Divisibile Per Dose Unitaria

045361565 – "40mg/25 Mg Compresse Rivestite Con Film" 500 Compresse In Blister Al-Al Divisibile Per Dose Unitaria

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 9 Marzo 2018

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 28/04/2021