Ramipril Id Ran
Ramipril Id Ran è mutuabile (prescrivibile SSN)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Ramipril Id Ran: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Ramipril e Idroclorotiazide SUN 2,5 mg + 12,5 mg compresse Ramipril e Idroclorotiazide SUN 5 mg + 25 mg compresse
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
mg + 12,5 mg compresse
Una compressa contiene:
Principi attivi: ramipril 2,5 mg e idroclorotiazide 12,5 mg.
Ramipril e Idroclorotiazide SUN 5 mg + 25 mg compresse
Una compressa contiene:
Principi attivi: ramipril 5 mg e idroclorotiazide 25 mg.
Eccipienti con effetto noto
Ogni compressa da 2,5 mg/12,5 mg contiene 0,059 mg di sodio Ogni compressa da 5 mg/25 mg contiene 0,118 mg di sodio Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compresse.
Ramipril e Idroclorotiazide SUN 2,5 mg + 12,5 mg: compresse di colore bianco-biancastro, a forma di compressa oblunga, con impresso “R” e “21” su entrambi i lati della linea d’incisione su di un lato e linea d’incisione sull’altro lato.
La linea d’incisione non è concepita per rompere la compressa.
Ramipril e Idroclorotiazide SUN 5 mg + 25 mg: compresse di colore bianco-biancastro, a forma di compressa oblunga, con impresso “R” e “22” su entrambi i lati della linea d’incisione su di un lato e linea d’incisione sull’altro lato.
La compressa può essere divisa in due dosi uguali.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Trattamento dell’ipertensione.
Questa associazione a dose fissa è indicata nei pazienti la cui pressione sanguigna non è adeguatamente controllata con ramipril da solo o idroclorotiazide da solo.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia.
Si raccomanda che Ramipril e Idroclorotiazide SUN venga assunto una volta al giorno alla stessa ora, solitamente al mattino.
Ramipril e Idroclorotiazide SUN può essere assunto prima, durante o dopo i pasti, perché l’assunzione di cibo non modifica la sua biodisponibilità (vedere paragrafo 5.2).
Ramipril e Idroclorotiazide SUN deve essere deglutito con un liquido. Non deve essere masticato o sbriciolato.
Adulti
La dose deve essere personalizzata secondo il profilo del paziente (vedere paragrafo 4.4) ed il controllo della pressione sanguigna.
La somministrazione dell’associazione fissa di ramipril e idroclorotiazide è di solito raccomandata dopo titolazione del dosaggio con uno dei componenti singoli.
Ramipril e Idroclorotiazide SUN deve essere iniziato al più basso dosaggio disponibile. Se necessario, la dose può essere aumentata progressivamente per raggiungere il valore della pressione sanguigna richiesto; le dosi massime consentite sono 10 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide al giorno.
Popolazioni particolari
Pazienti trattati con diuretici
Si raccomanda cautela nei pazienti già in trattamento con diuretici, poiché si può verificare ipotensione dopo l’inizio del trattamento. Si deve prendere in considerazione la riduzione della dose o la sospensione del diuretico prima di iniziare il trattamento con Ramipril e Idroclorotiazide SUN.
Se la sospensione del trattamento non fosse possibile, si raccomanda che il trattamento venga iniziato con la più bassa dose possibile di ramipril (1,25 mg al giorno) non in associazione. Si raccomanda, successivamente, di fare un passaggio ad una dose iniziale giornaliera non superiore a 2,5 mg ramipril/12,5 mg idroclorotiazide.
Pazienti con compromissione renale
Ramipril e Idroclorotiazide SUN è controindicato in pazienti con grave compromissione renale a causa della presenza di idroclorotiazide (clearance della creatinina <30 ml/min) (vedere paragrafo 4.3).
Pazienti con compromissione della funzione renale possono richiedere dosi ridotte di Ramipril e Idroclorotiazide SUN. I pazienti con clearance della creatinina fra 30 e 60 ml/min devono essere trattati solo con la dose più bassa dell’associazione fissa di ramipril e idroclorotiazide dopo somministrazione di ramipril da solo. Le dosi massime consentite sono 5 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide al giorno.
Pazienti con compromissione epatica
Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, il trattamento con Ramipril e Idroclorotiazide SUN deve essere iniziato solo sotto stretto controllo medico e le dosi giornaliere massime consentite sono 2,5 mg di ramipril e 12,5 mg di idroclorotiazide.
Ramipril e Idroclorotiazide SUN è controindicato nei pazienti con grave compromissione epatica (vedere paragrafo 4.3).
Anziani
La dose iniziale deve essere la più bassa e la successiva titolazione deve essere più graduale a causa della maggiore probabilità di effetti indesiderati in particolare in pazienti molto anziani o debilitati.
Popolazione pediatrica
L’uso di Ramipril e Idroclorotiazide SUN non è raccomandato in bambini e adolescenti sotto i 18 anni di età in mancanza di dati sufficienti di sicurezza ed efficacia.
Modo di somministrazione Uso orale.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo, ad altri ACE-inibitori (inibitori dell’Enzima di Conversione dell’Angiotensina), ad idroclorotiazide, ad altri diuretici tiazidici, alle sulfonamidi o ad uno qualsiasi degli altri componenti elencati nel paragrafo 6.1.
Riscontro anamnestico di angioedema (ereditario, idiopatico o pregresso angioedema con ACE- inibitori o AIIRA).
Uso concomitante di terapia con sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Ramipril e Idroclorotiazide SUN non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere anche paragrafi 4.4 e 4.5).
Trattamenti extracorporei che portano il sangue a contatto con superfici caricate negativamente (vedere paragrafo 4.5).
Stenosi bilaterale significativa dell’arteria renale o stenosi unilaterale in pazienti con rene unico funzionante.
Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
Allattamento (vedere paragrafo 4.6).
Grave compromissionerenale con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min in pazienti non in trattamento dialitico (vedere paragrafo 4.2).
Alterazioni degli elettroliti clinicamente rilevanti che possono peggiorare a seguito del trattamento con Ramipril e Idroclorotiazide SUN (vedere paragrafo 4.4).
Grave compromissione epatica. (vedere paragrafo 4.2) Encefalopatia epatica.
L’uso concomitante di Ramipril Idroclorotiazide con medicianali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Cancro della pelle non melanoma
In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro nazionale dei tumori danese è stato osservato un aumento del rischio di cancro della pelle non-melanoma (NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)] associato all’aumento cumulativo della dose di idroclorotiazide (HCTZ) assunta. L’effetto fotosensibilizzante dell’HCTZ potrebbe rappresentare un possibile meccanismo dell’NMSC.
I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC e consigliati di sottoporre a controllo regolare la cute per verificare la presenza di nuove lesioni e segnalare immediatamente eventuali lesioni cutanee sospette. Al fine di minimizzare il rischio di cancro cutaneo, occorre consigliare ai pazienti l’adozione di possibili misure preventive quali l’esposizione limitata alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, una protezione adeguata. Eventuali lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, possibilmente con l’ausilio di esami istologici su biopsie. Può essere inoltre necessario riconsiderare l’utilizzo di HCTZ nei pazienti che hanno manifestato NMSC in precedenza (vedere anche paragrafo 4.8).
Popolazioni particolari Gravidanza
La terapia con ACE-inibitori, come ramipril, o con Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina-II (AIIRA) non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE-inibitore/AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE- inibitori/AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).
Pazienti particolarmente a rischio di ipotensione
– Pazienti con iperattivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone
I pazienti con iperattivazione del sistema renina-angiotensina-aldostrone possono incorrere in un notevole calo acuto della pressione arteriosa e nel deterioramento della funzionalità renale dovuto all’ACE-inibizione, specialmente quando l’ACE-inibitore o un diuretico in associazione sono somministrati per la prima volta o al primo incremento della dose.
Deve essere prevista un’attivazione rilevante del sistema renina-angiotensina-aldosterone ed è necessaria una supervisione medica che includa il monitoraggio della pressione per esempio in: pazienti con ipertensione grave
pazienti con insufficienza cardiaca congestizia scompensata
pazienti con ostacolo emodinamicamente rilevante all’afflusso o al deflusso ventricolare sinistro (ad esempio stenosi valvolare aortica o mitralica) pazienti con stenosi unilaterale dell’arteria renale con secondo rene funzionante
pazienti in cui vi è o si può sviluppare deplezione di fluidi o di sali (inclusi i pazienti in trattamento con i diuretici) pazienti con cirrosi epatica e/o ascite.
durante interventi chirurgici importanti o durante l’anestesia con medicinali che causano ipotensione.
In genere si raccomanda di correggere la disidratazione, l’ipovolemia o la deplezione di sali prima di iniziare il trattamento (tuttavia, in pazienti con insufficienza cardiaca tale azione correttiva deve essere attentamente valutata contro il rischio di un sovraccarico).
Pazienti a rischio di ischemica cardiaca o cerebrale in caso di ipotensione acuta
La fase iniziale del trattamento richiede un’attenta supervisione medica.
Iperaldosteronismo primario
L’associazione ramipril e idroclorotiazide non rappresenta un trattamento di scelta dell’iperaldosteronismo primario. Se l’associazione ramipril e idroclorotiazide viene usata in un paziente con iperaldosteronismo primario, è necessario il monitoraggio attento dei livelli plasmatici di potassio.
Pazienti anziani
Vedere paragrafo 4.2.
Pazienti con patologia epatica
Le alterazioni degli elettroliti dovute alla terapia con diuretici inclusa idroclorotiazide possono causare encefalopatia epatica in pazienti con patologia epatica.
Chirurgia
Se possibile, si raccomanda di interrompere il trattamento con gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina come ramipril, un giorno prima dell’intervento chirurgico.
Monitoraggio della funzionalità renale
La funzionalità renale deve essere valutata prima e durante il trattamento e la dose deve essere aggiustata in particolare nelle prime settimane di trattamento. In pazienti con insufficienza renale è richiesto un monitoraggio particolarmente attento (vedere paragrafo 4.2). C’è il rischio di compromissione della funzione renale, in particolare in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o dopo trapianto di rene o con malattia renovascolare, inclusi i pazienti con stenosi unilaterale dell’arteria renale emodinamicamente rilevante.
Compromissione renale
In pazienti con patologia renale, le tiazidi possono aggravare l’uremia. In pazienti con funzionalità renale compromessa si possono sviluppare effetti cumulativi del principio attivo. Se si evidenzia una progressiva compromissione della funzionalità renale, come indicato da un aumento dell’azotemia, è necessaria un’attenta rivalutazione della terapia, e si deve prendere in considerazione la sospensione della terapia diuretica (vedere paragrafo 4.3).
Sbilancio elettrolitico
Come per qualsiasi paziente in terapia con diuretici, si deve effettuare un monitoraggio periodico degli elettroliti sierici ad intervalli appropriati. Le tiazidi, inclusa idroclorotiazide, possono causare sbilanciamento dei fluidi o degli elettroliti (ipokaliemia, iponatriemia e alcalosi ipocloremica).
Benché con l’uso di diuretici tiazidici si può sviluppare ipokaliemia, la terapia concomitante con ramipril può ridurre l’ipokaliemia indotta da diuretici. Il rischio di ipokaliemia è maggiore in pazienti con cirrosi epatica, in pazienti con diuresi rapida, in pazienti che ricevono un inadeguato supplemento di elettroliti in terapia e in pazienti in terapia concomitante con corticosteroidi o ACTH (vedere paragrafo 4.5). La prima valutazione dei livelli di potassio plasmatico deve essere effettuata nella prima settimana dopo l’inizio del trattamento. Se vengono evidenziati bassi livelli di potassio, ne è richiesta la correzione.
Si può verificare iponatriemia da diluizione. La riduzione dei livelli di sodio inizialmente può essere asintomatica, e pertanto è essenziale un monitoraggio regolare. Il monitoraggio deve essere più frequente in pazienti anziani e cirrotici.
Le tiazidi hanno mostrato di aumentare l’escrezione urinaria di magnesio, che può determinare ipomagnesiemia.
Monitoraggio elettrolitico: Potassio sierico
Iperkaliemia è stata osservata in alcuni pazienti trattati con ACE inibitori incluso Ramipril e Idroclorotiazide SUN. Gli ACE inibitori possono causare iperkaliemia perché inibiscono il rilascio di aldosterone. L’effetto non è solitamente significativo nei pazienti con funzione renale normale. Tuttavia, in pazienti con compromissione della funzione renale e/o in pazienti che assumono integratori di potassio (compresi i sostituti del sale), diuretici risparmiatori di potassio, trimetoprim o co-trimoxazolo noti anche come trimetoprim/sulfametoxazolo e soprattutto antagonisti dell’aldosterone o bloccanti del recettore dell’angiotensina, può verificarsi iperkaliemia. I diuretici risparmiatori di potassio e i bloccanti dei recettori dell’angiotensina devono essere usati con cautela nei pazienti che ricevono ACE inibitori, e la funzione sierica e renale del potassio deve essere monitorata (vedere paragrafo 4.5). I pazienti a rischio di sviluppare iperkaliemia includono anche i soggetti con età > 70 anni, con diabete mellito non controllato o quelli che utilizzano altri principi attivi che fanno aumentare il livello plasmatico del potassio (per es. eparina) o condizioni quali disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica. (vedere paragrafo 4.5).
Monitoraggio elettrolitico: Iponatriemia
Sindrome di inappropriata secrezione di ormone anti-diuretico (SIADH) e conseguente iponatriemia è stata osservata in alcuni pazienti trattati con ramipril. Si raccomanda che i livelli sierici di sodio siano regolarmente monitorati nei pazienti anziani e in altri pazienti a rischio di iponatriemia.
Encefalopatia epatica
In pazienti con patologie epatiche, alterazioni degli elettroliti dovuti a terapia con diuretici inclusa idroclorotiazide possono causare encefalopatia epatica. In caso di insorgenza di encefalopatia epatica, il trattamento deve essere interrotto immediatamente.
Ipercalcemia
L’idroclorotiazide stimola il riassorbimento renale del calcio e può causare ipercalcemia. Può interferire con gli esami per la funzionalità paratiroidea.
Ipersensibilità/Angioedema:
L’uso concomitante degli ACE-inibitori e di sacubitril/valsartan è controindicato in considerazione dell’aumento del rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di ramipril. Il trattamento con ramipril non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
L’uso concomitante di ACE-inibitori e inibitori della neprilisina (NEP) (come racecadotril), inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (rigonfiamento delle vie aeree o della lingua, associato o meno a difficoltà respiratorie) (vedere paragrafo 4.5). Occorre cautela nell’iniziare la terapia con racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin in un paziente che sta già assumendo un ACE-inibitore.
In caso di angioedema, Ramipril e Idroclorotiazide SUN deve essere interrotto.
Deve essere prontamente istituito un trattamento di emergenza. I pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per almeno 12-24 ore e dimessi solo dopo la completa risoluzione della sintomatologia.
Nei pazienti in terapia con ACE-inibitori, incluso Ramipril e Idroclorotiazide SUN, è stato osservato angioedema intestinale (vedere paragrafo 4.8). Questi pazienti hanno presentato dolore addominale (con o senza nausea o vomito). I sintomi di angioedema intestinale si sono risolti dopo la sospensione dell’ACE inibitore.
Reazioni anafilattiche durante terapie desensibilizzanti
La probabilità e la gravità di reazioni anafilattiche o anafilattoidi in seguito a contatto con veleno di insetti o altri allergeni sono aumentate durante la terapia con ACE-inibitori. Prima della desensibilizzazione deve essere presa in considerazione una temporanea sospensione di Ramipril e Idroclorotiazide SUN.
Neutropenia/agranulocitosi
Sono state osservate raramente neutropenia/agranulocitosi, ed è stata inoltre riportata depressione del midollo osseo. Si raccomanda di monitorare il numero dei globuli bianchi per permettere l’individuazione di una possibile leucopenia.
Si consiglia un monitoraggio più frequente nella fase iniziale del trattamento e in pazienti con compromessa funzionalità renale, nei pazienti con concomitanti patologie del collagene (ad esempio lupus eritematoso o sclerodermia) e in tutti quelli trattati con medicinali che possono causare alterazioni del quadro ematico (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).
Effusione coroidale, miopia acuta e glaucoma ad angolo
chiuso secondario:
I farmaci sulfamidici o derivati da sulfamidici possono causare una reazione idiosincrasica che determina effusione coroidale con difetti del campo visivo, miopia transitoria acuta e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi comprendono insorgenza acuta di diminuita intensità della vista o dolore oculare e in genere si manifestano da poche ore a settimane dall’inizio della somministrazione del medicinale. Ilglaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato, può portare ad una perdita permanente della vista. Il trattamento primario consiste nel sospendere la somministrazione del farmaco il prima possibile.. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, può essere necessario considerare un rapido trattamento medico o chirurgico. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere una storia di allergia alle sulfonamidi o alle penicilline.
Differenze etniche
Gli ACE-inibitori causano una maggiore incidenza di angioedema nei pazienti neri rispetto a quelli non neri.
Come gli altri ACE-inibitori, ramipril può essere meno efficace nell’abbassare la pressione arteriosa nelle popolazioni nere rispetto a quelle non nere, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza nelle popolazioni nere di ipertensione con basso livello di renina.
Atleti
L’idroclorotiazide può determinare positività ai test anti-doping.
Effetti metabolici ed endocrini
La terapia con tiazidi può compromettere la tolleranza al glucosio. In pazienti diabetici può essere richiesto un aggiustamento del dosaggio di insulina o dei medicinali ipoglicemizzanti orali. Un diabete mellito latente può divenire manifesto durante la terapia con tiazidi.
Aumenti dei livelli di colesterolo e trigliceridi sono stati associati alla terapia con diuretici tiazidici. In alcuni pazienti in terapia con tiazidi si può verificare iperuricemia o si può manifestare il peggioramento di una gotta conclamata.
Tosse
Con l’uso degli ACE-inibitori è stata osservata tosse. Tipicamente, la tosse è non produttiva, persistente e si risolve con l’interruzione della terapia. La tosse da ACE-inibitori deve essere considerata nella diagnosi differenziale della tosse.
Altri
Si possono verificare reazioni di sensibilizzazione in pazienti con o senza pregressa allergia o asma bronchiale. È stata segnalata la possibilità di esacerbazione o attivazione del lupus eritematoso sistemico.
Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)
Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina-II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina-II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina-II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per <dose>, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina- aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina-II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).
Associazioni controindicate
L’uso concomitante di ACE inibitori e sacubitril/valsartan è controindicato poichè aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Il trattamento con ramipril non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan. Sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di Ramipril e Idroclorotiazide SUN.
Trattamenti extracorporei che portano a contatto il sangue con superfici con carica negativa quali dialisi od emofiltrazione con membrane ad alto flusso (ad esempio membrane poliacrilonitriliche) oppure aferesi delle lipoproteine a bassa densità per mezzo di destrano solfato sono controindicati a causa dell’aumento del rischio di gravi reazioni anafilattoidi (vedere paragrafo 4.3). Se è richiesto questo tipo di trattamento, deve essere considerato l’uso di membrane per dialisi differenti o una classe di antipertensivi differente.
Precauzioni per l’uso
Sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio e altri principi attivi che aumentano i livelli del potassio nel sangue (inclusi gli antagonisti dell’Angiotensina-II, trimetoprim, tacrolimus): sebbene il potassio sierico si mantenga generalmente nei limiti della norma, in alcuni pazienti trattati con ramipril si può sviluppare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori del potassio (come spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono determinare aumenti significativi del potassio sierico. Occorre esercitare la debita cautela anche nel somministrare ramipril in concomitanza con altri agenti che aumentano il potassio sierico, come trimetoprim e cotrimoxazolo (trimetoprim/sulfametoxazolo), in quanto è noto che trimetoprim agisce da diuretico risparmiatore del potassio come l’amiloride. L’associazione di ramipril con i farmaci sopra citati non è pertanto raccomandata. Se è indicato l’uso concomitante, occorre esercitare la debita cautela e monitorare frequentemente il potassio sierico.
Medicinali antipertensivi (ad esempio diuretici) ed altri medicinali a potenziale effetto antipertensivo (ad esempio nitrati, antidepressivi triciclici, anestetici, assunzione di alcool, baclofene, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina): si deve prevedere un possibile potenziamento del rischio di ipotensione (vedere paragrafo 4.2 per i diuretici).
Vasopressori simpaticomimetici ed altre sostanze (adrenalina) che possono ridurre l’effetto antipertensivo di ramipril: si raccomanda il monitoraggio della pressione arteriosa. Inoltre, l’effetto dei vasopressori simpatico-mimetici può essere attenuato dall’idroclorotiazide.
Allopurinolo, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide, citostatici e altri medicinali che possono alterare il quadro ematico: aumentato rischio di reazioni ematologiche (vedere paragrafo 4.4).
Sali di litio: l’escrezione di litio può essere ridotta dagli ACE-inibitori e quindi la tossicità del litio può essere aumentata. I livelli sierici di litio devono essere controllati. L’uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare il rischio di tossicità del litio e potenziare il rischio già incrementato della tossicità del litio con gli ACE-inibitori. L’associazione di ramipril e idroclorotiazide con litio non è pertanto raccomandata.
Antidiabetici inclusa insulina: possono verificarsi reazioni ipoglicemiche. L’idroclorotiazide può attenuare gli effetti dei medicinali antidiabetici. Pertanto nella fase iniziale della somministrazione concomitante si raccomanda un controllo particolarmente stretto della glicemia.
Medicinali antinfiammatori non steroidei ed acido acetilsalicilico: deve essere prevista una possibile riduzione dell’effetto antipertensivo di Ramipril e Idroclorotiazide SUN. Inoltre, l’uso concomitante di ACE-inibitori e FANS può portare ad un aumentato rischio di peggioramento della funzionalità renale e ad un aumento di kaliemia.
Anticoagulanti orali: l’effetto degli anticoagulanti orali può essere diminuito dall’uso concomitante di idroclorotiazide.
Corticosteroidi, ACTH, amfotericina B, carbenoxolone, elevate quantità di liquirizia, lassativi (in caso di uso prolungato) e altre sostanze con effetto kaliuretico o che diminuiscono il potassio plasmatico: aumentato rischio di ipokaliemia.
Preparati a base di digitale, principi attivi noti per prolungare l’intervallo QT e antiaritmici:la loro tossicità proaritmica può essere aumentata o i loro effetti antiaritmici diminuiti in presenza di alterazioni degli elettroliti (ad esempio ipokaliemia, ipomagnesiemia).
Metildopa: possibile emolisi.
Colestiramina e altri scambiatori ionici somministrati per via enterica: ridotto assorbimento di idroclorotiazide. I diuretici sulfonamidici devono essere presi almeno 1 ora prima o 4-6 ore dopo questi medicinali.
Miorilassanti di tipo curarico: possibile intensificazione e prolungamento degli effetti rilassanti muscolari.
Sali di calcio e medicinali che aumentano i livelli plasmatici di calcio: deve essere previsto un aumento della concentrazione sierica di calcio in caso di somministrazione concomitante di idroclorotiazide; pertanto si richiede uno stretto monitoraggio del calcio sierico.
Carbamazepina: rischio di iponatriemia dovuto agli effetti additivi con idroclorotiazide.
Mezzi di contrasto iodati: in caso di disidratazione indotta da diuretici inclusa idroclorotiazide, vi è il rischio di insufficienza renale acuta, in particolare con l’uso di dosi importanti di mezzi di contrasto iodati.
Penicillina: l’idroclorotiazide è escreta nel tubulo distale, e riduce l’escrezione di penicillina.
Chinino: l’idroclorotiazide riduce l’escrezione di chinino.
Ciclosporina: durante l’uso concomitante di ACE-inibitori e ciclosporina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.
Eparina: durante l’uso concomitante di ACE-inibitori ed eparina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.
Medicinali che aumentano il rischio di angioedema
L’uso concomitante di ACE inibitori e inibitori della neprilisina (NEP) come racecadotril, inibitori mTOR (come temsirolimus, Everolimus, Sirolimus) e vidagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4).
Sacubitril/valsartan: l’uso concomitante di ACE inibitori con sacubitril/valsartan è controindicato in quanto aumenta il rischio di angioedema.
04.6 Gravidanza e allattamento
L’uso di Ramipril e Idroclorotiazide SUN non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4) ed è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
L’evidenza epidemiologica relativa al rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE- inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE- inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE-inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.
È noto che nella donna l’esposizione ad ACE-inibitori/Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina-II (AIIRA) durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3 “Dati preclinici di sicurezza”).
Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un ACE-inibitore dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto ACE-inibitori devono essere attentamente osservati per quanto riguarda ipotensione, oliguria e iperkaliemia (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
L’idroclorotiazide, in caso di esposizione prolungata durante il terzo trimestre di gravidanza, può causare ischemia feto-placentare e il rischio di un ritardo della crescita. Inoltre, in caso di esposizione vicino al termine sono stati riportati rari casi di ipoglicemia e trombocitopenia nei neonati. L’idroclorotiazide può ridurre il volume plasmatico e il flusso sanguigno uteroplacentare.
Allattamento
Ramipril e Idroclorotiazide SUN è controindicato durante l’allattamento.
Ramipril e idroclorotiazide sono escreti nel latte materno in quantità tali che gli effetti sul bambino allattato sono probabili se dosi terapeutiche di ramipril e idroclorotiazide vengono somministrate a donne che allattano.
Sono disponibili informazioni insufficienti riguardanti l’uso del ramipril durante l’allattamento, ed è da preferire ad un trattamento alternativo con comprovato profilo di sicurezza per l’allattamento, specialmente del neonato o del prematuro.
L’idroclorotiazide è escreta nel latte umano. L’assunzione di tiazidi durante l’allattamento in madri che allattano è stata associata con una diminuzione o anche soppressione della lattazione.
Si possono verificare ipersensibilità ai principi attivi derivati dalla sulfonamide, ipokaliemia e ittero nucleare. A causa della possibilità di reazioni serie da entrambi i principi attivi in bambini allattati, si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia, considerando l’importanza della terapia per la madre.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Alcuni effetti indesiderati (per esempio alcuni sintomi del calo pressorio quali capogiri) possono interferire con la capacità di concentrazione e di reazione del paziente e pertanto rappresentano un rischio in situazioni in cui queste capacità siano particolarmente importanti (per esempio manovre di macchinari o guida di veicoli).
Questo può verificarsi in modo particolare all’inizio del trattamento o quando si sta sostituendo un’altra terapia. Dopo la prima dose o incremento di dose non è consigliabile guidare o usare macchinari per diverse ore.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Il profilo di sicurezza dell’associazione ramipril e idroclorotiazide include reazioni avverse che si verificano nel contesto dell’ipotensione e/o della deplezione di fluidi dovuta alla diuresi aumentata. Il principio attivo ramipril può indurre tosse secca persistente, mentre il principio attivo idroclorotiazide può portare ad un peggioramento del metabolismo di glucosio, lipidi e acido urico. I due principi attivi hanno effetti opposti sul potassio plasmatico. Reazioni avverse gravi comprendono angioedema o reazioni anafilattiche, compromissione epatica o renale, pancreatiti, reazioni cutanee gravi e neutropenia/agranulocitosi.
Tabella delle reazioni avverse
La frequenza degli effetti indesiderati è definita utilizzando la seguente conversione:
Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno dei gruppi di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.
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Classificazione per sistemi e organi |
Comune | Non comune | Molto raro | Non nota |
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
Diminuzione del numero dei globuli bianchi, diminuzione del numero dei globuli rossi, emoglobina ridotta, anemia emolitica, conta delle piastrine diminuita |
Depressione del midollo osseo, neutropenia con agranulocitosi, pancitopenia, eosinofilia, emoconcentrazione nel contesto della deplezione di fluidi | ||
| Disturbi del sistema immunitario |
Reazioni anafilattiche o anafilattoidi a ramipril oppure reazioni anafilattiche a idroclorotiazide, aumento degli anticorpi antinucleo |
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| Patologie endocrine | Sindrome da secrezione inappropriata di ormone antidiuretico (SIADH) | |||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Inadeguato controllo del diabete mellito, diminuita tolleranza al glucosio, aumento della glicemia, aumento dell’uricemia, aggravamento della gotta, aumento del colesterolo e/o trigliceridi nel sangue dovuti a idroclorotiazide |
Anoressia, diminuzione dell’appetito Diminuzione del potassio nel sangue, sete causata da idroclorotiazide |
Aumento del potassio nel sangue dovuto a ramipril | Sodio ematico diminuito, Glicosuria, alcalosi metabolica, ipocloremia, ipomagnesiemia, ipercalcemia, disidratazione dovuta a idroclorotiazide |
| Disturbi psichiatrici |
Umore depresso, apatia, ansia, |
Stato confusionale, irrequietezza, disturbi |
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nervosismo, disturbi del sonno inclusa sonnolenza |
dell’attenzione | |||
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea, capogiri | Vertigini, parestesia, tremore, disordini dell’equilibrio, sensazione di bruciore, disgeusia, ageusia |
Ischemica cerebrale che include ictus ischemico e attacco ischemico transitorio, alterazioni delle capacità psicomotorie, parosmia |
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| Patologie dell’occhio | Disturbi della vista inclusa visione annebbiata, congiuntivite |
Xantopsia, lacrimazione diminuita dovuta a idroclorotiazide, glaucoma secondario acuto ad angolo chiuso e/o miopia acuta dovuti a idroclorotiazide, effusione coroidale. |
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Patologie dell’orecchio e del labirinto |
Tinnito | Danni all’udito | ||
| Patologie cardiache |
Ischemia miocardica che include: angina pectoris, tachicardia, aritmia, palpitazioni, edema periferico |
Infarto del miocardio | ||
| Patologie vascolari |
Ipotensione, pressione arteriosa ortostatica diminuita, sincope, vampate |
Trombosi nel contesto di una grave deplezione di fluidi, stenosi vascolare, ipoperfusione, fenomeno di Raynaud, vasculite |
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| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Tosse secca non produttiva, bronchite | Sinusite, dispnea congestione nasale |
Broncospasmo che include aggravamento dell’asma Alveolite allergica, edema polmonare non cardiogeno dovuto ad idroclorotiazide |
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| Patologie gastrointestinali |
Infiammazione gastrointestinale, disturbi della |
Vomito, stomatite aftosa, |
Pancreatite (con gli ACE-inibitori sono stati riportati molto |
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digestione, disturbi addominali, dispepsia, gastrite, nausea, stitichezza Gengivite dovuta a idroclorotiazide |
glossite, diarrea, dolore nella parte superiore dell’addome, bocca secca |
eccezionalmente casi ad esito fatale), aumento degli enzimi pancreatici, angioedema del piccolo intestino Scialoadenite dovuta a idroclorotiazide |
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| Patologie epatobiliari |
Epatite colestatica o citolitica (l’esito fatale è stato molto eccezionale), aumento degli enzimi epatici e/o della bilirubina coniugata Calcoli alla colecisti dovuti a idroclorotiazide |
Insufficienza epatica acuta, ittero colestatico, danno epatocellulare | ||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Angioedema: in casi veramente eccezionali, l’ostruzione delle vie aeree dovuta all’angioedema può avere esito fatale; dermatite psoriasiforme iperidrosi, eruzione cutanea in particolare maculopapulare prurito, alopecia |
Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, pemfigo, aggravamento della psoriasi, dermatite esfoliativa, reazioni da fotosensibilizzazione, onicolisi, esantema o enantema pemfigoide o lichenoide, orticaria Lupus eritematoso sistemico dovuto a idroclorotiazide |
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| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Mialgia |
Artralgia, spasmi muscolari Debolezza muscolare, rigidità muscoloscheletrica, tetania dovuta a idroclorotiazide |
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| Patologie renali e urinarie |
Danno renale inclusa insufficienza renale acuta, diuresi aumentata, urea ematica aumentata, creatinina |
Peggioramento di proteinuria pre- esistente Nefrite interstiziale dovuta a idroclorotiazide |
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ematica aumentata |
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Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella |
Impotenza erettile transitoria | Diminuzione della libido, ginecomastia | ||
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Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Affaticamento, astenia | Dolore toracico, piressia | ||
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) |
cancro cutaneo non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) |
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC, correlata alla dose cumulativa assunta (vedere anche i paragrafi 4.4. e 5.1).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Sovradosaggio
Sintomi
I sintomi associati al sovradosaggio di ACE-inibitori possono includere vasodilatazione periferica eccessiva (con marcata ipotensione, shock), bradicardia, alterazione degli elettroliti, scompenso renale, aritmia cardiaca, alterazioni della coscienza incluso coma, convulsioni cerebrali, paresi, e ileo paralitico.
In pazienti predisposti (ad esempio iperplasia prostatica) il sovradosaggio di idroclorotiazide può indurre ritenzione urinaria acuta.
Gestione
I pazienti devono essere attentamente monitorati e il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Le principali misure suggerite includono detossificazione (lavanda gastrica, somministrazione di adsorbenti) e misure per ripristinare la stabilità emodinamica, inclusa la somministrazione di agonisti alfa-1 adrenergici o angiotensina-II (angiotensinamide). Il ramiprilato, il metabolita attivo di ramipril, è scarsamente rimosso dalla circolazione generale con l’emodialisi.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: ACE-Inibitori e diuretici, ramipril e diuretici; codice ATC: C09BA05 Meccanismo di azione Ramipril
Il ramiprilato, metabolita attivo del profarmaco ramipril, inibisce l’enzima dipeptidilcarbossipeptidasi I (sinonimi: enzima di conversione della angiotensina; chinasi II). Questo enzima, a livello plasmatico e tissutale, determina la conversione della angiotensina I nella sostanza ad attività vasocostrittrice angiotensina II, e la degradazione del vasodilatatore bradichinina. La ridotta formazione di angiotensina II e l’inibizione della degradazione della bradichinina portano a vasodilatazione.
Poiché l’angiotensina-II stimola anche il rilascio di aldosterone, il ramiprilato causa una riduzione nella secrezione dell’aldosterone. La risposta media agli ACE-inibitori in monoterapia dei pazienti neri (Afro- Caraibici) ipertesi (di solito questa popolazione di ipertesi ha un basso livello di renina) è più bassa rispetto a quella dei pazienti non neri.
Idroclorotiazide
L’idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. Il meccanismo dell’effetto antipertensivo dei diuretici tiazidici non è completamente noto. L’idroclorotiazide inibisce il riassorbimento di sodio e cloro nel tubulo distale. L’aumentata escrezione renale di questi ioni è accompagnata da un aumento della produzione di urina (dovuta al legame osmotico di acqua). L’escrezione di potassio e magnesio è aumentata, l’escrezione di acido urico è diminuita. Possibili meccanismi dell’azione antipertensiva di idroclorotiazide potrebbero essere: la modifica del bilancio del sodio, la riduzione dell’acqua extracellulare e del volume plasmatico, la modifica delle resistenze vascolari renali come pure una ridotta risposta a noradrenalina e angiotensina-II.
Effetti farmacodinamici
Ramipril
La somministrazione di ramipril determina una marcata riduzione delle resistenze arteriose periferiche. Generalmente non subiscono notevoli modifiche né il flusso plasmatico renale, né l’indice di filtrazione glomerulare. La somministrazione di ramipril a pazienti ipertesi provoca riduzione della pressione arteriosa sia in posizione eretta sia in posizione supina, senza aumento compensatorio della frequenza cardiaca.
Dopo una singola dose orale, nella maggior parte dei pazienti l’azione antipertensiva si manifesta dopo1-2 ore dall’assunzione, raggiunge il massimo effetto dopo 3-6 ore e si protrae per almeno 24 ore.
L’effetto antipertensivo massimo del trattamento continuo con ramipril si ottiene generalmente dopo 3-4 settimane. È stato dimostrato che l’effetto antipertensivo si mantiene per terapie protratte fino a 2 anni.
L’interruzione brusca della terapia non provoca un aumento rapido di rimbalzo della pressione arteriosa. Idroclorotiazide Con idroclorotiazide, l’inizio della diuresi avviene in 2 ore, e il picco dell’effetto si verifica in circa 4 ore, mentre l’azione perdura per circa 6 – 12 ore.
L’inizio dell’effetto antipertensivo si verifica dopo 3-4 giorni e può durare fino a una settimana dopo l’interruzione della terapia.
L’effetto di diminuzione della pressione arteriosa è accompagnato da un lieve aumento della frazione di filtrazione, delle resistenze vascolari renali e dell’attività reninica plasmatica.
Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC correlata alla dose cumulativa assunta Uno studio ha incluso una popolazione comprendente 71 533 casi di BCC e 8 629 casi di SCC confrontati rispettivamente con 1 430 833 e 172 462 soggetti nella popolazione di controllo. Un elevato utilizzo di HCTZ (dose cumulativa ≥50 000 mg) è stato associato a un OR (odds ratio) aggiustato per confondenti pari a 1,29 (95 % CI: 1,23-1,35) per il BCC e pari a 3,98 (95 % CI: 3,68-4,31) per l’SCC. È stata osservata un’evidente relazione tra dose cumulativa assunta e risposta sia per il BCC che per l’SCC. Un altro studio ha dimostrato una possibile associazione tra il cancro delle labbra (SCC) e l’esposizione all’HCTZ,: 633 casi di cancro delle labbra confrontati con 63 067 soggetti nella popolazione di controllo, utilizzando una strategia di campionamento dei soggetti a rischio (risk-set sampling). È stata dimostrata una relazione tra la risposta e la dose cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (95 % CI: 1,7- 2,6), aumentato fino a 3,9 (3,0-4,9) in caso di un utilizzo elevato (~25 000 mg) e fino a 7,7 (5,7-10,5) con la massima dose cumulativa assunta (~100 000 mg) (vedere anche il paragrafo 4.4).
Efficacia e sicurezza clinica
Somministrazione concomitante di ramipril-idroclorotiazide
Negli studi clinici, l’associazione ha portato una maggior riduzione della pressione arteriosa rispetto a ciascuno dei due medicinali somministrato da solo. Presumibilmente attraverso il blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone, la somministrazione concomitante di ramipril con idroclorotiazide tende a compensare la perdita di potassio associata con questi diuretici. L’associazione di un ACE- inibitore con un diuretico tiazidico produce un effetto sinergico e diminuisce anche il rischio di ipokaliemia provocato dal diuretico da solo.
Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)
Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina-II.
ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d’organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.
Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensina-II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina-II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina-II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi specifici (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Ramipril
Assorbimento
Dopo somministrazione orale ramipril è rapidamente assorbito nel tratto gastrointestinale; il picco della concentrazione plasmatica di ramipril viene raggiunto entro un’ora. Sulla base del recupero urinario, l’assorbimento è pari ad almeno il 56% e non è influenzato in modo significativo dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale. La biodisponibilità del metabolita attivo ramiprilato, dopo somministrazione orale di 2,5 mg e 5 mg di ramipril, è del 45%.
Le concentrazioni plasmatiche di picco del ramiprilato, unico metabolita attivo di ramipril, vengono raggiunte 2-4 ore dopo l’assunzione di ramipril. Le concentrazioni plasmatiche del ramiprilato allo stato stazionario dopo somministrazione una volta al giorno delle consuete dosi giornaliere di ramipril, vengono raggiunte entro il quarto giorno di trattamento circa.
Distribuzione
Il legame di ramipril con le proteine sieriche è di circa il 73% e quello del ramiprilato è di circa il 56%.
Biotrasformazione
Il ramipril è quasi completamente metabolizzato a ramiprilato ed a estere della dichetopiperazina, a forma acida di dichetopiperazina e a glucuronidi del ramipril e del ramiprilato.
Eliminazione
L’escrezione dei metaboliti è principalmente per via renale. Le concentrazioni plasmatiche del ramiprilato diminuiscono in maniera polifasica. A causa del suo potente e saturabile legame dell’ACE e della lenta dissociazione dall’enzima, il ramiprilato mostra una fase terminale di eliminazione prolungata a concentrazioni plasmatiche molto basse. Dopo somministrazione di dosi multiple giornaliere di ramipril, l’emivita effettiva delle concentrazioni del ramiprilato è stata di 13-17 ore per le dosi da 5-10 mg e più lunga per le dosi più basse da 1,25-2,5 mg. Questa differenza è legata alla capacità saturabile dell’enzima di legare il ramiprilato. Una singola dose orale di ramipril ha prodotto un livello non rilevabile di ramipril e del relativo metabolita nel latte materno. Tuttavia l’effetto della somministrazione di dosi multiple non è noto.
Pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 4.2) L’escrezione renale di ramiprilato è ridotta nei pazienti con funzione renale compromessa e la clearance renale del ramiprilato è proporzionale alla clearance della creatinina. Ciò determina concentrazioni plasmatiche elevate di ramiprilato che si riducono più lentamente rispetto a quanto avviene nei pazienti con una normale funzione renale.
Pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2) In pazienti con funzione epatica compromessa, la metabolizzazione del ramipril a ramiprilato è ritardata, a causa della diminuzione dell’attività delle esterasi epatiche; in questi pazienti i livelli plasmatici del ramipril risultano aumentati. Le concentrazioni di picco del ramiprilato in questi pazienti, tuttavia, non sono differenti da quelle osservate nei soggetti con funzione epatica normale.
Idroclorotiazide
Assorbimento
Dopo la somministrazione orale circa il 70% di idroclorotiazide è assorbito dal tratto gastrointestinale. Il picco delle concentrazioni plasmatiche di idroclorotiazide è raggiunto entro 1,5-5 ore.
Distribuzione
Il legame di idroclorotiazide alle proteine plasmatiche è del 40%.
Biotrasformazione
L’idroclorotiazide ha un metabolismo epatico trascurabile.
Eliminazione
L’idroclorotiazide è eliminata quasi completamente (>95%) in forma immodificata per via renale: fra il 50 e il 70% di una singola dose orale è eliminato entro 24 ore. L’emivita di eliminazione è 5-6 ore.
Pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 4.2) L’escrezione renale di idroclorotiazide è ridotta nei pazienti con funzione renale compromessa e la clearance renale di idroclorotiazide è proporzionale alla clearance della creatinina. Ciò determina concentrazioni plasmatiche elevate di idroclorotiazide che si riducono più lentamente rispetto ai pazienti con una normale funzione renale.
Pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2) In pazienti con cirrosi epatica la farmacocinetica di idroclorotiazide non è modificata significativamente.
La farmacocinetica di idroclorotiazide non è stata studiata in pazienti con scompenso cardiaco. Ramipril e idroclorotiazide La somministrazione concomitante di ramipril e idroclorotiazide non modifica la loro biodisponibilità. Il medicinale di associazione può essere considerato bioequivalente ai medicinali contenenti i componenti singoli.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Nei ratti e nei topi l’associazione di ramipril e idroclorotiazide non ha prodotto tossicità acuta fino a 10.000 mg/kg. Studi di somministrazione di dosi ripetute condotti in ratti e scimmie hanno rivelato solo alterazioni nel bilancio degli elettroliti.
Non sono stati condotti studi di mutagenicità e carcinogenicità con l’associazione poiché gli studi con i componenti singoli non hanno mostrato rischi.
Studi sulla riproduzione in ratti e conigli hanno mostrato che l’associazione è leggermente più tossica di ciascuno dei singoli componenti ma nessuno studio ha mostrato un effetto teratogeno dell’associazione.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Ipromellosa (E464) Cellulosa microcristallina (E460) Amido di mais pregelatinizzato Sodio stearilfumarato.
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
2 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a temperatura non superiore a 25°C.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Confezione in blister saldato a freddo con essiccante incorporato (OPA/Al/PE/HDPE/Al), composto da lamina saldata a freddo di foglio liscio, morbido e temperato di alluminio con film di poliammide da un lato e l’altro lato per l’espulsione della compressa è rivestito con essiccante incorporato di polietilene con strato di HDPE.
Confezione in triplo blister (PVC/PE/PVDC/Al) di 14, 20, 28, 50, 100 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V., Polarisavenue 87, 2132JH, Hoofddorp Paesi Bassi
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
AIC n. 042745012 2,5 mg + 12,5 compresse – 14 compresse in OPA/Al/PE/HDPE/Al AIC n. 042745024 2,5 mg + 12,5 compresse – 20 compresse in OPA/Al/PE/HDPE/Al AIC n. 042745036 2,5 mg + 12,5 compresse – 28 compresse in OPA/Al/PE/HDPE/Al AIC n. 042745048 2,5 mg + 12,5 compresse – 50 compresse in OPA/Al/PE/HDPE/Al AIC n. 042745051 2,5 mg + 12,5 compresse – 100 compresse in OPA/Al/PE/HDPE/Al AIC n. 042745063 2,5 mg + 12,5 compresse – 14 compresse in PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 042745075 2,5 mg + 12,5 compresse – 20 compresse in PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 042745087 2,5 mg + 12,5 compresse – 28 compresse in PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 042745099 2,5 mg + 12,5 compresse – 50 compresse in PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 042745101 2,5 mg + 12,5 compresse – 100 compresse in PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 042745113 5 mg + 25 compresse – 14 compresse in OPA/Al/PE/HDPE/Al AIC n. 042745125 5 mg + 25 compresse – 20 compresse in OPA/Al/PE/HDPE/Al AIC n. 042745137 5 mg + 25 compresse – 28 compresse in OPA/Al/PE/HDPE/Al AIC n. 042745149 5 mg + 25 compresse – 50 compresse in OPA/Al/PE/HDPE/Al AIC n. 042745152 5 mg + 25 compresse – 100 compresse in OPA/Al/PE/HDPE/Al AIC n. 042745164 5 mg + 25 compresse – 14 compresse in PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 042745176 5 mg + 25 compresse – 20 compresse in PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 042745188 5 mg + 25 compresse – 28 compresse in PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 042745190 5 mg + 25 compresse – 50 compresse in PVC/PE/PVDC/Al AIC n. 042745202 5 mg + 25 compresse – 100 compresse in PVC/PE/PVDC/Al
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
della prima autorizzazione: 17/07/ 2014 Data Rinnovo dell’autorizzazione 28/04/2019
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 09/08/2023
PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI
Informazioni aggiornate al: 21/01/2024
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Ramipril id sun – 14 cp 2,5+12,5 (Ramipril+idroclorotiazide)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente)Nota AIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Nessuna ATC: C09BA05 AIC: 042745063 Prezzo: 1,74 Ditta: Sun Pharma Italia Srl
Ramipril id sun – 14 cp 5 mg+25 mg (Ramipril+idroclorotiazide)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente)Nota AIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Nessuna ATC: C09BA05 AIC: 042745164 Prezzo: 2,38 Ditta: Sun Pharma Italia Srl