Signifor 0,3 mg: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Signifor 0,3 mg

Signifor 0,3 mg è mutuabile (prescrivibile SSN)

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Signifor 0,3 mg: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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Signifor 0,3 mg soluzione iniettabile Signifor 0,6 mg soluzione iniettabile Signifor 0,9 mg soluzione iniettabile

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Signifor 0,3 mg soluzione iniettabile Una fiala da 1 ml contiene 0,3 mg di pasireotide (come pasireotide diaspartato).

Signifor 0,6 mg soluzione iniettabile Una fiala da 1 ml contiene 0,6 mg di pasireotide (come pasireotide diaspartato).

Signifor 0,9 mg soluzione iniettabile Una fiala da 1 ml contiene 0,9 mg di pasireotide (come pasireotide diaspartato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

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e iniettabile (preparazione iniettabile). Soluzione limpida, incolore.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Trattamento di pazienti adulti con malattia di Cushing per i quali l’intervento chirurgico non è indicato o si è rivelato inefficace.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

La dose iniziale raccomandata è 0,6 mg di pasireotide due volte al giorno per iniezione sottocutanea.

Due mesi dopo l’inizio della terapia di Signifor, i pazienti devono essere valutati per il beneficio clinico. I pazienti che dimostrano una significativa riduzione dei livelli di cortisolo libero urinario (UFC) devono continuare a ricevere Signifor finché ottengono un beneficio. Un aumento della dose a 0,9 mg può essere considerato sulla base della risposta al trattamento, a condizione che la dose da 0,6 mg sia ben tollerata dal paziente. Per i pazienti che non rispondono a Signifor dopo due mesi di trattamento deve essere considerata l’interruzione.

La gestione di sospette reazioni avverse in qualsiasi momento durante il trattamento può richiedere una temporanea riduzione della dose di Signifor. Si suggerisce la riduzione della dose con decrementi di 0,3 mg due volte al giorno.

Se una dose viene omessa, l’iniezione successiva deve essere somministrata al tempo previsto. Non devono essere somministrate dosi doppie per compensare la dose dimenticata.

Passaggio dalla formulazione intramuscolare a quella sottocutanea

Non sono disponibili dati clinici sul passaggio dalla formulazione di pasireotide intramuscolare a quella sottocutanea. Se si dovesse rendere necessario il passaggio, si raccomanda di mantenere un intervallo di almeno 28 giorni tra l’ultima iniezione intramuscolare e la prima iniezione sottocutanea e di iniziare le iniezioni sottocuteanee con un dosaggio di 0,6 mg di pasireotide due volte al giorno. Il paziente deve essere monitorato per la risposta e la tollerabilità e possono essere necessari ulteriori aggiustamenti della dose.

Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Signifor nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Anziani (≥65 anni)

I dati riguardo l’uso di Signifor nei pazienti di età superiore ai 65 anni sono limitati, ma non ci sono evidenze che suggeriscano che in questi pazienti sia necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

Non è richiesto un aggiustamento della dose nei pazienti con lieve compromissione epatica (Child Pugh A). La dose iniziale raccomandata per i pazienti con compromissione epatica moderata (Child Pugh B) è di 0,3 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 5.2). La dose massima raccomandata per questi pazienti è di 0,6 mg due volte al giorno. Signifor non deve essere usato in pazienti con compromissione epatica severa (Child Pugh C) (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Modo di somministrazione

Signifor deve essere somministrato con un’auto iniezione sottocutanea. Il personale medico o infermieristico deve istruire adeguatamente i pazienti su come iniettare Signifor per via sottocutanea.

Non è raccomandato l’uso della stessa sede di iniezione per due iniezioni consecutive. Le sedi che mostrano segni di infiammazione o irritazione devono essere evitate. Le sedi di iniezione preferibili per le iniezioni sottocutanee sono la parte superiore delle cosce e l’addome (eccetto l’ombelico o il giro vita).

Per ulteriori dettagli sulla manipolazione, vedere paragrafo 6.6.

 

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Compromissione epatica severa (Child Pugh C).

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Metabolismo del glucosio

Sono state frequentemente riportate alterazioni nei livelli di glucosio nel sangue nei volontari sani ed in pazienti trattati con pasireotide. Iperglicemia e, meno frequentemente, ipoglicemia, sono state osservate in soggetti che hanno partecipato a studi clinici con pasireotide (vedere paragrafo 4.8).

Il grado di iperglicemia sembrava essere più elevato nei pazienti con condizioni pre-diabetiche o con diabete mellito concomitante. Durante lo studio registrativo i livelli di HbA1c aumentavano significativamente e si stabilizzavano ma non ritornavano ai valori basali (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti trattati con la dose di 0,9 mg due volte al giorno sono stati riportati più casi di interruzione e una percentuale maggiore di segnalazioni di eventi avversi severi causati da iperglicemia.

L’insorgenza di iperglicemia sembra essere correlata alla diminuzione nella secrezione di insulina (in particolare nel periodo successivo alla somministrazione), delle incretine (ad esempio glucagon-like peptide-1 [GLP-1] e del glucose-dependent insulinotropic polypeptide [GIP]).

Lo stato glicemico (glicemia a digiuno/emoglobina A1c [FPG/HbA1c]) deve essere valutato prima di iniziare il trattamento con pasireotide. Il monitoraggio del FPG/HbA1c durante il trattamento deve seguire le linee guida correnti. L’auto monitoraggio della glicemia e/o le valutazioni del FPG devono essere effettuati settimanalmente per i primi due o tre mesi ed in seguito periodicamente, in modo clinicamente appropriato, cosi come dopo ogni aumento della dose nel corso delle prime due o quattro settimane. Inoltre, deve essere effettuato il monitoraggio di FPG 4 settimane dopo la fine del trattamento e dell’HbA1c 3 mesi dopo la fine del trattamento.

Se si sviluppa iperglicemia in un paziente in trattamento con Signifor, è raccomandato l’inizio o l’aggiustamento del trattamento antidiabetico, seguendo le linee guida stabilite per la gestione dell’iperglicemia. Se non si riesce a controllare l’iperglicemia malgrado un’appropriata gestione medica, la dose di Signifor deve essere ridotta o il trattamento con Signifor deve essere interrotto (vedere anche paragrafo 4.5).

Ci sono stati casi post-marketing di chetoacidosi con Signifor in pazienti con e senza anamnesi di diabete. I pazienti che presentano segni e sintomi compatibili con un’acidosi metabolica grave devono essere valutati per chetoacidosi indipendentemente dall’anamnesi di diabete.

In pazienti con scarso controllo glicemico (come definiti dai valori HbA1c >8% durante la terapia antidiabetica), devono essere intensificati il monitoraggio e la gestione del diabete prima dell’inizio e durante la terapia con pasireotide.

Test epatici

In pazienti trattati con pasireotide sono stati comunemente osservati aumenti lievi e transitori delle aminotransferasi. Sono stati osservati anche rari casi di concomitanti aumenti dell’ALT (alanina aminotransferasi) superiori a 3 x ULN e di bilirubina superiori a 2 x ULN (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda il monitoraggio della funzionalità epatica prima del trattamento con pasireotide e dopo una, due, quattro, otto e dodici settimane durante il trattamento. Successivamente la funzionalità epatica deve essere monitorata come clinicamente indicato.

I pazienti che manifestano aumenti dei livelli di transaminasi devono essere monitorati con una seconda valutazione della funzionalità epatica per confermare il risultato. Se il risultato è confermato, i pazienti devono essere seguiti con frequenti controlli della funzionalità epatica fino a che i valori non siano ritornati ai livelli pre-trattamento. La terapia con pasireotide deve essere interrotta se il paziente manifesta ittero o altri segni che suggeriscono una disfunzione epatica clinicamente significativa, nel caso di un aumento sostenuto di AST (aspartato aminotransferasi) o di ALT di 5 x ULN o superiore, o se un aumento di ALT o AST superiore a 3 x ULN si verifica in concomitanza con un aumento della bilirubina superiore a 2 x ULN. Dopo l’interruzione del trattamento con pasireotide, i pazienti devono essere monitorati fino alla risoluzione. Il trattamento non deve essere ripristinato.

Eventi cardiovascolari correlati

Con l’uso di pasireotide è stata riportata bradicardia (vedere paragrafo 4.8). È raccomandato un attento monitoraggio nei pazienti con disturbi cardiaci e/o con fattori di rischio per la bradicardia, come una bradicardia pregressa clinicamente significativa o infarto miocardico acuto, grave blocco cardiaco, insufficienza cardiaca congestizia (Classe NYHA III o IV), angina instabile, tachicardia ventricolare prolungata, fibrillazione ventricolare. Può essere necessario un aggiustamento della dose di medicinali come beta bloccanti, calcio-antagonisti o medicinali usati per il controllo dell’equilibrio elettrolitico (vedere anche paragrafo 4.5).

In due studi dedicati su volontari sani, pasireotide ha mostrato di prolungare l’intervallo QT dell’ECG. Il significato clinico di questo prolungamento è sconosciuto.

Negli studi clinici su pazienti con malattia di Cushing, è stato osservato in due pazienti su 201 un QTcF >500 msec. Questi episodi sono stati sporadici e di singola insorgenza senza conseguenze cliniche osservate. Non sono stati osservati episodi di torsade de pointes (torsione di punta) sia in questi studi sia negli studi clinici in altre popolazioni di pazienti.

Pasireotide deve essere usato con cautela e il rapporto beneficio/rischio attentamente valutato nei pazienti che sono a rischio significativo di sviluppare un prolungamento del QT, come quelli: con sindrome congenita del QT lungo.

con disturbi cardiaci non controllati o significativi, incluso recente infarto miocardico, insufficienza cardiaca congestizia, angina instabile o bradicardia clinicamente significativa.

che assumono medicinali antiaritmici o altre sostanze note per causare un prolungamento del QT (vedere paragrafo 4.5).

con ipopotassiemia e/o ipomagnesemia.

Deve essere eseguito il monitoraggio per l’effetto sull’intervallo QTc e un ECG prima di iniziare la terapia con Signifor, una settimana dopo l’inizio del trattamento e successivamente come clinicamente indicato. L’ipopotassiemia e l’ipomagnesemia devono essere corrette prima della somministrazione di Signifor e devono essere monitorate periodicamente durante la terapia.

Ipocortisolismo

Il trattamento con Signifor porta ad una rapida soppressione della secrezione di ACTH (ormone adrenocorticotropo) nei pazienti con malattia di Cushing. Una soppressione rapida, completa o quasi completa di ACTH può portare ad una diminuzione dei livelli di cortisolo in circolo e potenzialmente ad un transitorio ipocortisolismo/iposurrenalismo.

È necessario quindi monitorare ed istruire i pazienti sui segni e sui sintomi associati all’ipocortisolismo (ad esempio debolezza, affaticamento, anoressia, nausea, vomito, ipotensione, iperpotassiemia, iponatremia, ipoglicemia). Nei casi documentati di ipocortisolismo, può essere necessaria una terapia sostitutiva con steroidi esogeni (glucocorticoidi) e/o una riduzione della dose o l’interruzione della terapia con Signifor.

Colecisti ed eventi correlati

La colelitiasi (calcoli biliari) è una reazione avversa nota associata all’uso prolungato degli analoghi della somatostatina ed è stata frequentemente riportata negli studi clinici con pasireotide (vedere paragrafo 4.8). Ci sono stati casi post-marketing di colangite in pazienti che assumevano Signifor, che nella maggior parte dei casi è stata riportata come una complicanza di calcoli biliari. È raccomandata pertanto un’indagine ecografica della cistifellea prima e durante la terapia con Signifor ad intervalli da 6 a 12 mesi. La presenza di calcoli biliari nei pazienti trattati con Signifor è in gran parte asintomatica; i calcoli sintomatici devono essere gestiti in base alla pratica clinica.

Ormoni pituitari

Poiché l’azione farmacologica di pasireotide imita quella della somatostatina, non si può escludere l’inibizione di ormoni ipofisari diversi dall’ACTH. Il monitoraggio delle funzioni ipofisarie (ad esempio TSH/T4 libero, GH/IGF-1) prima e periodicamente durante la terapia con Signifor deve essere considerato in modo clinicamente appropriato.

Effetti sulla fertilità femminile

I benefici terapeutici di una riduzione o normalizzazione dei livelli di cortisolo serico nelle pazienti con malattia di Cushing potrebbero potenzialmente ripristinare la fertilità. Le pazienti in età fertile devono essere avvisate di usare un adeguato metodo contraccettivo durante il trattamento con Signifor (vedere paragrafo 4.6).

Compromissione renale

A causa dell’aumento di esposizione al medicinale libero, Signifor deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione renale grave o patologia renale allo stadio terminale (vedere paragrafo 5.2).

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è praticamente “senza sodio”.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Interazioni farmacocinetiche attese con effetti su pasireotide

L’influenza del verapamil inibitore P-gp sulla farmacocinetica del pasireotide somministrato per iniezione sottocutanea è stata valutata in uno studio di interazione farmaco-farmaco su volontari sani. Non sono state osservate variazioni nella farmacocinetica del pasireotide (tasso o grado di esposizione).

Interazioni farmacocinetiche attese con effetti su altri medicinali

Il pasireotide può diminuire la biodisponibilità relativa della ciclosporina. La co-somministrazione di pasireotide e ciclosporina può richiedere un aggiustamento della dose di ciclosporina per mantenere i livelli terapeutici.

Interazioni farmacodinamiche attese

Medicinali che prolungano l’intervallo QT

Il pasireotide deve essere usato con cautela nei pazienti che stanno assumendo in concomitanza medicinali che prolungano l’intervallo QT, come antiaritmici di classe Ia (ad esempio chinidina, procainamide, disopiramide), antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, dronedarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), alcuni antibatterici (eritromicina endovena, pentamidina iniettabile, claritromicina, moxifloxacina), alcuni antipsicotici (ad esempio clorpromazina, tioridazina, flufenazina, pimozide, aloperidolo, tiapride, amilsulpride, sertindolo, metadone), alcuni antistaminici (ad esempio terfenadina, astemizolo, mizolastina), antimalarici (ad esempio clorochina, alofantrina, lumefantrina), alcuni antifungini (chetoconazolo, eccetto nello shampoo) (vedere anche paragrafo 4.4).

Medicinali per la bradicardia

Il monitoraggio clinico della frequenza cardiaca, in particolare all’inizio del trattamento, è raccomandato nei pazienti che ricevono in concomitanza con pasireotide medicinali per la bradicardia, come beta-bloccanti (ad esempio metoprololo, carteololo, propanololo, sotalolo), inibitori dell’acetilcolinesterasi (ad esempio rivastigmina, fisostigmina), alcuni calcio-antagonisti (ad esempio verapamil, diltiazem, bepridil), alcuni antiaritmici (vedere anche paragrafo 4.4).

Insulina e medicinali antidiabetici

Può essere richiesto un aggiustamento della dose (diminuzione o incremento) di insulina e dei medicinali antidiabetici (ad esempio metformina, liraglutide, vildagliptin, nateglinide) quando sono somministrati in concomitanza con pasireotide (vedere anche paragrafo 4.4).

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Vi è una limitata quantità di dati relativi all’uso di pasireotide in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Pasireotide non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive (vedere paragrafo 4.4).

Allattamento

Non è noto se pasireotide sia escreto nel latte materno. I dati disponibili sui ratti hanno mostrato l’escrezione di pasireotide nel latte (vedere paragrafo 5.3). L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Signifor.

Fertilità

Studi nei ratti hanno mostrato effetti sui parametri di riproduzione femminile (vedere paragrafo 5.3). La rilevanza clinica di questi effetti nell’uomo non è nota.

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Signifor può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti dovrebbero essere avvisati di usare cautela nella guida o nell’uso di macchinari se manifestano affaticamento, capogiri o mal di testa durante il trattamento con Signifor.

 

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Un totale di 201 pazienti con malattia di Cushing hanno ricevuto Signifor in studi di fase II e III. Il profilo di sicurezza di Signifor era corrispondente a quello della classe degli analoghi della somatostatina, fatta eccezione per il verificarsi di ipocortisolismo e grado di iperglicemia.

I dati descritti di seguito riflettono l’esposizione a Signifor di 162 pazienti con malattia di Cushing nello studio di fase III. All’inizio dello studio i pazienti sono stati randomizzati a ricevere due dosi al giorno di 0,6 mg o 0,9 mg di Signifor. L’età media dei pazienti era di circa 40 anni e la maggioranza di questi (77,8%) erano donne. La maggior parte dei pazienti (83,3%) presentava malattia di Cushing persistente o ricorrente e pochi pazienti (≤5%), in entrambi i gruppi, avevano ricevuto una precedente irradiazione dell’ipofisi. L’esposizione media al trattamento fino alla data di cut off per l’analisi di efficacia primaria e di sicurezza è stata 10,37 mesi (0,03-37,8) e un’esposizione di almeno sei mesi nel 66,0% dei pazienti.

Reazioni avverse di grado 1 e 2 sono state riportate nel 57,4% dei pazienti. Reazioni avverse di grado 3 sono state osservate nel 35,8% dei pazienti e reazioni avverse di grado 4 nel 2,5% dei pazienti. Le reazioni avverse di grado 3 e 4 erano per lo più relative all’iperglicemia. Le più comuni reazioni avverse (incidenza ≥10%) sono state diarrea, nausea, dolore addominale, colelitiasi, reazioni alla sede di iniezione, iperglicemia, diabete mellito, affaticamento e aumento dell’emoglobina glicosilata.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse segnalate fino alla data di cut off per l’analisi sono presentate nella Tabella 1. Le reazioni avverse sono elencate in accordo con la classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA. All’interno di ciascuna classe di sistema ed organo, le reazioni avverse sono riportate per ordine di frequenza. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono state definite come segue: Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); non nota (non può essere stimata dai dati disponibili).

Tabella 1 Reazioni avverse nello studio di fase III e dall’esperienza post-marketing in pazienti con malattia di Cushing

Classificazione per sistemi ed organi Molto comune Comune Non comune Non nota
Patologie del sistema
emolinfopoietico
Anemia
Patologie endocrine Insufficienza surrenalica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Iperglicemia, diabete mellito Diminuzione dell’appetito, diabete mellito di tipo 2, alterata tolleranza al
glucosio
Chetoacidosi diabetica
Patologie del Sistema nervoso Mal di testa, capogiri
Patologie cardiache Bradicardia sinusale,
prolungamento dell’intervallo QT
Patologie vascolari Ipotensione
Patologie gastrointestinali Diarrea, dolore addominale, nausea Vomito, dolore addominale superiore
Patologie
epatobiliari
Colelitiasi Colecistite*, colestasi
Patologie della
cute e del tessuto sottocutaneo
Alopecia, prurito
Patologie del sistema muscoloscheletrico
e del tessuto connettivo
Mialgia, artralgia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di
somministrazione
Reazione in sede di iniezione, affaticamento
Esami diagnostici Aumento dell’emoglobin a glicosilata Aumento della gamma- glutamiltransferasi, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi, aumento della aspartato aminotransferasi, aumento della lipasi, aumento della glicemia, aumento dell’amilasi nel sangue, prolungamento
del tempo di protrombina
*La colecistite include la colecistite acuta

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Disturbi del metabolismo del glucosio

Un’aumentata glicemia è stata l’alterazione di laboratorio di grado 3 più frequentemente riportata (23,2% di pazienti) nello studio di fase III in pazienti con malattia di Cushing. L’aumento medio di HbA1c era meno pronunciato nei pazienti con glicemia normale (n=62 in totale) all’inizio dello studio (5,29% e 5,22% al basale e 6,50% e 6,75% al mese 6 rispettivamente per i gruppi con dose 0,6 e 0,9 mg due volte al giorno) rispetto ai pazienti pre-diabetici (n=38 in totale; 5,77% e 5,71% al basale e 7,45% e 7,13% al mese 6) o ai pazienti diabetici (n=54 in totale; 6,50% e 6,42% al basale e 7,95% e 8,30% al mese 6). Comunemente i livelli medi di glicemia a digiuno aumentavano entro il primo mese di trattamento, una diminuzione e una stabilizzazione erano osservate nei mesi seguenti. I valori della glicemia a digiuno e dell’HbA1c generalmente diminuiscono dopo i 28 giorni successivi all’interruzione del pasireotide ma rimangono al di sopra dei valori basali. Non sono disponibili dati di controlli a lungo termine. I pazienti con HbA1c basale ≥7% o che stavano assumendo farmaci antidiabetici prima della randomizzazione tendevano ad avere maggiori variazioni medie del glucosio nel plasma a digiuno e l’HbA1c relativamente ad altri pazienti. Reazioni avverse di iperglicemia e diabete mellito hanno portato alla sospensione in 5 (3,1%) e 4 (2,5%) pazienti, rispettivamente. Sono stati riportati un caso di chetosi e un caso di chetoacidosi durante l’uso compassionevole con Signifor.

Si raccomanda il monitoraggio della glicemia nei pazienti trattati con Signifor (vedere paragrafo 4.4).

Patologie gastrointestinali

Sono state riportate frequenti patologie gastrointestinali con Signifor. Queste reazioni sono state generalmente di basso grado, non hanno richiesto interventi e sono migliorate con la continuazione del trattamento.

Reazioni in sede di iniezione

Sono state riportate reazioni in sede di iniezione nel 13,6% dei pazienti arruolati nello studio di fase III nella malattia di Cushing. Reazioni in sede di iniezione sono state riportate anche in studi clinici in altre popolazioni. Le reazioni più frequentemente riportate sono state dolore localizzato, eritema, ematoma, emorragia e prurito. Queste reazioni si sono risolte spontaneamente e non hanno richiesto interventi.

Enzimi epatici

Transitori aumenti degli enzimi epatici sono stati riportati con l’uso degli analoghi della somatostatina e sono stati osservati anche in pazienti che hanno ricevuto pasireotide negli studi clinici. Gli aumenti sono stati in maggioranza asintomatici, di basso grado e reversibili durante la continuazione del trattamento. Sono stati osservati rari casi di aumenti concomitanti di ALT superiori a 3 x ULN e di bilirubina superiori a 2 x ULN. Tutti i casi di aumenti concomitanti sono stati identificati entro dieci giorni dall’inizio del trattamento con Signifor. I pazienti si sono ristabiliti senza conseguenze cliniche e i risultati dei test per la funzionalità epatica sono ritornati ai valori basali dopo l’interruzione del trattamento.

Si raccomanda il monitoraggio degli enzimi epatici prima e durante il trattamento con Signifor (vedere paragrafo 4.4) come clinicamente appropriato.

Enzimi pancreatici

Nei pazienti in trattamento con pasireotide negli studi clinici sono stati osservati aumenti asintomatici di lipasi e amilasi. Gli aumenti erano per la maggior parte di basso grado e reversibili durante la continuazione del trattamento. La pancreatite è una potenziale reazione avversa associata all’uso degli analoghi della somatostatina dovuta all’associazione tra colelitiasi e pancreatite acuta.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

 

04.9 Sovradosaggio

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Sono state utilizzate su volontari sani dosi fino a 2,1 mg due volte al giorno, con diarrea come reazione avversa molto frequente.

In caso di sovradosaggio, si raccomanda di iniziare un appropriato trattamento di supporto, come suggerito dalle condizioni cliniche del paziente, fino alla risoluzione dei sintomi.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Ormoni pituitari, ipotalamici ed analoghi, somatostatina ed analoghi, codice ATC: H01CB05 Meccanismo d’azione

Il pasireotide è un esapeptide ciclico, analogo della somatostatina iniettabile. Come gli ormoni peptidici naturali somatostatina-14 e somatostatina-28 (conosciuti anche come fattori inibitori del rilascio della somatotropina [SRIF]) ed altri analoghi della somatostatina, il pasireotide esercita la sua attività farmacologica legandosi ai recettori della somatostatina. Sono conosciuti cinque sottotipi del recettore umano per la somatostatina: hsst1, 2, 3, 4 e 5. Questi sottotipi del recettore, in condizioni fisiologiche normali, sono espressi in diversi tessuti. Gli analoghi della somatostatina si legano ai recettori hsst con diversi gradi di affinità (vedere Tabella 2). Il pasireotide si lega con alta affinità a quattro dei cinque hssts.

Tabella 2 Affinità di legame di somatostatina (SRIF-14), pasireotide, octreotide e lanreotide per i cinque sottotipi del recettore umano per la somatostatina (hsst1-5)

Composto hsst1 hsst2 hsst3 hsst4 hsst5
Somatostatina (SRIF-14) 0,93±0,12 0,15±0,02 0,56±0,17 1,5±0,4 0,29±0,04
Pasireotide 9,30,1 1,00,1 1,50,3 >1.000 0,160,01
Octreotide 28080 0,380,08 7,11,4 >1.000 6,31,0
Lanreotide 18020 0,540,08 149 23040 17±5

I risultati sono la media±SEM dei valori IC50 espressi come nmol/l.

Effetti farmacodinamici

I recettori della somatostatina sono espressi in molti tessuti, specialmente nei tumori neuroendocrini in cui gli ormoni sono secreti in eccesso, incluso l’ACTH nella malattia di Cushing.

Studi in vitro hanno mostrato che le cellule dei tumori corticotropi dei pazienti con malattia di Cushing hanno un’alta espressione di hsst5 mentre gli altri sottotipi del recettore non sono espressi o sono espressi a livelli più bassi. Il pasireotide si lega ed attiva quattro dei cinque hssts, specialmente l’hsst5, negli adenomi corticotropi con produzione di ACTH, con conseguente inibizione della secrezione di ACTH.

Efficacia e sicurezza clinica

Uno studio di fase III, multicentrico, randomizzato è stato condotto per valutare la sicurezza e l’efficacia di dosi differenti di Signifor nel corso di un periodo di trattamento di dodici mesi in pazienti con malattia di Cushing con malattia persistente o ricorrente o pazienti de novo per i quali non era indicata o che avevano rifiutato la chirurgia.

Lo studio ha arruolato 162 pazienti con UFC basale >1,5 x ULN che sono stati randomizzati in rapporto 1:1 per ricevere ognuno una somministrazione sottocutanea di 0,6 mg o 0,9 mg di Signifor due volte al giorno. Dopo tre mesi di trattamento, i pazienti con UFC medio nelle 24 ore ≤2 x ULN e inferiore o pari al valore basale hanno continuato il trattamento in cieco alla dose randomizzata fino al mese 6. I pazienti che non hanno soddisfatto questi criteri sono passati al trattamento in aperto e la dose è stata aumentata di 0,3 mg due volte al giorno. Dopo i 6 mesi iniziali nello studio, i pazienti sono entrati in un ulteriore periodo di trattamento in aperto di 6 mesi. Se la risposta non era stata raggiunta dopo 6 mesi o se la risposta non era stata mantenuta durante il periodo di trattamento in aperto, la dose poteva essere aumentata di 0,3 mg due volte al giorno. La dose poteva essere ridotta con decrementi di 0,3 mg due volte al giorno in qualsiasi momento dello studio in caso di non tollerabilità.

L’end-point primario di efficacia era rappresentato dalla percentuale di pazienti in ogni braccio che aveva raggiunto la normalizzazione dei livelli medi di UFC nelle 24 ore (UFC ≤ULN) dopo 6 mesi di trattamento e che non aveva avuto un aumento della dose (relativamente alla dose randomizzata) durante questo periodo. Gli end-points secondari includevano, tra gli altri, le variazioni dal basale nel: UFC nelle 24 ore, ACTH plasmatico, livelli di cortisolo sierici, e segni clinici e sintomi della malattia di Cushing. Tutte le analisi sono state condotte in base ai gruppi di dose randomizzati.

I dati demografici basali erano ben bilanciati tra i due gruppi di dose randomizzati ed erano coerenti con l’epidemiologia della malattia. L’età media dei pazienti era approssimativamente di 40 anni e la maggioranza dei pazienti (77,8%) erano donne. La maggior parte dei pazienti (83,3%) presentava malattia di Cushing persistente o ricorrente e pochi pazienti (≤5%) in entrambi i gruppi di trattamento avevano ricevuto una precedente irradiazione dell’ipofisi.

Le caratteristiche di base erano bilanciate tra i due gruppi di dose randomizzati, fatta eccezione per le marcate differenze nel valore medio di UFC basale nelle 24-ore (1156 nmol/24 h per il gruppo 0,6 mg due volte al giorno e 782 nmol/24 h per il gruppo 0,9 mg due volte al giorno; range di normalità 30-145 nmol/24 h).

Risultati

Al mese 6, la normalizzazione dei livelli medi di UFC è stata osservata nel 14,6% (95% CI 7,0-22,3) e nel 26,3% (95% CI 16,6-35,9) dei pazienti randomizzati con pasireotide 0,6 mg e 0,9 mg due volte al giorno rispettivamente. Lo studio ha raggiunto l’obiettivo primario di efficacia per il gruppo trattato con 0,9 mg due volte al giorno dal momento che il limite inferiore del CI 95% è superiore al limite prestabilito del 15%. La risposta nel braccio con dose 0,9 mg sembrava essere più alta per i pazienti con un più basso UFC medio al basale. La percentuale di responder al mese 12 era paragonabile al mese 6, con il 13,4% ed il 25,0% di responder nel gruppo 0,6 mg e 0,9 mg due volte al giorno rispettivamente.

È stata condotta un’analisi di efficacia supportiva nella quale i pazienti sono stati ulteriormente classificati in 3 categorie di risposta, indipendentemente dalla titolazione della dose al mese 3: controllati completamente (UFC ≤1,0 x ULN), controllati parzialmente (UFC >1,0 x ULN ma con una riduzione ≥50% dell’UFC rispetto al basale) o non controllati (riduzione dell’UFC <50%). La proporzione totale dei pazienti con controllo parziale o totale dell’UFC media al mese 6 era del 34% e 41% dei pazienti randomizzati a ricevere la dose di 0,6 mg e 0,9 mg, rispettivamente. I pazienti che non erano controllati sia al mese 1 sia al mese 2 avevano un’elevata probabilità (90%) di rimanere non controllati al mese 6 e 12.

In entrambi i gruppi di dose, Signifor ha portato ad una diminuzione dell’UFC medio dopo 1 mese di trattamento che si è mantenuta nel tempo.

Diminuzioni sono state dimostrate anche dalla percentuale complessiva di variazioni medie e mediane dei livelli di UFC al mese 6 e 12 rispetto ai valori basali (vedere Tabella 3). Riduzioni dei livelli di ACTH nel plasma erano anche osservate in ogni momento per ogni gruppo di dose.

Tabella 3 Percentuale di variazioni dei livelli medi e mediani di UFC gruppo di dose randomizzato al mese 6 ed al mese 12 confrontati con i valori al basale

Pasireotide 0,6 mg due volte al giorno
Variazione % (n)
Pasireotide 0,9 mg due volte al giorno
Variazione % (n)
Variazione media Mese 6 -27,5* (52) -48,4 (51)
dell’UFC (% rispetto al basale) Mese 12 -41,3 (37) -54,5 (35)
Variazione mediana Mese 6 -47,9 (52) -47,9 (51)
dell’UFC (% rispetto al
basale)
Mese 12 -67,6 (37) -62,4 (35)

* Include un paziente con risultati significativamente fuori range che ha avuto una variazione percentuale dal basale di +542,2%.

Diminuzioni della pressione arteriosa sistolica e diastolica da seduti, dell’indice di massa corporea (BMI) e del colesterolo totale sono stati osservate in entrambi i gruppi di dose al mese 6.

Complessivamente le riduzioni di questi parametri sono state osservate nei pazienti con il controllo completo e parziale dell’UFC medio ma tendevano ad essere maggiori nei pazienti con UFC normalizzato. Tendenze simili sono state osservate al mese 12.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Signifor in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la malattia di Cushing di origine ipofisaria, ipersecrezione di ACTH ipofisario e ipercorticosurrenalismo causato dall’ipofisi (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento

In volontari sani, il pasireotide è rapidamente assorbito e la concentrazione di picco nel plasma è raggiunta entro 0,25-0,5 h. La Cmax e l’AUC sono approssimativamente proporzionali alla dose dopo la somministrazione di dosi singole e multiple.

Non sono stati condotti studi per valutare la biodisponibilità di pasireotide nell’uomo.

Distribuzione

In volontari sani, il pasireotide è largamente distribuito con un ampio volume apparente di distribuzione (Vz/F >100 litri). La distribuzione tra cellule del sangue e plasma è indipendente dalla concentrazione e dimostra che il pasireotide è primariamente localizzato nel plasma (91%). Il legame alle proteine plasmatiche è moderato (88%) e indipendente dalla concentrazione.

Sulla base dei dati in vitro il pasireotide sembra essere un substrato per il trasportatore di efflusso P-gp (P-glycoprotein). Sulla base dei dati in vitro il pasireotide non è un substrato della pompa di efflusso BCRP (breast cancer resistance protein), né dei trasportatori di efflusso OCT1 (organic cation transporter 1), OATP (organic anion-transporting polypeptide) 1B1, 1B3 o 2B1. A dosi terapeutiche il pasireotide inoltre non è un inibitore di UGT1A1, OATP, 1B1 o 1B3, P-gp, BCRP, MRP2 e BSEP.

Biotrasformazione

Il pasireotide è metabolicamente molto stabile e dati in vitro mostrano che il pasireotide non è un substrato, inibitore o induttore di qualsiasi principale enzima del CYP450. Nei volontari sani, il pasireotide si è distribuito soprattutto nel plasma, nelle urine e nelle feci, in forma non modificata.

Eliminazione

Il pasireotide è eliminato principalmente per via epatica (escrezione biliare), con un minimo contributo della via renale. In uno studio ADME sull’uomo il 55,9±6,63% della dose radioattiva è stato recuperato nei primi 10 giorni dopo la somministrazione, il 48,3±8,16% della radioattività nelle feci e il 7,63±2,03% nelle urine.

Il pasireotide dimostra una bassa clearance (CL/F ~7,6 litri/h per i volontari sani e ~3,8 litri/h per i pazienti con malattia di Cushing). Sulla base dei tassi di accumulo dell’AUC, l’emivita (t1/2,eff) effettiva calcolata nei volontari sani era approssimativamente di 12 ore.

Linearità e tempo di dipendenza

Nei pazienti con malattia di Cushing, il pasireotide dimostra una farmacocinetica lineare e tempo- indipendente nel range di dose da 0,3 mg a 1,2 mg due volte al giorno. L’analisi della farmacocinetica di popolazione suggerisce che sulla base della Cmax, e AUC, il 90% dello stato stazionario nei pazienti con malattia di Cushing si raggiunge dopo circa 1,5, e 15 giorni, rispettivamente.

Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

Non sono stati effettuati studi nei pazienti pediatrici.

Compromissione renale

La clearance renale ha un ruolo minore nell’eliminazione del pasireotide nell’uomo. In uno studio clinico con la somministrazione di 900 µg di pasireotide in una singola dose sottocute, in pazienti con compromissione renale, una compromissione di grado lieve, moderato o grave o una patologia renale allo stadio terminale (ESRD) non si è avuto un impatto significativo sull’esposizione totale plasmatica di pasireotide. L’esposizione plasmatica di pasireotide libero (AUCinf, u ) è aumentata nei soggetti con compromissione renale (lieve: 33%; moderata: 25%, grave: 99%, ESRD: 143%) rispetto ai soggetti di controllo.

Compromissione epatica

In uno studio clinico in pazienti con compromissione epatica (Child-Pugh A, B e C), sono state riscontrate differenze statisticamente significative in soggetti con compromissione epatica moderata e grave (Child-Pugh B e C). In soggetti con compromissione epatica moderata e grave, l’AUCinf era aumentato del 60% e del 79%, la Cmax era aumentata del 67% e del 69%, e la CL/F era diminuita del 37% e del 44%, rispettivamente.

Anziani (≥65 anni)

L’età ha mostrato una covariata nelle analisi farmacocinetiche di popolazione nei pazienti con malattia di Cushing. Sono stati osservati una diminuzione della clearance corporea totale ed una maggiore esposizione farmacocinetica con l’aumentare dell’età. Negli studi su un range di età tra 18-73 anni, l’area sotto la curva a regime per un intervallo di somministrazione di 12 ore (AUCss) si prevede in un range da 86% a 111% del valore tipico di un paziente di 41 anni. Questa variazione è moderata e considerata di scarsa rilevanza in considerazione dell’ampio intervallo di età in cui l’effetto è stato osservato.

I dati dai pazienti con malattia di Cushing con età superiore a 65 anni sono limitati e non suggeriscono differenze clinicamente significative nella sicurezza e nell’efficacia rispetto ai pazienti più giovani.

Demografia

L’analisi farmacocinetica di popolazione di Signifor suggerisce che la razza ed il sesso non influenzano i parametri farmacocinetici.

Il peso corporeo ha mostrato una covarianza nell’analisi farmacocinetica di popolazione nei pazienti con malattia di Cushing. Per un intervallo di 60-100 kg la riduzione dell’ AUCss con un aumento del peso si prevede essere di circa il 27%, ed è quindi considerata di lieve entità e di scarsa rilevanza clinica.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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I dati preclinici di sicurezza non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo. La maggior parte dei risultati osservati in studi di tossicità ripetuta erano reversibili ed attribuibili alla farmacologia del pasireotide. In studi non-clinici sono stati osservati effetti solo ad esposizioni considerate sufficientemente in eccesso rispetto alla massima esposizione nell’uomo, indicando una scarsa rilevanza clinica.

Il pasireotide non è risultato essere genotossico dai test in vitro e in vivo.

Studi di carcinogenicità condotti su ratti e topi transgenici non hanno identificato nessun potenziale carcinogenico.

Il pasireotide non ha influenzato la fertilità in ratti maschi, ma, come previsto dalla farmacologia del pasireotide, le femmine hanno presentato cicli anormali o aciclicità, e numero ridotto di corpi lutei e siti di impianto. È stata notata tossicità embrionale nei ratti e nei conigli a dosi che causano tossicità materna ma non è stato rilevato un potenziale teratogeno. In studi pre- e postnatali nei ratti, il pasireotide non ha avuto effetti sul travaglio e il parto, ma ha causato un lieve ritardo nel progressivo distacco del padiglione auricolare ed una riduzione del peso corporeo della prole.

I dati di tossicità sugli animali disponibili hanno mostrato escrezione di pasireotide nel latte.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Mannitolo Acido tartarico Idrossido di sodio Acqua per preparazioni iniettabili

 

06.2 Incompatibilità

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In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

 

06.3 Periodo di validità

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3 anni

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Una fiala di vetro di tipo I con punto di rottura facilitato, incolore, contenente 1 ml di soluzione. Ogni fiala è confezionata in una vaschetta di cartone contenuta in una scatola esterna.

Le confezioni contengono 6 fiale o confezioni multiple contenenti 18 (3 x 6), 30 (5 x 6) o 60 (10 x 6) fiale.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Signifor soluzione iniettabile deve essere libero da particelle visibili, trasparente ed incolore. Non usare Signifor se la soluzione non è limpida o contiene particelle.

Per informazioni sulle istruzioni per l’uso, si prega di vedere alla fine del foglio illustrativo “Come iniettare Signifor”.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Recordati Rare Diseases Immeuble Le Wilson 70 avenue du Général de Gaulle 92800 Puteaux France

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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Signifor 0,3 mg soluzione iniettabile EU/1/12/753/001-004 Signifor 0,6 mg soluzione iniettabile EU/1/12/753/005-008 Signifor 0,9 mg soluzione iniettabile EU/1/12/753/009-0012

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 24 aprile 2012 Data del rinnovo più recente: 18 novembre 2016

 

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 14/09/2023

 


 

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

Informazioni aggiornate al: 21/01/2024
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Signifor – sc 60 fiale 0,3 mg 1 ml (Pasireotide Diaspartato)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente)Nota AIFA: Nessuna   Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Etico Info: Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004), Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2)OP ATC: H01CB05 AIC: 042032045 Prezzo: 5119,75 Ditta: Recordati Rare Diseases It.srl


 


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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