Oxaliplatino Strides
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Oxaliplatino Strides: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Oxaliplatino Mylan Pharma 5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
1 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 5 mg di oxaliplatino.
10 ml di concentrato per soluzione per infusione contengono 50 mg di oxaliplatino. 20 ml di concentrato per soluzione per infusione contengono 100 mg di oxaliplatino. 40 ml di concentrato per soluzione per infusione contengono 200 mg di oxaliplatino.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Concentrato per soluzione per infusione.
La soluzione ha un pH compreso tra 4,5 e 6,0 ed una osmolarità non superiore a 305 mOsmol/l.
Liquido limpido, incolore, privo di particelle visibili.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Oxaliplatino in combinazione con 5-fluorouracile (5FU) e con acido folinico (FA) è indicato nel:
Trattamento adiuvante del carcinoma del colon di stadio III (stadio C secondo Duke) dopo completa resezione del tumore primitivo.
Trattamento del carcinoma colorettale metastatico.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
La preparazione di soluzioni iniettabili di agenti citotossici deve essere eseguita da personale specializzato qualificato con conoscenza del medicinale usato, in condizioni che garantiscano l’integrità del medicinale, la protezione dell’ambiente ed in particolare la protezione del personale che maneggia il medicinale, in conformità alle linee di condotta dell’ospedale. Richiede un’area per la preparazione riservata a questo scopo. In questa area è proibito fumare, mangiare o bere. (vedere paragrafo 6.6)
Posologia
SOLO PER ADULTI
La dose raccomandata di oxaliplatino nel trattamento adiuvante è 85 mg/m2 per via endovenosa da ripetere ogni due settimane per 12 cicli (6 mesi).
La dose raccomandata di oxaliplatino nel trattamento del carcinoma colorettale metastatico è 85 mg/m2 per via endovenosa, da ripetere ogni due settimane fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
Il dosaggio da somministrare deve essere comunque modificato secondo la tollerabilità (vedere paragrafo 4.4).
L’oxaliplatino va sempre somministrato prima delle fluoropirimidine, ad es. 5- fluorouracile (5FU).
L’oxaliplatino viene somministrato per infusione endovenosa della durata di 2-6 ore, in 250-500 ml di soluzione di glucosio al 5% per ottenere una concentrazione compresa tra 0,20 mg/ml e 0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml è la massima concentrazione nella pratica clinica per una dose di oxaliplatino di 85 mg/m2.
L’oxaliplatino è usato principalmente in combinazione con regimi terapeutici a base di infusione continua di 5-fluorouracile (5FU). Per lo schema terapeutico bisettimanale sono stati impiegati regimi di trattamento a base di 5-fluorouracile in bolo ed in infusione continua.
Popolazioni speciali
Compromissione della funzionalità renale:
L’oxaliplatino non deve essere somministrato in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).
Nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata, la dose raccomandata è 85 mg/m2 (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Insufficienza epatica:
In uno studio di fase I che includeva pazienti con diverso grado di compromissione della funzionalità epatica, la frequenza e la gravità dei disturbi epato-biliari si sono dimostrate correlate alla progressione della malattia e all’alterazione dei test di funzionalità epatica in condizioni basali. Durante lo sviluppo clinico non è stato effettuato alcun aggiustamento della dose nei pazienti con alterazione dei test di funzionalità epatica.
Pazienti anziani:
Non è stato osservato alcun aumento nella comparsa di tossicità grave quando l’oxaliplatino è stato impiegato come agente singolo o in associazione con il 5- fluorouracile nei pazienti con età superiore ai 65 anni. Di conseguenza, non è necessario alcun adattamento della dose nei pazienti anziani.
Popolazione pediatrica:
Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di oxaliplatino nella popolazione pediatrica. Non è stata stabilita l’efficacia di oxaliplatino come agente singolo nelle popolazioni pediatriche con tumori solidi (vedere paragrafo 5.1).
Modo di somministrazione
Oxaliplatino è somministrato mediante infusione endovenosa.
La somministrazione di oxaliplatino non richiede iperidratazione.
L’oxaliplatino, diluito in 250-500 ml di una soluzione di glucosio al 5% per ottenere una concentrazione non inferiore a 0,20 mg/ml, deve essere infuso in una linea venosa centrale o in una vena periferica in un arco di tempo di 2-6 ore. L’infusione di oxaliplatino deve sempre precedere quella del 5-fluorouracile (5FU).
In caso di extravasazione, la somministrazione va immediatamente interrotta. Istruzioni per l’uso:
Oxaliplatino deve essere diluito prima dell’uso.
Per diluire il concentrato per soluzione per infusione deve essere usata esclusivamente una soluzione di glucosio al 5% (vedere paragrafo 6.6).
04.3 Controindicazioni
Oxaliplatino è controindicato in pazienti che
hanno una anamnesi nota di ipersensibilità verso oxaliplatino o uno qualsiasi degli eccipienti.
stanno allattando.
presentano una mielosoppressione antecedente l’inizio del primo ciclo di terapia, evidenziata in condizioni basali da neutrofili <2×109/l e/o conta piastrinica
<100×109/l.
presentano neuropatia sensoriale periferica con incapacità funzionale antecedente l’inizio del primo ciclo della terapia.
presentano funzionalità renale gravemente compromessa (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) (vedere paragrafo 5.2).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
L’oxaliplatino deve essere impiegato solo nei reparti specialistici di oncologia e deve essere somministrato sotto il controllo di un oncologo esperto.
Ridotta funzionalità renale
I pazienti con compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata devono essere tenuti sotto stretto controllo per la comparsa di effetti indesiderati e la dose deve essere modificata in base alla tossicità (vedere sezione 5.2).
Reazioni di ipersensibilità
Deve essere assicurata un monitoraggio speciale per i pazienti con una storia di reazioni allergiche ad altri prodotti contenenti platino. Nel caso di una reazione simil- anafilattica, l’infusione deve essere immediatamente interrotta e deve essere iniziato un adeguato trattamento sintomatico. In questi pazienti è controindicata una nuova somministrazione di oxaliplatino. Sono state riportate reazioni incrociate, talvolta fatali, con tutti i composti del platino.
In caso di stravaso di oxaliplatino, l’infusione deve essere immediatamente interrotta e deve essere iniziato il trattamento sintomatico locale di routine.
Sintomi neurologici
La tossicità neurologica dell’oxaliplatino deve essere attentamente monitorata, specialmente quando somministrato assieme ad altri medicinali con tossicità neurologica specifica. Prima di ciascuna somministrazione e, successivamente, a intervalli regolari, deve essere condotto un esame neurologico.
Nei pazienti che sviluppano una disestesia faringolaringea acuta (vedere paragrafo 4.8) durante o nelle ore successive all’infusione della durata di 2 ore, l’infusione successiva di oxaliplatino deve essere somministrata in 6 ore.
Neuropatia periferica
Se compaiono sintomi neurologici (parestesie, disestesie), si raccomandano i seguenti aggiustamenti della dose di oxaliplatino, basati sulla durata e sulla gravità dei sintomi stessi:
Se i sintomi durano più a lungo di sette giorni e si rivelano preoccupanti, la dose successiva di oxaliplatino deve essere ridotta da 85 mg/m2 a 65 mg/m2 (nel trattamento metastatico) o 75 mg/m2 (nel trattamento adiuvante).
Se le parestesie, senza compromissione funzionale, persistono fino al ciclo successivo, la dose seguente di oxaliplatino deve essere ridotta da 85 mg/m2 a 65 mg/m2 (nel trattamento metastatico) o 75 mg/m2 (nel trattamento adiuvante).
Se le parestesie con compromissione funzionale persistono fino al ciclo successivo, il trattamento con oxaliplatino deve essere interrotto.
Se questi sintomi migliorano dopo la sospensione della terapia con oxaliplatino, può essere presa in considerazione la reintroduzione della terapia.
I pazienti devono essere informati della possibile comparsa di sintomi persistenti di neuropatia sensoriale periferica dopo la conclusione del trattamento. Parestesie localizzate di grado moderato o parestesie che possono interferire con le attività funzionali, possono persistere fino a 3 anni dopo la conclusione del trattamento adiuvante.
Sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS)
Sono stati riportati casi di sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS, conosciuta anche come PRES, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile) in pazienti trattati con oxaliplatino in chemioterapia combinata. La RPLS è una malattia neurologica rara, reversibile e a sviluppo rapido, che può manifestarsi con crisi epilettiche, ipertensione, cefalea, confusione, cecità ed altri disturbi visivi e neurologici (vedere paragrafo 4.8). La diagnosi di RPLS si basa sulla conferma mediante immagini cerebrali, preferibilmente risonanza magnetica.
Nausea, vomito, diarrea, disidratazione e cambiamenti ematologici
Le manifestazioni di tossicità gastrointestinale, quali nausea e vomito, giustificano un trattamento antiemetico profilattico e/o curativo (vedere paragrafo 4.8).
Diarrea/vomito gravi possono causare disidratazione, ileo paralitico, ostruzione intestinale, ipopotassiemia, acidosi metabolica ed alterazione della funzionalità renale, in particolare durante la somministrazione concomitante di oxaliplatino e 5- fluorouracile (5FU).
In caso di tossicità di tipo ematologico (neutrofili <1,5×109/l o piastrine <50×109/l), il ciclo successivo di terapia deve essere ritardato fino al ritorno a valori ematologici accettabili. Deve essere effettuata una conta ematica completa con formula leucocitaria prima di iniziare il trattamento con oxaliplatino e prima di ogni nuovo ciclo.
I pazienti devono essere informati in modo adeguato riguardo al rischio di diarrea/vomito, mucosite/stomatite e neutropenia dopo la somministrazione di oxaliplatino e 5-fluorouracile (5FU), in modo che possano contattare con urgenza il medico curante per un trattamento adeguato.
In caso di mucosite/stomatite con o senza neutropenia, il trattamento successivo deve essere rimandato fino a che la mucosite/stomatite sia di grado 1 o inferiore e/o fino a che la conta dei neutrofili sia ≥1,5×109/l.
Quando oxaliplatino è somministrato in associazione a 5-fluorouracile (5FU), con o senza acido folinico (FA), deve essere effettuato l’usuale aggiustamento di dose in relazione alla tossicità di 5-fluorouracile.
In caso di comparsa di diarrea di grado 4, di neutropenia di grado 3 o 4 (neutrofili
<1,0×109/l) o di trombocitopenia di grado 3 o 4 (piastrine <50×109/l), la dose di oxaliplatino deve essere ridotta da 85 mg/m2 a 65 mg/m2 (nel trattamento metastatico) o
75 mg/m2 (nel trattamento adiuvante) in aggiunta a qualsiasi riduzione necessaria della dose di 5-fluorouracile (5FU).
Complicazioni polmonari
In caso di sintomi respiratori inspiegati, quali tosse non produttiva, dispnea, raucedine o infiltrati polmonari radiologici, il trattamento con oxaliplatino deve essere interrotto, fino a quando ulteriori indagini polmonari escludano una malattia polmonare interstiziale o fibrosi polmonare (vedere paragrafo 4.8).
Complicazioni epatiche
In caso di test della funzionalità epatica alterati o di ipertensione portale, che non risulti in modo evidente derivata da metastasi epatiche, devono essere presi in considerazione casi molto rari di disturbi vascolari epatici indotti dal farmaco.
Per l’utilizzo in donne in gravidanza vedere paragrafo 4.6.
Fertilità
Sono stati osservati effetti genotossici con oxaliplatino in studi preclinici. Di conseguenza, i pazienti di sesso maschile trattati con oxaliplatino sono consigliati di non procreare durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento. Sono inoltre invitati a chiedere informazioni sulla conservazione dello sperma prima del trattamento, poiché oxaliplatino potrebbe avere un effetto antifecondativo, che potrebbe risultare irreversibile.
Le pazienti di sesso femminile non devono rimanere incinta durante il trattamento con oxaliplatino e devono usare misure contraccettive efficaci (vedere paragrafo 4.6).
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Non si è osservato alcun cambiamento del livello d’esposizione a 5-fluorouracile (5FU) nei pazienti che hanno ricevuto un’unica dose di 85 mg/m2 di oxaliplatino immediatamente prima della somministrazione di 5-fluorouracile.
In vitro non si è osservato alcuno spiazzamento significativo del legame di oxaliplatino alle proteine plasmatiche, con l’utilizzo dei seguenti farmaci: eritromicina, salicilati, granisetron, paclitaxel e sodio valproato.
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne potenzialmente fertili/Contraccezione
Sono stati osservati effetti genotossici in studi preclinici. Di conseguenza, ai pazienti di sesso maschile, trattati con oxaliplatino, è consigliato di non concepire durante e fino a 6 mesi dopo la fine della terapia con oxaliplatino.
Le pazienti di sesso femminile non devono rimanere incinta durante la terapia con oxaliplatino e fino a 4 mesi dopo la terapia; devono quindi essere usate misure contraccettive.
Non sono finora disponibili dati sulla sicurezza d’impiego di oxaliplatino durante la gravidanza. È stata osservata tossicità riproduttiva in studi condotti su animali (vedere paragrafo 5.3). Sulla base dei risultati degli studi condotti sugli animali e dell’azione farmacologica del composto, l’uso di oxaliplatino durante la gravidanza non è raccomandato, soprattutto durante il primo trimestre. La somministrazione di oxaliplatino può essere presa in considerazione solo dopo la valutazione del rapporto rischio/beneficio per il feto e con il consenso del paziente.
Allattamento
Non è stata studiata l’escrezione di oxaliplatino nel latte materno. L’allattamento è controindicato durante la terapia con oxaliplatino.
Fertilità
Oxaliplatino potrebbe avere effetti antifecondativi (vedere paragrafo 4.4).
In base all’azione farmacologica del composto, oxaliplatino potrebbe provocare infertilità. I pazienti di sesso maschile devono essere consultati sulla possibilità di conservare lo sperma.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi riguardanti la capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, il trattamento con oxaliplatino, provocando un aumento del rischio di capogiro, nausea e vomito, ed altri sintomi neurologici che influenzano l’andatura e l’equilibrio, può portare ad una lieve o moderata influenza sull’abilità di guidare e di usare macchinari.
Anomalie della visione, in particolare perdita transitoria della vista (reversibile in seguito ad interruzione della terapia), possono compromettere la capacità dei pazienti di guidare e di usare macchinari. Pertanto, i pazienti devono essere avvisati del potenziale effetto di questi eventi sulla capacità di guidare o di usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati più frequenti con oxaliplatino in associazione a 5- fluorouracile/acido folinico (5FU/FA) sono stati di tipo gastrointestinale (diarrea, nausea, vomito e mucosite), ematologico (neutropenia, trombocitopenia) e neurologico (neuropatia sensoriale periferica acuta o per dosi ripetute). In generale, questi effetti indesiderati sono stati più frequenti e gravi con oxaliplatino in associazione a 5FU/FA che con i soli 5FU/FA.
Le frequenze segnalate nella tabella sottostante derivano da studi clinici effettuati nel trattamento metastatico e nel trattamento adiuvante (che comprendevano rispettivamente 416 e 1108 pazienti nel gruppo di trattamento oxaliplatino + 5FU/FA) e dall’esperienza post-marketing.
In questa tabella le frequenze sono definite utilizzando la seguente convenzione: molto comune ( 1/10), comune ( 1/100, <1/10), non comune ( 1/1000, <1/100),
raro ( 1/10000, <1/1000), molto raro (<1/10000), frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Ulteriori dettagli sono forniti dopo la tabella.
|
Classificazione MedDRA per sistemi e organi |
Molto comune | Comune | Non comune | Raro |
|---|---|---|---|---|
| Infezioni ed | – Infezione | – Rinite | ||
| infestazioni* | – Infezione delle | |||
| vie respiratorie | ||||
| superiori | ||||
| – Sepsi | ||||
| neutropenica | ||||
| Patologie del | – Anemia | – Neutropenia | ||
| sistema | – Neutropenia | febbrile | Trombocitopeni | |
| emolinfopoieti | a immuno- | |||
| co* | Trombocitopen | allergica | ||
| ia | – Anemia | |||
| – Leucopenia | emolitica | |||
| – Linfopenia | ||||
| Disturbi del sistema immunitario* |
– Allergia/reazio ni allergiche+ |
|||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
– Ipopotassiemia |
– Disidratazione | – Acidosi metabolica | |
| Disturbi psichiatrici | – Agitazione | |||
| Patologie del | Neuropatia | – Capogiro | – Disartria | |
| sistema | sensoriale | – Neuropatia | – Sindrome da | |
| nervoso* | periferica | motoria | leucoencefalopa | |
| – Disturbi | – Meningismo | tia posteriore | ||
| sensoriali | reversibile | |||
| – Disgeusia | (RPLS o | |||
| – Cefalea | PRES)** | |||
| (vedere | ||||
| paragrafo 4.4) | ||||
| Patologie | – Congiuntivite | – Riduzione | ||
| dell’occhio | – Disturbi visivi | transitoria | ||
| dell’acuità | ||||
| visiva | ||||
| – Disturbi del | ||||
| campo visivo | ||||
| – neurite ottica | ||||
| – Perdita |
Anoressia
Iperglicemia
Ipernatriemia
|
transitoria della vista, reversibile con l’interruzione della terapia |
||||
|---|---|---|---|---|
|
Patologie dell’orecchio e del labirinto |
-Ototossicità | -Sordità | ||
| Patologie vascolari | -Vampate | |||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | – Dispnea |
– Singhiozzo – Embolismo polmonare |
||
| Patologie gastrointestina li* |
– Stomatite/Muc osite |
|||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
– Patologie della cute – Alopecia |
|||
|
Patologie del sistema muscoloschelet rico e del tessuto connettivo |
– Dolore alla schiena | |||
| Patologie renali ed urinarie | ||||
| Patologie sistemiche e |
– Affaticamento |
Emorragia
Trombosi venosa profonda
Tosse
Epistassi
Malattia interstiziale polmonare, a volte fatale
Fibrosi polmonare**
Nausea
Diarrea
Vomito
Dolore addominale
Costipazione
Dispepsia
Reflusso gastroesofageo
Emorragia rettale
Emorragia gastrointestinale
Ileo
Ostruzione intestinale
Colite, inclusa diarrea da Clostridium difficile
Desquamazione cutanea (ad es. sindrome mano piede)
Eritema
Esantema
Iperidrosi
Malattie ungueali
Artralgia
Dolore osseo
Frequenza della minzione anormale
| condizioni relative alla sede di somministrazi one | iniezione+++ | |||
|---|---|---|---|---|
| Esami diagnostici | trattamento adiuvante) |
Febbre++
Astenia
Dolore
Reazioni nella sede di
Aumento degli enzimi epatici
Aumento della fosfatasi alcalina ematica
Aumento della bilirubina ematica
Aumento della lattato deidrogenasi ematica
Aumento ponderale (come
Aumento della creatinina ematica
Aumento ponderale (come trattamento metastatico)
* Vedere il paragrafo dettagliato sotto
** Vedere paragrafo 4.4.
+ Allergie/reazioni allergiche molto comuni che si verificano principalmente durante l’infusione, a volte fatali. Reazioni allergiche comuni comprendono eruzione cutanea, specialmente orticaria, congiuntivite e rinite.
Reazioni anafilattiche o anafilattoidi comuni comprendono broncospasmo, angioedema, ipotensione, sensazione di dolore toracico e shock anafilattico.
++ Febbre e brividi (tremori) molto comuni, causati da infezioni (con o senza neutropenia febbrile) o probabilmente da meccanismi immunologici.
+++ Sono state riportate reazioni nella sede di iniezione compresi dolore locale, rossore, gonfiore e trombosi. Lo stravaso può provocare dolore locale ed infiammazione, che possono essere severi e portare a complicazioni inclusa la necrosi, soprattutto quando oxaliplatino viene infuso attraverso una vena periferica (vedere 4.4).
Patologie epatobiliari
Molto rare (≤1/10.000):
Sindrome da ostruzione sinusoidale epatica, nota anche come malattia veno-occlusiva epatica, o manifestazioni patologiche correlate a tale malattia epatica, incluse peliosi epatica, iperplasia nodulare rigenerativa e fibrosi perisinusoidale. Le manifestazioni cliniche possono essere ipertensione portale e/o aumento delle transaminasi.
Patologie renali e urinarie
Molto rare (≤1/10.000):
Necrosi tubulare acuta, nefrite interstiziale acuta ed insufficienza renale acuta.
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Oxaliplatino e 5FU/FA
85 mg/m2 ogni due settimane |
Trattamento metastatico | Trattamento adiuvante | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Tutti i gradi | Gr 3 | Gr 4 | Tutti i gradi | Gr 3 | Gr4 | |
| Anemia | 82,2 | 3 | <1 | 75,6 | 0,7 | 0,1 |
| Neutropenia | 71,4 | 28 | 14 | 78,9 | 28,8 | 12,3 |
| Trombocitopenia | 71,6 | 4 | <1 | 77,4 | 1,5 | 0,2 |
| Neutropenia febbrile | 5,0 | 3,6 | 1,4 | 0,7 | 0,7 | 0,0 |
| Sepsi neutropenica | 1,1 | 0,7 | 0,4 | 1,1 | 0,6 | 0,4 |
Patologie del sistema emolinfopoietico Incidenza per paziente (%), per grado
Esperienza post-marketing con frequenza non nota Sindrome emolitico-uremica
Patologie gastrointestinali
Incidenza per paziente (%), per grado
| Oxaliplatino e 5FU/FA 85 mg/m2 ogni due settimane | Trattamento metastatico | Trattamento adiuvante | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Tutti i gradi | Gr 3 | Gr 4 | Tutti i grad | i Gr 3 | Gr 4 | |
| Nausea | 69,9 | 8 | <1 | 73,7 | 4,8 | 0,3 |
| Diarrea | 60,8 | 9 | 2 | 56,3 | 8,3 | 2,5 |
| Vomito | 49,0 | 6 | 1 | 47,2 | 5,3 | 0,5 |
| Mucosite / Stomatite | 39,9 | 4 | <1 | 42,1 | 2,8 | 0,1 |
Sono indicati profilassi e/o trattamento con agenti antiemetici potenti.
Diarrea/vomito gravi possono causare disidratazione, ileo paralitico, ostruzione intestinale, ipopotassiemia, acidosi metabolica ed alterazione della funzionalità renale, in particolare in caso di somministrazione concomitante di oxaliplatino e 5- fluorouracile (vedere paragrafo 4.4).
Patologie del sistema nervoso
La tossicità che limita la somministrazione di oxaliplatino è di tipo neurologico Con il coinvolgimento di una neuropatia sensoriale periferica caratterizzata da disestesia e/o
parestesia delle estremità con o senza crampi, spesso scatenate dal freddo. Questi sintomi si verificano nei pazienti trattati, con una frequenza fino al 95%. La durata di questi sintomi, che usualmente regrediscono tra un ciclo e l’altro di trattamento, aumenta con il numero dei cicli di trattamento.
La comparsa di dolore e/o di un disturbo funzionale e la loro durata forniscono le indicazioni per aggiustare la dose o anche per interrompere il trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Il disturbo funzionale comprende difficoltà nell’esecuzione di movimenti fini ed è una possibile conseguenza di uno sbilanciamento sensoriale. Il rischio di comparsa di sintomi persistenti per una dose complessiva di 850 mg/m2 (10 cicli) è circa il 10% e 20% per una dose cumulativa di 1020 mg/m2 (12 cicli).
Nella maggioranza dei casi i segni e i sintomi neurologici migliorano o scompaiono completamente con l’interruzione del trattamento. Nel trattamento adiuvante del tumore al colon, 6 mesi dopo la fine del trattamento, l’87% dei pazienti non presentava nessun sintomo o aveva sintomi lievi. Nel follow-up fino a 3 anni, circa il 3% dei pazienti presentava parestesie localizzate persistenti di intensità moderata (2,3%) o parestesie che possono interferire con le attività funzionali (0,5%).
Sono state segnalate reazioni neurosensoriali acute (vedere paragrafo 5.3), reazioni che compaiono entro qualche ora dalla somministrazione e spesso si verificano con l’esposizione al freddo. Si manifestano solitamente come parestesia transitoria, disestesia e ipoestesia. Nell’1%-2% dei pazienti si verifica una sindrome acuta di disestesia faringolaringea, caratterizzata da sensazioni soggettive di disfagia o dispnea/senso di soffocamento, senza evidenze oggettive di turbe respiratorie (nessuna cianosi o ipossia) o di laringospasmo o broncospasmo (nessuno stridore o sibilo). Sebbene in questi casi siano stati somministrati antistaminici e broncodilatatori, anche senza trattamento i sintomi sono rapidamente reversibili. Il prolungamento dell’infusione aiuta a ridurre l’incidenza di queste sindromi (vedere paragrafo 4.4).
Altri sintomi che sono stati osservati sporadicamente e comprendono spasmo mandibolare/contrazioni muscolari involontarie/spasmi muscolari/mioclono/ coordinazione anormale/andatura anormale/atassia/ disturbi dell’equilibrio/difficoltà di respiro/pressione/malessere/dolore.
Inoltre, agli eventi sopra riportati può essere associata una disfunzione del nervo craniale, che può anche verificarsi come evento isolato (ptosi, afonia/disfonia, raucedine, a volte descritta come paralisi delle corde vocali, sensazione anormale alla lingua o disartria, a volte descritta come afasia, nevralgia del trigemino/dolore facciale/dolore oculare, diminuzione dell’acuità visiva, disturbi del campo visivo).
Durante la terapia con oxaliplatino sono stati segnalati altri sintomi neurologici come disartria, perdita del riflesso tendineo profondo e segno di Lhermitte. Sono stati riportati casi isolati di neurite ottica.
Esperienza post-marketing con frequenza non nota Convulsioni
Reazioni allergiche
Incidenza delle reazioni allergiche per paziente (%), per grado
| Oxaliplatino e 5FU/FA 85 mg/m2 ogni due settimane | Trattamento metastatico | Trattamento adiuvante | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Tutti i gradi | Gr 3 | Gr 4 | Tutti i gradi | Gr 3 | Gr 4 | |
| Reazioni allergiche/Allergia | 9,1 | 1 | <1 | 10,3 | 2,3 | 0,6 |
Segnalazione delle reazioni avverse sospette.
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili
04.9 Sovradosaggio
Non esistono antidoti noti all’oxaliplatino. In caso di sovradosaggio ci si può attendere una esacerbazione degli effetti indesiderati. Deve essere iniziato il monitoraggio dei parametri ematologici e somministrato un trattamento sintomatico.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Altri farmaci antineoplastici, composti del platino Codice ATC: L01XA03
Oxaliplatino è un farmaco antineoplastico, appartenente ad una classe di composti del platino in cui l’atomo di platino forma un complesso con l’1,2-diaminocicloesano (“DACH”) ed un gruppo ossalato.
Oxaliplatino è un enantiomero unico, (SP-4-2)-[(1R,2R)-cicloesano-1,2-diamina-kN, kN’] [etanodioato(2-)-kO1, kO2] platino].
Oxaliplatino presenta un ampio spettro sia di citotossicità in vitro sia di attività antitumorale in vivo in diversi sistemi di modelli tumorali, compresi i modelli di cancro colorettale umano. Oxaliplatino inoltre dimostra attività, in vitro ed in vivo, in vari modelli resistenti al cisplatino.
È stata osservata un’azione citotossica sinergica in vitro ed in vivo in combinazione con 5-fluorouracile (5FU).
Gli studi sul meccanismo d’azione di oxaliplatino, anche se non completamente chiarito, mostrano che i derivati idrati ottenuti dalla biotrasformazione di oxaliplatino, interagiscono con il DNA per formare dei legami intra- e inter-catena che portano ad una interruzione della sintesi del DNA, con conseguenti effetti citotossici e antitumorali.
L’efficacia di oxaliplatino (85 mg/m2 ogni due settimane) in combinazione con 5- fluorouracile/acido folinico (5FU/FA) in pazienti con tumore colorettale metastatico è riportata in tre studi clinici:
Nel trattamento front-line, lo studio EFC2962, di fase III con due gruppi di comparazione, ha randomizzato 420 pazienti, nel gruppo con i soli 5- fluorouracile/acido folinico (LV5FU2, N=210) o nel gruppo di oxaliplatino in combinazione con 5-fluorouracile/acido folinico (FOLFOX4, N=210)
Nei pazienti pretrattati, lo studio EFC4584, di fase III con tre gruppi di comparazione, ha randomizzato 821 pazienti refrattari all’associazione di irinotecan (CPT-11) + 5-fluorouracile/acido folinico, nel gruppo con i soli 5- fluorouracile/acido folinico (LV5FU2, N=275), o nel gruppo con oxaliplatino da solo (N=275) o nel gruppo oxaliplatino in associazione a 5-fluorouracile/acido folinico (FOLFOX4, N=271)
Infine, lo studio EFC2964, di fase II, non controllato, ha incluso i pazienti refrattari ai soli 5-fluorouracile/acido folinico, che sono stati trattati con oxaliplatino in associazione a 5-fluorouracile/acido folinico (FOLFOX4, N=57)
I due studi clinici randomizzati, EFC2962 di terapia front-line e EFC4584 in pazienti pretrattati, hanno dimostrato un tasso di risposta significativamente più alto e una maggiore sopravvivenza libera da progressione (PFS)/tempo di progressione (TTP), in relazione al trattamento con i soli 5-fluorouracile/acido folinico. Nello studio EFC4584, effettuato nei pazienti pretrattati refrattari, la differenza nella mediana della sopravvivenza totale (OS) tra l’associazione con oxaliplatino e 5FU/AF non ha raggiunto significatività statistica.
Tasso di risposta di FOLFOX4 verso LV5FU2
| Tasso di risposta, % (IC 95%) parere radiologico indipendente, analisi ITT | LV5FU2 | FOLFOX4 | Oxaliplatino Agente singolo |
|---|---|---|---|
|
Trattamento front-line EFC2962 Valutazione della risposta ogni 8 settimane |
22 (16-27) |
49 (42-56) |
NP* |
| P = 0,0001 | |||
|
Pazienti pretrattati EFC4584 (refrattari a CPT-11 + 5FU / FA) |
0,7 (0,0-2,7) |
11,1 (7,6-15,5) |
1,1 (0,2- 3,2) |
| Valutazione della risposta ogni 6 settimane | P < 0,0001 |
|---|
|
Pazienti pretrattati EFC2964 (refrattari a 5FU / FA) Valutazione della risposta ogni 12 settimane |
NP* |
23 (13-36) |
NP* |
|---|
NP*: Non Pertinente
Mediana della sopravvivenza libera da progressione (PFS)/Mediana del tempo di progressione (TTP)
FOLFOX4 verso LV5FU2
|
Mediana PFS/TTP, mesi (IC 95%) parere radiologico indipendente, analisi ITT |
LV5FU2 | FOLFOX4 | Oxaliplatino Agente singolo |
|---|---|---|---|
| trattamento front-line | 6,0 | 8,2 | NP* |
| EFC2962 (PFS) | (5,5-6,5) | (7,2-8,8) | |
| Log-rank P = 0,0003 | |||
|
Pazienti pretrattati EFC4584 (TTP) (refrattari a CPT-11 + 5FU/FA) |
2,6 (1,8-2,9) |
5,3 (4,7-6,1) |
2,1 (1,6-2,7) |
|---|---|---|---|
| Log-rank P < 0,0001 | |||
|
Pazienti pretrattati EFC2964 (refrattari a 5FU/FA) |
NP* |
5,1 (3,1-5,7) |
NP* |
NP*: Non Pertinente
Mediana della sopravvivenza totale (OS) di FOLFOX4 verso LV5FU2
|
OS mediana, mesi (IC 95%) analisi ITT |
LV5FU2 | FOLFOX4 | Oxaliplatino Agente singolo |
|---|---|---|---|
|
Trattamento front-line EFC2962 |
14,7 (13,0-18,2) |
16,2 (14,7-18,2) |
NP* |
| Log-rank P = 0,12 | |||
|
Pazienti pretrattati EFC4584* (refrattari a CPT-11 + 5FU/FA) |
8,8 (7,3 – 9,3) |
9,9 (9,1-10,5) |
8,1 (7,2-8,7) |
| Log-rank P = 0,09 |
|---|
|
Pazienti pretrattati EFC2964 (refrattari a 5FU/FA) |
NP* |
10,8 (9,3-12,8) |
NP* |
|---|
NP*: Non Pertinente
Nei pazienti pretrattati (EFC4584), sintomatici al basale, una percentuale più alta dei pazienti trattati con oxaliplatino e 5-fluorouracile/acido folinico ha mostrato un miglioramento significativo dei sintomi correlati alla malattia rispetto a quelli trattati solo con 5- fluorouracile/acido folinico (27,7% vs 14,6% P=0,0033).
Nei pazienti non pretrattati (EFC2962), non è stata rilevata significatività statistica tra i due gruppi di trattamento per nessun aspetto riguardante la qualità della vita. Tuttavia, i punteggi della qualità della vita sono stati generalmente migliori nel gruppo di controllo, per quanto riguarda lo stato complessivo di salute e di dolore, e peggiori nel gruppo oxaliplatino per quanto riguarda nausea e vomito.
Nel trattamento adiuvante, lo studio comparativo di fase III MOSAIC (EFC3313) ha randomizzato 2.246 pazienti (899 stadio II/Dukes B2 e 1347 stadio III/Dukes C) al trattamento o con i soli 5FU/AF (LV5FU2, N=1.123 (B2/C) = 448/675) o con oxaliplatino in associazione a 5-FU/AF (FOLFOX4, N=1.123 (B2/C) = 451/672), dopo resezione completa del tumore primario al colon.
EFC 3313 sopravvivenza libera da malattia a 3 anni (analisi ITT)* nella popolazione totale
| Gruppo di trattamento | LV5FU2 | FOLFOX4 |
|---|---|---|
|
Percentuale di sopravvivenza libera da malattia a 3 anni (IC 95%) |
73,3 (70,6-75,9) |
78,7 (76,2-81,1) |
| Rapporto di rischio (IC 95%) |
0,76 (0,64-0,89) |
|
| Log rank test stratificato | P=0,0008 | |
*mediana del follow-up di 44,2 mesi (pazienti seguiti per almeno 3 anni)
Lo studio ha dimostrato un vantaggio globale significativo nella sopravvivenza libera da malattia a 3 anni con oxaliplatino in associazione a 5FU/AF (FOLFOX4) rispetto ai soli 5FU/AF (LV5FU2).
EFC 3313 sopravvivenza libera da malattia a 3 anni (analisi ITT)* secondo lo stadio della malattia
| Stadio del paziente | Stadio II (Dukes B2) | Stadio III (Dukes C) | ||
|---|---|---|---|---|
| Gruppo di trattamento | LV5FU2 | FOLFOX4 | LV5FU2 | FOLFOX4 |
| Percentuale di sopravvivenza | ||||
|---|---|---|---|---|
| libera da malattia a 3 anni | 84,3 | 87,4 | 65,8 | 72,8 |
| (IC 95%) | (80,9-87,7) | (84,3-90,5) | (62,2-69,5) | (69,4-76,2) |
| Rapporto di rischio (IC 95%) | 0,79 | 0,75 | ||
| (0,57-1,09) | (0,62-0,90) | |||
| Log-rank test | P=0,151 | P=0,002 | ||
mediana del follow-up di 44,2 mesi (pazienti seguiti per almeno 3 anni)
Sopravvivenza totale (analisi ITT)
Al momento dell’analisi della sopravvivenza libera dalla malattia a 3 anni, che era l’endpoint primario dello studio MOSAIC, l’85,1% dei pazienti era ancora in vita nel gruppo FOLFOX4, rispetto all’83,8% del gruppo LV5FU2. Questo si traduce in una riduzione generale del rischio di mortalità del 10% a favore di FOLFOX4, pur non raggiungendo una significatività statistica (rapporto di rischio =0,90).
I valori erano 92,2% vs 92,4% nella sottopopolazione di stadio II (Dukes B2) (rapporto di rischio=1,01) e 80,4% vs 78,1% nella sottopopolazione di stadio III (Dukes C) (rapporto di rischio=0,87), rispettivamente per FOLFOX4 e LV5FU2.
Oxaliplatino è stato valutato come agente singolo nella popolazione pediatrica in 2 studi di fase I (69 pazienti) ed in 2 studi di fase II (166 pazienti). È stato trattato un totale di 235 pazienti pediatrici (da 7 mesi a 22 anni di età) affetti da tumori solidi. L’efficacia di oxaliplatino come agente singolo non è stata stabilita nella popolazione pediatrica trattata. In entrambi gli studi di fase II il proseguimento è stato interrotto per mancanza di risposta tumorale.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
La farmacocinetica dei singoli composti attivi non è stata determinata. Di seguito sono riportati i parametri farmacocinetici del platino ultrafiltrabile, costituito da un insieme di tutte le specie di platino non legate attive e inattive, dopo una infusione di 2 ore di 130 mg/m2 di oxaliplatino, ogni 3 settimane per 1-5 cicli e oxaliplatino a 85 mg/m2 ogni 2 settimane per 1-3 cicli:
Riassunto dei parametri farmacocinetici stimati in ultrafiltrati in seguito a dosi multiple di Oxaliplatino di 85 mg/m2 ogni due settimane o di 130 mg/m2 ogni tre settimane
| Dose | Cmax | AUC0-48 | AUC | t1/2 | t1/2ß | t1/2 | Vss | CL |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
|
g /mL |
g.h /mL |
g.h /mL |
h | h | h | L | L/h | |
| 85 mg/m2 | ||||||||
| Media | 0,814 | 4,19 | 4,68 | 0,43 | 16,8 | 391 | 440 | 17,4 |
| SD | 0,193 | 0,647 | 1,40 | 0,35 | 5,74 | 406 | 199 | 6,35 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 130 mg/m2 | ||||||||
| Media | 1,21 | 8,20 | 11,9 | 0,28 | 16,3 | 273 | 582 | 10,1 |
| SD | 0,10 | 2,40 | 4,60 | 0,06 | 2,90 | 19,0 | 261 | 3,07 |
I valori medi di AUC0-48 e Cmax sono stati determinati durante il Ciclo 3 (85 mg/m2) o durante il Ciclo 5 (130 mg/m
2).
I valori medi di AUC, Vss, e CL sono stati determinati nel Ciclo 1.
I valori di Cmax, AUC, AUC0-48, Vss e CL sono stati determinati tramite analisi non-compartimentale. t1/2
, t1/2
e t1/2
sono stati determinati tramite analisi compartimentale (Cicli 1-3 combinati).
Al termine di una infusione di 2 ore, il 15% del platino somministrato si ritrova nella circolazione sistemica, mentre il restante 85% si distribuisce rapidamente nei tessuti o viene eliminato con le urine. Il legame irreversibile con le emazie ed il plasma, determina in questi ambienti una emivita vicina al tempo di ricambio naturale delle emazie e dell’albumina sierica. Non si è osservato accumulo nell’ultrafiltrato plasmatico dopo dosaggi di 85 mg/m2 ogni 2 settimane o 130 mg/m2 ogni 3 settimane e lo “steady-state” è stato raggiunto in questa matrice al primo ciclo. La variabilità inter- ed intra-individuale è in genere bassa.
La biotrasformazione in vitro viene considerata il risultato di una degradazione non enzimatica, e non si osserva nessun metabolismo dell’anello diaminocicloesanico (DACH) mediato dal citocromo P450.
Nei pazienti, oxaliplatino è soggetto ad una estesa biotrasformazione e, nell’ultrafiltrato plasmatico, alla fine di una infusione di 2 ore, non si rileva traccia di farmaco immodificato. Nella circolazione sistemica sono stati identificati, in tempi successivi, molti prodotti citotossici di biotrasformazione comprendenti il monocloro, il dicloro e la specie diaquo-DACH platino insieme a coniugati inattivi.
Il platino viene eliminato prevalentemente per via urinaria, con il massimo della clearance nelle 48 ore dopo la somministrazione.
Al quinto giorno, circa il 54% della dose totale viene eliminata con le urine e meno del 3% con le feci.
L’effetto della ridotta funzionalità renale sulla eliminazione dell’oxaliplatino è stata studiata in pazienti con vari gradi di funzionalità renale. Oxaliplatino è stato somministrato ad una dose di 85 mg/m2 nel gruppo di controllo con funzionalità renale normale (CLcr > 80 ml/min, n=12) ed in pazienti con lieve (CLcr = 50-80 ml/min, n=13) e moderata (CLcr = 30-49 ml/min, n=11) alterazione della funzionalità renale, e ad una dose di 65 mg/m2 in pazienti con grave alterazione della funzionalità renale (CLcr < 30 ml/min, n=5). La mediana della esposizione era rispettivamente 9, 4, 6 e 3 cicli, ed i dati PK al ciclo 1 erano stati ottenuti rispettivamente in 11, 13, 10 e 4 pazienti.
Per quanto riguarda l’ultrafiltrato plasmatico (PUF) di platino, si è osservato un aumento dell’AUC, dell’AUC/dose ed una riduzione della CL renale e totale e del
Vss, con l’aumentare della compromissione della funzionalità renale soprattutto nel (piccolo) gruppo di pazienti con grave compromissione della funzionalità renale. I punti stimati (IC 90%) della percentuale media stimata dello status renale rispetto alla funzionalità renale normale per l’AUC/dose erano rispettivamente di 1,36 (1,08- 1,71), 2,34 (1,82-3,01) e 4,81 (3,49-6,64) per pazienti con insufficienza renale lieve, moderata e grave.
L’eliminazione di oxaliplatino è significativamente correlata con la clearance della creatinina. La CL del PUF totale di platino era 0,74 (0,59-0,92), 0,43 (0,3-0,55) e 0,21 (0,15-0,29), per pazienti con insufficienza renale lieve, moderata e grave, rispettivamente. La Vss del PUF totale di platino era 0,52 (0,41-0,65), 0,73 (0,59- 0,91) e 0,27 (0,20-0,36) per pazienti con insufficienza renale lieve, moderata e grave, rispettivamente. La clearance renale totale corporea del PUF del platino era quindi ridotta rispettivamente del 26% nell’insufficienza renale lieve, nel 57% in quella moderata, e del 79% in quella grave, rispetto ai pazienti con normale funzionalità renale.
La clearance renale del PUF del platino era ridotta in pazienti con compromissione della funzionalità renale, del 30% nell’insufficienza renale lieve, del 65% in quella moderata e dell’84% in quella grave, rispetto ai pazienti con normale funzionalità renale.
Si è osservato un aumento nell’emivita beta del PUF del platino con l’aumentare del grado di insufficienza renale, soprattutto nel gruppo con insufficienza grave. Nonostante il numero esiguo di pazienti con grave disfunzione renale, questi dati sono rilevanti per i pazienti con insufficienza renale grave e devono essere tenuti in considerazione quando oxaliplatino viene prescritto in pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Gli organi bersaglio identificati nelle specie precliniche (topi, ratti, cani e/o scimmie), in studi con dose singola e con dosi ripetute, includono il midollo osseo, il sistema gastrointestinale, i reni, i testicoli, il sistema nervoso ed il cuore. La tossicità degli organi bersaglio osservata negli animali è coerente con quella causata da altri farmaci a base di platino e farmaci DNA-lesivi e citotossici, utilizzati nel trattamento antitumorale nell’uomo, ad eccezione degli effetti prodotti sul cuore. Gli effetti sul cuore sono stati osservati soltanto nel cane e comprendevano alterazioni elettrofisiologiche con fibrillazione ventricolare letale. La cardiotossicità è considerata specifica per il cane, non solo perché è stata osservata solo in esso, ma anche perché dosi simili a quelle che producono nel cane una cardiotossicità letale (150 mg/m2) sono state ben tollerate nell’uomo. Studi preclinici sui neuroni sensoriali del ratto suggeriscono che i sintomi neurosensoriali acuti correlati a Oxaliplatino possono comprendere una interazione con i canali Na voltaggio-dipendenti.
In modelli sperimentali di mammifero, oxaliplatino è risultato mutagenico e clastogenico, inducendo tossicità embriofetale nei ratti. Oxaliplatino è considerato un probabile agente tumorale, sebbene non siano stati condotti studi di carcinogenesi.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Acqua per soluzioni iniettabili.
06.2 Incompatibilità
Il medicinale diluito non deve essere miscelato con altri medicinali nella stessa sacca per infusione o nella stessa linea di infusione. Seguendo le istruzioni per l’uso descritte nel paragrafo 6.6, oxaliplatino può essere co-somministrato con acido folinico (FA) usando una linea Y.
NON miscelare con medicinali o soluzioni alcaline, in particolare preparazioni a base di 5-fluorouracile (5FU), acido folinico (FA) contenenti trometamolo come eccipiente e sali di trometamolo di altri principi attivi. I farmaci o le soluzioni alcaline possono influenzare negativamente la stabilità dell’oxaliplatino (vedere paragrafo 6.6).
NON diluire oxaliplatino con soluzione fisiologica o altre soluzioni contenenti ioni cloruro (incluso cloruro di calcio, potassio o sodio).
NON miscelare con altri medicinali nella stessa sacca per infusione o nella stessa linea di infusione (vedere paragrafo 6.6 per le istruzioni concernenti la somministrazione simultanea con l’acido folinico).
NON utilizzare materiali per iniezione contenenti alluminio.
06.3 Periodo di validità
Flaconcino non aperto: 2 anni
Dopo la diluizione in una soluzione di glucosio al 5% (50 mg/ml), la stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 48 ore a 2°-8°C e per 24 ore a 25°C
Dal punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione deve essere utilizzata immediatamente.
Se non utilizzata immediatamente, i tempi di conservazione durante l’uso e le condizioni prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e non dovrebbero superare le 24 ore ad una temperatura tra 2°C e 8°C, a meno che la diluizione sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e convalidate.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Non refrigerare o congelare.
Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito vedere il paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Flaconcino in vetro trasparente di tipo I, della capacità di 20 ml, internamente siliconato, con tappo in bromobutile elastomero e con sigillo grigio rimovibile in alluminio, contenente 10 ml di concentrato.
Flaconcino in vetro trasparente di tipo I, della capacità di 20 ml, internamente siliconato, con tappo in bromobutile elastomero e con sigillo rosso rimovibile in alluminio, contenente 20 ml di concentrato.
Flaconcino in vetro trasparente di tipo I, della capacità di 50 ml, internamente siliconato, con tappo in bromobutile elastomero e con sigillo grigio rimovibile in alluminio, contenente 40 ml di concentrato.
Formato delle confezioni: 1 flaconcino in ogni scatola di cartone.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Come per qualsiasi altro agente potenzialmente tossico, oxaliplatino deve essere preparato e maneggiato con prudenza.
Istruzioni per la manipolazione
La manipolazione da parte di personale sanitario di questo farmaco citotossico richiede un insieme di precauzioni per assicurare la protezione di chi compie la manipolazione e dell’ambiente in cui lavora.
La preparazione di soluzioni iniettabili di agenti citotossici deve essere eseguita da personale specializzato qualificato con conoscenza del medicinale usato, in condizioni che garantiscano l’integrità del medicinale, la protezione dell’ambiente ed in
particolare la protezione del personale che maneggia il medicinale, in conformità alle linee di condotta dell’ospedale. Richiede un’area per la preparazione riservata a questo scopo. In questa area è proibito fumare, mangiare o bere.
Il personale deve disporre di materiale appropriato, in particolare camici a maniche lunghe, maschere di protezione, copricapo, occhiali di protezione, guanti sterili monouso, tappetini di protezione per l’area di lavoro, contenitori e sacchetti di raccolta per i rifiuti.
Gli escrementi ed il vomito devono essere maneggiati con precauzione.
Le donne in gravidanza devono essere avvertite di evitare di maneggiare i farmaci citotossici.
Tutti i contenitori rotti devono essere trattati con le stesse precauzioni e considerati come rifiuti contaminati. I rifiuti contaminati devono essere inceneriti in contenitori rigidi appositamente etichettati. Vedere il paragrafo “Smaltimento" di seguito.
In caso di contatto accidentale della cute o delle membrane mucose con la soluzione da diluire o con la soluzione di infusione, sciacquare, immediatamente e accuratamente, con acqua.
Precauzioni speciali per la somministrazione
NON utilizzare materiali per iniezione contenenti alluminio.
NON somministrare il prodotto non diluito.
Usare esclusivamente una soluzione di glucosio al 5% (50 mg/ml) per infusione come diluente. NON diluire per l’infusione con una soluzione di cloruro di sodio o soluzioni contenenti cloruri.
NON miscelare con qualsiasi altro medicinale nella stessa sacca per infusione o somministrare contemporaneamente ad altri farmaci tramite la stessa linea di infusione.
NON miscelare con medicinali o soluzioni alcaline, in particolare preparazioni a base di 5-fluorouracile (5FU), acido folinico (FA) contenenti trometamolo come eccipiente e sali di trometamolo di altri principi attivi. I farmaci o le soluzioni alcaline possono influenzare negativamente la stabilità dell’oxaliplatino.
Istruzioni per l’uso con acido folinico (FA) (come folinato di calcio o disodio folinato) L’infusione endovenosa di oxaliplatino 85 mg/m2 in 250 -500 ml di soluzione di glucosio al 5% (50 mg/ml) viene somministrata contemporaneamente all’infusione endovenosa di acido folinico (FA) in soluzione di glucosio al 5% (50 mg/ml), nell’arco 2-6 ore, usando una linea Y posta immediatamente prima del sito di infusione.
Questi due medicinali non devono essere associati nella stessa sacca per infusione. L’acido folinico non deve contenere trometamolo come eccipiente e deve essere diluito utilizzando solamente una soluzione isotonica di glucosio al 5%, mai in soluzioni alcaline o in soluzioni di cloruro di sodio o contenenti cloruri.
Istruzioni per l’uso con 5-fluorouracile
L’oxaliplatino deve essere sempre somministrato prima delle fluoropirimidine, ad es. 5-fluorouracile (5FU). Dopo la somministrazione di oxaliplatino, lavare la linea di infusione e quindi somministrare 5-fluorouracile (5FU).
Diluizione per infusione endovenosa
Prelevare dal flaconcino (dai flaconcini) la quantità necessaria di concentrato e diluire con 250-500 ml di una soluzione di glucosio al 5% (50 mg/ml), per ottenere una concentrazione di oxaliplatino tra 0,20 mg/ml e 0,60 mg/ml. L’intervallo di concentrazione per cui è stata dimostrata la stabilità chimico-fisica dell’oxaliplatino è tra 0,20 mg/ml e 2,0 mg/ml.
Somministrare mediante infusione endovenosa.
Dopo la diluizione in una soluzione di glucosio al 5% (50 mg/ml), la stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 48 ore a 2-8°C e per 24 ore a 25°C.
Dal punto di vista microbiologico, questa preparazione per infusione deve essere utilizzata immediatamente.
Se non utilizzata immediatamente, i tempi di conservazione durante l’uso e le condizioni prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e non dovrebbero superare le 24 ore ad una temperatura tra 2°C e 8°C, a meno che la diluizione sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e convalidate.
Esaminare visivamente la soluzione prima dell’uso. Devono essere utilizzate soltanto le soluzioni limpide e prive di particelle.
Il medicinale è esclusivamente monouso. Tutte le soluzioni non utilizzate devono essere eliminate (vedere paragrafo "Smaltimento" di seguito).
Non usare MAI soluzioni contenenti cloruro di sodio o cloruri per diluire.
La compatibilità della soluzione per infusione di oxaliplatino è stata valutata mediante tipici set di somministrazione a base di PVC.
Infusione
La somministrazione di oxaliplatino non richiede preidratazione.
L’oxaliplatino, diluito in 250-500 ml di una soluzione di glucosio al 5% (50 mg/ml) per ottenere una concentrazione non inferiore a 0,20 mg/ml, deve essere infuso in una linea venosa centrale o in una vena periferica in un arco di tempo di 2-6 ore. Quando oxaliplatino è somministrato con 5-fluorouracile (5FU), l’infusione di oxaliplatino deve precedere quella di 5-fluorouracile (5FU).
Smaltimento
I residui del prodotto medicinale e qualsiasi materiale utilizzato per la ricostituzione, la diluizione e la somministrazione devono essere distrutti conformemente alle procedure standard ospedaliere di smaltimento dei rifiuti citotossici, in conformità alla normativa locale vigente riguardante lo smaltimento dei rifiuti pericolosi.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Mylan S.p.A. via Vittor Pisani 20, 20124 Milano, Italia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
043321013 – " 5mg/ml concentrato per soluzione per infusione " 1 flaconcino in vetro da 10 ml
043321025 – " 5mg/ml concentrato per soluzione per infusione" 1 flaconcino in vetro da 20 ml
043321037 – " 5mg/ml concentrato per soluzione per infusione" 1 flaconcino in vetro da 40 ml
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
[Completare con i dati nazionali]
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 06/04/2018