Subutex Rp
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Subutex Rp: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
SUBUTEX 100 mg soluzione iniettabile a rilascio prolungato SUBUTEX 300 mg soluzione iniettabile a rilascio prolungato
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni siringa preriempita (0,5 mL) contiene 100 mg di buprenorfina. Ogni siringa preriempita (1,5 mL) contiene 300 mg di buprenorfina.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Soluzione iniettabile a rilascio prolungato.
Soluzione sterile limpida, viscosa, da incolore a colore giallo-ambra.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Trattamento per la dipendenza da oppioidi nell’ambito di un trattamento medico, sociale e psicologico negli adulti.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Solo per iniezione sottocutanea addominale.
SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato non deve essere somministrato per via endovenosa, intramuscolare o intradermica.
SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato deve essere utilizzato in adulti dai 18 anni di età in su che abbiano espresso il consenso al trattamento della loro situazione di tossicodipendenza.
Il trattamento è prescritto da un operatore sanitario che assicura una gestione completa dei pazienti dipendenti da oppioidi.
L’erogazione e la somministrazione di SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato sono limitate ai soli operatori sanitari. Non è consentito l’uso a casa o l’autosomministrazione del prodotto da parte dei pazienti.
SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato non è intercambiabile con altre soluzioni iniettabili a rilascio prolungato di buprenorfina.
Posologia
Avvio del trattamento dopo l’induzione
I pazienti devono prima sottoporsi a induzione e stabilizzazione con un prodotto contenente buprenorfina, che fornisca l’equivalente di 8-24 mg/die di buprenorfina sublinguale, per un minimo di 7 giorni.
Il dosaggio e l’induzione con prodotti contenenti buprenorfina devono basarsi sulle istruzioni riportate nel riassunto delle caratteristiche del prodotto appropriato.
Il regime posologico raccomandato dopo l’induzione con un prodotto contenente buprenorfina è di due dosi mensili iniziali di 300 mg seguite da 100 mg mensili.
Transizione dei pazienti consolidati in trattamento a lungo termine con buprenorfina transmucosale I pazienti consolidati in trattamento a lungo termine con buprenorfina transmucosale (8 -24 mg/die) e con sintomi della malattia controllati possono essere trasferiti direttamente a SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato. Allo stato stazionario, le concentrazioni plasmatiche di buprenorfina ottenute con la dose di mantenimento di 100 mg rientrano nell’intervallo conseguito con il trattamento transmucosale; le concentrazioni di picco possono risultare inferiori, mentre le concentrazioni medie e minime possono risultare superiori [vedere la Figura 1 nel paragrafo 5.2]. Questi livelli devono essere presi in considerazione al momento di trasferire un paziente consolidato in trattamento a lungo termine con buprenorfina transmucosale a SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato.
Trattamento di mantenimento
In considerazione della lunga emivita, SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato deve essere somministrato una volta al mese con un minimo di 26 giorni tra le dosi.
Dosi saltate
Se il paziente salta una dose, deve ricevere la dose successiva non appena possibile. Non si prevede che inevitabili ritardi occasionali nel dosaggio fino a 2 settimane abbiano un impatto clinicamente significativo sull’effetto del trattamento.
Buprenorfina supplementare durante l’avvio del trattamento
Generalmente i pazienti non richiedono ulteriori somministrazioni di buprenorfina durante l’avvio del trattamento con SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato. Tuttavia, dosi supplementari a breve termine di buprenorfina transmucosale non superiori a 8 mg/die possono essere prescritte se necessario.
Cessazione del trattamento
A causa della natura cronica della dipendenza da oppioidi, la necessità di continuare il trattamento assistito da farmaci deve essere rivalutata periodicamente, prendendo in considerazione lo stato clinico del paziente. Non esiste una durata massima raccomandata per il trattamento di mantenimento. Per alcuni pazienti può essere appropriato il trattamento a tempo indeterminato.
Se si interrompe SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato, le sue caratteristiche di rilascio prolungato devono essere considerate e il paziente deve essere monitorato per diversi mesi al fine di rilevare segni e sintomi di astinenza e deve ricevere un trattamento appropriato (vedere paragrafo 5.2). Dopo che è stato raggiunto lo stato stazionario, i pazienti che interrompono SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato possono avere livelli plasmatici e urinari rilevabili di buprenorfina per dodici mesi o più.
Popolazioni speciali
Pazienti anziani
La sicurezza e l’efficacia di buprenorfina nei pazienti anziani di età pari o superiore ai 65 anni non sono state stabilite.
A causa della possibile riduzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca e di concomitante malattia o altra terapia farmacologica nei pazienti anziani, la decisione di prescrivere SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato deve essere presa con cautela in soggetti di età pari o superiore a 65 anni e questi pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di tossicità o sovradosaggio.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato nei pazienti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato non deve essere usato nei bambini ed adolescenti di età inferiore ai 18 anni.
Compromissione epatica
I livelli plasmatici aumentano in presenza di insufficienza epatica moderata e grave, rispetto ai soggetti sani (vedere paragrafo 5.2). SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica moderata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). I pazienti devono essere monitorati al fine di rilevare segni e sintomi di tossicità o sovradosaggio a causa dei livelli aumentati di buprenorfina (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti con insufficienza epatica grave preesistente, l’uso di SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Compromissione renale
Non è necessario modificare la dose di buprenorfina nei pazienti con insufficienza renale. Si raccomanda cautela nel dosaggio di pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 mL/min) (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Modo di somministrazione
Solo per iniezione sottocutanea addominale.
SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato non deve essere somministrato per via endovenosa, intramuscolare o intradermica (vedere paragrafo 4.4).
SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato deve essere somministrato esclusivamente da un operatore sanitario.
SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato deve essere somministrato nella regione addominale. Per evitare irritazioni, ruotare i siti di iniezione, utilizzando tutti e quattro i quadranti dell’addome, a condizione che vi sia un adeguato tessuto sottocutaneo.
Ogni iniezione deve essere somministrata utilizzando esclusivamente la siringa e l’ago di sicurezza acclusi al medicinale.
Per istruzioni dettagliate e graduali sulla preparazione e somministrazione di SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato vedere il paragrafo 6.6 e nel documento INFORMAZIONI SOLO PER GLI OPERATORI SANITARI.
Nel caso in cui il depot debba essere rimosso, può essere asportato chirurgicamente in anestesia locale. A causa della degradazione del polimero prevista, ciò può avvenire con la massima facilità entro circa 14 giorni dall’iniezione. È possibile rimuovere solo il depot iniettato più di recente.
Il depot rimosso deve essere gestito con adeguata sicurezza, responsabilità e corretto smaltimento, secondo la procedura di impianto per un prodotto farmacologico programmato e rifiuti a rischio biologico farmaceutici e secondo le normative applicabili. Le concentrazioni plasmatiche residue delle precedenti iniezioni diminuiranno gradualmente nei mesi successivi. I pazienti a cui è stato rimosso il depot devono essere monitorati per segni e sintomi di astinenza e trattati in modo appropriato.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità alla buprenorfina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; Grave insufficienza respiratoria, grave compromissione epatica (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2); Alcolismo acuto o delirium tremens (vedere paragrafi 4.2 e 4.4); Trattamento contemporaneo con anti-MAO (vedere paragrafo 4.5); Allattamento (vedere paragrafo 4.6).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Errata somministrazione
SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato non deve essere somministrato per via endovenosa, intramuscolare o intradermica.
L’iniezione endovenosa presenta un rischio significativo di lesioni gravi o mortali poiché SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato forma una massa solida al contatto con i fluidi corporei.
Occlusione, danno tissutale locale ed eventi trombo-embolici, inclusi emboli polmonari potenzialmente letali, possono verificarsi se somministrato per via endovenosa.
L’involontaria somministrazione intramuscolare o intradermica può aumentare la probabilità di gravi reazioni in sede di iniezione. In alcune segnalazioni di casi post-immissione in commercio, le reazioni in sede di iniezione hanno comportato ascesso, ulcerazione e necrosi. Alcuni casi hanno richiesto rimozione chirurgica del depot, sbrigliamento, somministrazione di antibiotici e interruzione di SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato. Valutare e trattare le reazioni in sede di iniezione gravi come opportuno. Riesaminare attentamente le tecniche di iniezione (consultare il documento INFORMAZIONI SOLO PER GLI OPERATORI SANITARI).
Misuso, abuso e diversione
Buprenorfina ha un potenziale di misuso, abuso e diversione, come altri oppioidi legali o illegali. I rischi legati al misuso e abuso comprendono sovradosaggio, diffusione di infezioni virali emotrasmesse o infezioni localizzate, depressione respiratoria e danno epatico (vedere paragrafo 4.8).
Il misuso di buprenorfina da parte di una persona diversa dal paziente designato comporta l’ulteriore rischio che nuovi tossicodipendenti utilizzino buprenorfina come sostanza di abuso primaria. Questo può accadere se il farmaco è distribuito per finalità illegali o se non è protetto dal furto.
In caso di sottodosaggio di buprenorfina, i pazienti possono continuare a reagire ai sintomi di astinenza incontrollati e al craving ricorrendo all’automedicazione con oppioidi, alcol o altri sedativi ipnotici come le benzodiazepine.
SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato viene iniettato come soluzione. Dopo l’iniezione, il polimero Poli(D,L-lattico-co-glicolico) crea un depot contenente buprenorfina. Dopo la formazione iniziale del depot, buprenorfina viene rilasciata per diffusione dal depot e biodegradazione dello stesso. Per tutta la durata del trattamento deve essere previsto il monitoraggio clinico costante, per rilevare nella sede di iniezione l’eventuale manomissione o tentativo di rimuovere il depot.
Trattamento del dolore
I pazienti che richiedono sollievo dal dolore e trattamento per la dipendenza da oppioidi sono gestiti in modo ottimale da un’équipe multidisciplinare con specialisti sia nel trattamento del dolore sia nel trattamento della dipendenza da oppioidi. Durante il trattamento con SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato, possono verificarsi situazioni in cui i pazienti necessitano di una gestione acuta del dolore o richiedono anestesia (inclusa anestesia regionale/locale). Ove possibile, i pazienti trattati con SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato devono essere trattati con un analgesico non oppioide. I pazienti che richiedono la terapia analgesica con oppioidi possono essere trattati con un analgesico agonista oppioide completo ad elevata affinità, sotto la supervisione di un operatore sanitario, prestando particolare attenzione alla funzione respiratoria. Per ottenere l’effetto analgesico possono essere necessarie dosi più elevate.
Pertanto, esiste un più elevato potenziale di tossicità con la somministrazione di oppioidi. Se è richiesta la terapia con oppioidi nell’ambito dell’anestesia, i pazienti devono essere costantemente monitorati in un contesto di assistenza anestesiologica, da personale non coinvolto nella conduzione della procedura chirurgica o diagnostica. La terapia con oppioidi deve essere fornita da soggetti che possiedono una specifica formazione nell’uso di farmaci anestetici e nella gestione degli effetti respiratori di potenti oppioidi, nello specifico stabilire e mantenere la pervietà delle vie aeree del paziente e gestire una ventilazione assistita.
Avvisare i pazienti dell’importanza di istruire i familiari, in caso di emergenza, a informare l’operatore sanitario o il personale del pronto soccorso in questione che il paziente è fisicamente dipendente da un oppioide e che è in trattamento con SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato.
La direttiva sopra riportata deve essere considerata anche per qualsiasi paziente che abbia interrotto SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato negli ultimi 6 mesi.
Disturbi respiratori legati al sonno
Gli oppioidi possono causare disturbi respiratori legati al sonno, incluse l’apnea centrale del sonno (CSA) e l’ipossiemia correlata al sonno. L’uso di oppioidi aumenta il rischio di CSA in modo dose_dipendente. Nei pazienti che presentano CSA, prendere in considerazione la riduzione del dosaggio totale di oppioidi.
Depressione respiratoria
Decessi per depressione respiratoria sono stati segnalati, quando buprenorfina è stata usata in associazione a benzodiazepine (vedere paragrafo 4.5) o non è stata usata in conformità alle istruzioni riportate nel riassunto delle caratteristiche del prodotto.
Decessi sono stati segnalati anche in caso di associazione concomitante di buprenorfina e altre sostanze ad azione depressiva sul sistema nervoso centrale, quali alcol, gabapentinoidi (come pregabalin e gabapentin) o altri oppioidi.
SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato deve essere usato con cautela nei pazienti con riserva respiratoria limitata o a rischio aumentato di depressione respiratoria (ad esempio broncopneumopatia cronica ostruttiva, asma, cardiopatia polmonare, ipossia, ipercapnia, depressione respiratoria preesistente o cifoscoliosi).
La buprenorfina può causare depressione respiratoria grave, forse fatale, nei bambini e nelle persone non oppioidi dipendenti che la usano accidentalmente o deliberatamente.
Depressione del sistema nervoso centrale
Buprenorfina può causare sonnolenza, in particolare se assunta insieme ad alcol o altri farmaci ad azione depressiva sul sistema nervoso centrale (come benzodiazepine, tranquillanti, sedativi o ipnotici) (vedere paragrafi 4.5 e 4.7).
Rischio di depressione del SNC per via dell’uso concomitante di sedativi (come benzodiazepine) o farmaci correlati: l’uso concomitante di SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato e di medicinali sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati può portare a sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di tali rischi, la prescrizione concomitante di questi medicinali sedativi deve essere riservata ai pazienti per i quali non sono possibili opzioni alternative di trattamento.
Se viene presa la decisione di prescrivere SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato contemporaneamente a medicinali sedativi, deve essere usata la dose efficace più bassa e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile.
I pazienti devono essere seguiti attentamente al fine di rilevare segni e sintomi di depressione respiratoria e di sedazione. A tale riguardo, si raccomanda vivamente di informare i pazienti e chi si prende cura di loro di essere a conoscenza di questi sintomi (vedere paragrafo 4.5).
Dipendenza (segni e sintomi di astinenza)
Gli studi condotti sugli animali, cosi come l’esperienza clinica, hanno dimostrato che buprenorfina, un agonista parziale dei recettori mu-oppioidi, in somministrazione cronica può produrre dipendenza, ma in misura minore rispetto a un agonista completo (ad esempio la morfina).
La sindrome da astinenza è tipicamente più lieve di quanto riscontrato con gli agonisti completi e può avere insorgenza ritardata.
Segni e sintomi di astinenza non sono stati osservati nel mese successivo all’interruzione di SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato. Considerata la lunga emivita, eventuali segni e sintomi di astinenza che possono verificarsi sono prevedibilmente ritardati per diversi mesi.
Dopo l’interruzione del trattamento con SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato, il paziente deve essere monitorato per diversi mesi al fine di rilevare segni e sintomi di astinenza e trattato adeguatamente.
Precipitazione della sindrome da astinenza da oppioidi
Quando si inizia il trattamento con buprenorfina, è importante essere consapevoli del profilo agonista parziale della buprenorfina. I prodotti a base di buprenorfina hanno causato sintomi di astinenza precipitata in pazienti dipendenti da oppioidi quando somministrati prima che gli effetti dell’agonista risultanti dal recente uso di oppioidi o dall’uso improprio siano diminuiti. Si deve verificare che i pazienti abbiano ricevuto induzione con un prodotto contenente buprenorfina prima di procedere all’iniezione sottocutanea di SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato. Per evitare astinenza precipitata, l’induzione deve avvenire al manifestarsi di segni e sintomi obiettivi di astinenza da lieve a moderata (vedere paragrafo 4.2).
Epatite, eventi epatici
Casi di danno epatico acuto sono stati riportati in pazienti dipendenti da oppioidi sia negli studi clinici che nelle segnalazioni di eventi avversi derivanti dalla pratica clinica a seguito della somministrazione sublinguale di buprenorfina. Lo spettro di anomalie varia da aumenti asintomatici transitori delle transaminasi epatiche a casi clinici di epatite citolitica, insufficienza epatica, necrosi epatica, sindrome epatorenale, encefalopatia epatica e morte. In molti casi la presenza di anomalie degli enzimi epatici preesistenti, malattie genetiche, infezione da virus dell’epatite B o dell’epatite C, abuso di alcol, anoressia, uso concomitante di altri farmaci potenzialmente epatotossici e uso di droghe iniettabili in corso può avere un ruolo causale o contributivo. Questi fattori sottostanti devono essere presi in considerazione prima di prescrivere SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato e durante il trattamento. Quando si sospetta un evento epatico, sono necessarie ulteriori valutazioni biologiche ed eziologiche. A seconda dei risultati, SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato può essere interrotto con cautela in modo da prevenire i sintomi di astinenza e impedire il ritorno al consumo illecito di stupefacenti. Se il trattamento viene continuato, la funzionalità epatica deve essere attentamente monitorata.
Compromissione epatica
Non è stato studiato l’effetto della compromissione epatica sulla farmacocinetica di SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato. Gli effetti della compromissione della funzionalità epatica sulla farmacocinetica della buprenorfina sublinguale sono stati valutati in uno studio clinico. Poiché la buprenorfina viene largamente metabolizzata nel fegato, i livelli plasmatici di buprenorfina erano più elevati in pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave rispetto ai soggetti sani (vedere paragrafo 5.2).
Si deve usare cautela nel trattamento di pazienti con insufficienza epatica moderata preesistente con SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato poiché i livelli plasmatici di buprenorfina non possono essere rapidamente ridotti.
I pazienti che sviluppano insufficienza epatica da moderata a grave durante il trattamento con SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato devono essere monitorati per segni e sintomi di tossicità o sovradosaggio causati da livelli aumentati di buprenorfina. La funzione epatica deve essere monitorata regolarmente durante il trattamento (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato è controindicato in pazienti con insufficienza epatica grave preesistente (vedere paragrafo 4.3).
Compromissione renale
L’eliminazione renale svolge un ruolo relativamente piccolo (~ 30%) nella clearance complessiva di buprenorfina e metaboliti. Pertanto, non è richiesta alcuna modifica della dose in base alla funzionalità renale. I metaboliti della buprenorfina si accumulano nei pazienti con insufficienza renale. Si raccomanda cautela nella somministrazione a pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 mL/min) (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Gli studi clinici condotti con SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato non hanno incluso soggetti con compromissione renale.
Sindrome da serotonina
La somministrazione concomitante di SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato e di altri agenti serotoninergici, come gli inibitori delle monoaminossidasi (anti MAO), gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), gli inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI) o gli antidepressivi triciclici può provocare la sindrome serotoninergica, un’affezione potenzialmente rischiosa per la vita (vedere paragrafo 4.5).
Nel caso in cui sia clinicamente giustificato un trattamento concomitante con altri agenti serotoninergici, si consiglia un’attenta osservazione del paziente, in particolare all’inizio del trattamento e agli incrementi di dose.
I sintomi della sindrome serotoninergica comprendono alterazioni dello stato mentale, instabilità autonomica, anomalie neuromuscolari e/o sintomi gastrointestinali.
Se si sospetta la sindrome serotoninergica, è necessario considerare una riduzione della dose o una sospensione della terapia, a seconda della severità dei sintomi.
Reazioni allergiche
Casi di ipersensibilità acuta e cronica alla buprenorfina sono stati riportati sia durante gli studi clinici che nell’esperienza post-commercializzazione. I segni e i sintomi più comuni includono eruzioni cutanee, orticaria e prurito. Sono stati riportati casi di broncospasmo, angioedema e shock anafilattico. Un’anamnesi di ipersensibilità alla buprenorfina rappresenta una controindicazione all’uso della stessa.
Nonostante la depressione respiratoria possa diventare evidente a dosi superiori all’intervallo terapeutico raccomandato, dosi all’interno dell’intervallo terapeutico raccomandato possono causare depressione respiratoria clinicamente significativa in alcune circostanze.
Avvertenze generali riguardanti la somministrazione di oppioidi:
Gli oppioidi possono causare ipotensione ortostatica (vedere paragrafo 4.8).
Gli oppioidi possono aumentare la pressione del liquido cerebrospinale provocando crisi convulsive, pertanto devono essere usati con cautela in pazienti con trauma cranico, lesioni intracraniche o in altre condizioni in cui la pressione cerebrospinale può essere aumentata o in caso di anamnesi di crisi convulsive.
La miosi indotta da oppioidi, i cambiamenti del livello di coscienza o della percezione del dolore come sintomo della patologia possono interferire con la valutazione del paziente, confondere la diagnosi o nascondere il decorso clinico di patologie concomitanti.
Gli oppioidi devono essere usati con cautela in pazienti che soffrono di mixedema, ipotiroidismo o insufficienza corticosurrenale (per es., morbo di Addison).
Gli oppioidi devono essere usati con cautela in pazienti affetti da psicosi tossica.
Gli oppioidi devono essere usati con cautela in pazienti che soffrono di ipotensione, ipertrofia prostatica o stenosi uretrale.
È stato riscontrato che gli oppioidi aumentano la pressione intracoledocale; pertanto devono essere usati con cautela in pazienti che soffrono di disfunzione del tratto biliare.
Gli oppioidi devono essere somministrati con cautela a pazienti anziani o debilitati.
Avvertenza doping
Per chi svolge attività sportiva: l’uso del farmaco senza necessità terapeutica costituisce doping e può determinare comunque positività ai test antidoping.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Non sono stati condotti studi di interazione con SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato. SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato non deve essere assunto con: bevande alcoliche o medicinali contenenti alcol, poiché l’alcol accresce l’effetto sedativo di buprenorfina e il rischio di depressione respiratoria, sedazione profonda, coma e decesso (vedere paragrafo 4.7).
SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato deve essere usato con cautela quando somministrato in concomitanza con: Farmaci sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati: l’uso concomitante di oppioidi e medicinali sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell’effetto depressore additivo sul SNC. La dose e la durata dell’uso concomitante devono essere limitate (vedere paragrafo 4.4). I pazienti devono essere strettamente monitorati quando tale associazione viene prescritta e questa associazione deve essere evitata laddove vi sia il rischio di abuso. I pazienti devono essere avvertiti dell’elevato rischio legato all’auto-somministrazione di benzodiazepine non prescritte durante l’uso di questo farmaco e devono essere informati che le benzodiazepine devono essere utilizzate insieme a questo farmaco solo se prescritto da un medico (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Gabapentinoidi: quest’associazione può portare al decesso a causa di depressione respiratoria. Pertanto, i dosaggi devono essere attentamente monitorati e quest’associazione deve essere evitata nei casi ove sussiste un rischio di misuso. I pazienti devono essere avvisati di non usare i gabapentinoidi (ad esempio pregabalin e gabapentin) in concomitanza con questo medicinale, e di farlo solo attenendosi alle istruzioni del medico (vedere paragrafo 4.4).
Altri farmaci ad azione depressiva sul sistema nervoso centrale: altri derivati oppioidi (ad esempio metadone, analgesici e sedativi della tosse), alcuni antidepressivi, sedativi agonisti dei recettori H1, barbiturici, ansiolitici fatta eccezione per le benzodiazepine, neurolettici, clonidina e sostanze correlate. Queste associazioni aumentano l’effetto depressivo sul SNC (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). La capacità di guidare veicoli e di usare macchinari può essere alterata a causa del ridotto livello di attenzione (vedere paragrafo 4.7).
Inibitori delle monoaminossidasi (IMAO): sulla base di quanto avviene con la morfina, è possibile un’accentuazione degli effetti di altri oppioidi. Evitare la somministrazione concomitante e nelle due settimane successive all’interruzione del trattamento con IMAO (vedere paragrafo 4.3); Analgesici oppiacei: le proprietà analgesiche di altri oppiacei come metadone e altri analgesici di livello III (idromorfone, ossicodone o fentanil) possono essere ridotte nei pazienti trattati con buprenorfina a causa della dipendenza da oppiacei. Può essere difficile ottenere un’analgesia adeguata quando viene somministrato un agonista oppioide completo in pazienti trattati con buprenorfina. Al contrario, dovrebbe essere presa in considerazione la possibilità di sovradosaggio con dosi di agonisti completi, come metadone o analgesici di livello III, che sono più alte delle dosi normali, in particolare quando si cerca di contrastare gli effetti dell’agonista parziale buprenorfina o quando i livelli plasmatici di buprenorfina sono decrescente. I pazienti che necessitano di analgesia in cura per la dipendenza da oppiacei possono essere gestiti al meglio da team multidisciplinari che includono sia uno specialista in terapia del dolore sia uno specialista nella dipendenza da oppiacei (vedere paragrafo 4.4 “Gestione del dolore”); Naltrexone: il naltrexone è un antagonista degli oppioidi che può bloccare gli effetti farmacologici della buprenorfina. Per i pazienti dipendenti da oppioidi in trattamento con buprenorfina, il naltrexone antagonista può innescare l’insorgenza improvvisa di sintomi di astinenza da oppiacei prolungati e intensi. Nei pazienti trattati con naltrexone, gli effetti terapeutici previsti con la somministrazione di buprenorfina possono essere bloccati utilizzando l’antagonista naltrexone.
Inibitori del CYP3A4: gli effetti sull’esposizione alla buprenorfina nei soggetti trattati con SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato non sono stati studiati e possono dipendere dalla via di somministrazione. Uno studio d’interazione di buprenorfina sublinguale con ketoconazolo (un potente inibitore del CYP3A4) ha evidenziato un aumento della Cmax e dell’AUC (area sotto la curva) di buprenorfina (rispettivamente di circa il 50% e 70%) e, in misura inferiore, del metabolita, norbuprenorfina. SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato evita gli effetti di primo passaggio, pertanto si prevede che inibitori del CYP3A4 (ad es. inibitori delle proteasi come ritonavir, nelfinavir o indinavir, antimicotici azolici come ketoconazolo, fluconazolo o itraconazolo, antibiotici macrolidi, o succo di pompelmo) avranno meno effetto sul metabolismo della buprenorfina quando la loro somministrazione avviene in concomitanza con SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato, rispetto alla co-somministrazione con buprenorfina sublinguale. Nel trasferimento da buprenorfina sublinguale a SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato, i pazienti in trattamento continuo con un inibitore del CYP3A4 potranno dover essere monitorati attentamente a garanzia di livelli plasmatici adeguati di buprenorfina. I pazienti già in trattamento con SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato e che iniziano il trattamento con un inibitore del CYP3A4 andranno monitorati per rilevare segni e sintomi di sovradosaggio. Se un paziente viene trattato in concomitanza con SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato e un inibitore del CYP3A4 e interrompe l’assunzione dell’inibitore del CYP3A4, deve essere monitorato per rilevare sintomi di astinenza.
Induttori del CYP3A4: gli effetti sull’esposizione alla buprenorfina nei soggetti trattati con SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato non sono stati studiati. In uno studio clinico condotto in soggetti dipendenti da oppioidi, l’associazione di buprenorfina sublinguale con rifampicina o rifabutina evidenzia una riduzione rispettivamente del 70% e del 35% dell’AUC plasmatica di buprenorfina. La somministrazione concomitante di rifampicina, ma non di rifabutina, è stata associata a un aumento significativo dei sintomi di astinenza da oppioidi nel 50% dei 12 partecipanti trattati con rifampicina. Poiché SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato evita gli effetti di primo passaggio, si prevede che gli induttori del CYP3A4 (ad es. fenobarbital, carbamazepina, fenitoina o rifampicina) abbiano meno effetto sul metabolismo della buprenorfina quando vengono somministrati in concomitanza a SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato, rispetto alla loro co-somministrazione con buprenorfina sublinguale. Nel trasferimento da buprenorfina sublinguale a SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato, i pazienti in trattamento continuo con un induttore del CYP3A4 devono essere monitorati attentamente a garanzia di livelli plasmatici adeguati di buprenorfina. I pazienti già in trattamento con SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato e che iniziano il trattamento con un induttore del CYP3A4 andranno monitorati per rilevare segni e sintomi di astinenza. Se un paziente viene trattato in concomitanza con SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato e un induttore del CYP3A4 e interrompe l’assunzione dell’induttore del CYP3A4, deve essere monitorato per rilevare sintomi di sovradosaggio.
Medicinali serotoninergici, come gli inibitori delle monoaminossidasi (anti MAO), gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), gli inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI) o gli antidepressivi triciclici in quanto aumenta il rischio di sindrome serotoninergica, un’affezione potenzialmente rischiosa per la vita (vedere paragrafo 4.4).
04.6 Gravidanza e allattamento
Non sono stati condotti studi su donne in gravidanza con SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato. Gli studi sugli animali hanno mostrato effetti di tossicità riproduttiva a dosi elevate, principalmente a causa dell’eccipiente N-metil-2-pirrolidone (NMP) (vedere paragrafo 5.3). SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato non è raccomandato durante la gravidanza. Nelle donne in età fertile che non usano misure contraccettive efficaci e affidabili, la gravidanza deve essere esclusa mediante un test di gravidanza con esito negativo prima del trattamento alla data di ciascuna iniezione.
La buprenorfina deve essere usata durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio supera il potenziale rischio per il feto.
Verso la fine della gravidanza, la buprenorfina può indurre depressione respiratoria nel neonato anche dopo un breve periodo di somministrazione. La somministrazione a lungo termine durante gli ultimi tre mesi di gravidanza può causare una sindrome da astinenza nel neonato (ad es. ipertonia, tremore neonatale, agitazione neonatale, mioclono o convulsioni). La sindrome è generalmente ritardata e i sintomi sono osservati da alcune ore a diversi giorni dopo la nascita.
Quando il trattamento avviene alla fine della gravidanza, si deve prendere in considerazione il monitoraggio del neonato per diversi giorni a causa della lunga emivita della buprenorfina. Questo per prevenire il rischio di depressione respiratoria o sindrome da astinenza nei neonati.
Allattamento
Come evidenziato negli studi sui ratti, la buprenorfina può potenzialmente inibire la secrezione o la produzione del latte materno. Inoltre, poiché la buprenorfina è escreta nel latte materno, l’allattamento è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Fertilità
I dati sugli effetti della buprenorfina sulla fertilità umana non esistono o sono in numero limitato. Un effetto della buprenorfina sulla fertilità negli animali è discusso nel paragrafo 5.3.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
La buprenorfina ha una moderata influenza sulla capacità di guidare e sull’uso di macchinari quando somministrata in pazienti dipendenti da oppioidi.
SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato può causare sonnolenza, capogiri o confusione mentale, in particolar modo durante la fase di induzione del trattamento e di aggiustamento della dose.
Quando assunto insieme ad alcol o a farmaci che esplicano una azione di tipo depressivo sul sistema nervoso centrale tale effetto rischia di essere più marcato (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). I pazienti devono essere avvisati del rischio di guidare veicoli e usare macchinari pericolosi nel caso in cui la buprenorfina incida sulla loro capacità di eseguire tali attività.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse correlate al trattamento osservate con maggiore frequenza durante gli studi clinici registrativi con SUBUTEX compressa sublinguale sono legate ai sintomi da astinenza (cioè insonnia, cefalea, nausea e iperidrosi) e dolore. La frequenza delle reazioni avverse osservate durante gli studi clinici registrativi su SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato era coerente con quelle riportate con SUBUTEX compressa sublinguale ad eccezione delle reazioni al sito di iniezione (ad es. eritema, indurimento, dolore e prurito).
Tabella riassuntiva delle reazioni avverse La Tabella 1 riassume:
Le reazioni avverse osservate durante i principali studi clinici condotti con SUBUTEX compresse sublinguali e ulteriori reazioni avverse osservate durante gli studi clinici registrativi condotti con SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato.
La frequenza degli effetti avversi sotto elencati è definita come: Molto comune (1/10); Comune (1/100, <1/10); Non comune (1/1.000, <1/100); Raro (1/10.000, <1/1.000); Molto raro (<1/10.000).
Reazioni avverse segnalate più comunemente durante la vigilanza post-marketing di SUBUTEX
compresse sublinguali.
La frequenza degli eventi non segnalata nei principali studi clinici non può essere stimata ed è definita come non nota.
Le reazioni avverse al farmaco sono presentate in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA, nell’ordine concordato livello internazionale secondo il "termine preferito" e la frequenza di segnalazione.
| Tabella 1 – Effetti indesiderati osservati nei principali studi clinici e/o durante la vigilanza post- marketing elencati per classificazione per sistemi ed organi | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| Classificazione per sistemi ed organi |
Molto comune (1/10) |
Comune (1/100, <1/10) |
Non comune (1/1.000, <1/100) |
Raro (1/10.000, <1/1.000) |
Frequenza non nota |
| Infezioni ed infestazioni | Bronchite Infezione Influenza Faringite Rinite |
Cellulite nel sito di iniezione* Infezione nel sito di iniezione* |
|||
|
Patologie del sistema emolinfopoietico |
Linfoadenopatie | ||||
|
Disturbi del sistema immunitario |
Ipersensibilità | ||||
|
Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Perdita di appetito | ||||
| Disturbi psichiatrici | Insonnia |
Irrequietezza Ansia Depressione Ostilità Nervosismo |
Psicosi Diminuzione della libido* Umore euforico* |
Depersonalizzazi one Allucinazioni | Farmaco- dipendenza |
| Paranoia Confusione Pensieri anomali | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea |
Sedazione Capogiri/Vertigini Ipertonia Letargia* Emicrania Parestesia Sedazione* Sonnolenza Sincope Tremori |
Discorsi incoerenti | Mancanza di coordinazione muscolare Svenimento | Convulsioni |
| Patologie dell’occhio | Disturbi della lacrimazione Midriasi |
Diplopia Anomalie visive Congiuntivit e Visione offuscata* |
Miosi | ||
| Patologie cardiache | Palpitazioni | Cianosi |
Tachicardia Bradicardia |
||
| Patologie vascolari | Vasodilatazione | Ipotensione* | Pallore | Ipertensione | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
Depressione respiratoria Tosse Sbadigli Dispnea |
Apnea | |||
|
Patologie renali e urinarie |
Ritenzione urinaria |
||||
|
Patologie dell’orecchio e del labirinto |
Tinnito | ||||
| Patologie gastrointestinali | Nausea |
Dolore addominale Stipsi Diarrea Secchezza delle fauci Dispepsia Disturbi gastrointestinali Flatulenza Disturbi dentali Vomito |
|||
|
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Iperidrosi | Eruzione cutanea* Prurito* | |||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Artralgia Dolore alla schiena Dolore alle ossa Spasmi muscolari Mialgia Dolori al collo |
|
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella |
Dismenorrea | Disfunzione erettile* | |||
|---|---|---|---|---|---|
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Sindrome da astinenza Dolore |
Astenia* Dolore al petto Brividi di freddo Stanchezza* Eritema nel sito di iniezione* Indurimento nel sito di iniezione* Dolore nel sito di iniezione* Prurito nel sito di iniezione* Malessere Edema periferico Piressia |
Lividi nel sito di iniezione* Disagio nel sito di iniezione* Reazione al sito di iniezione* Gonfiore/ede ma nel sito di iniezione* | Sindrome da astinenza neonatale | |
| Esami diagnostici |
Enzimi epatici aumentati*† |
*Ulteriori reazioni avverse osservate durante gli studi clinici registrativi condotti con SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato † Il termine aumento degli enzimi epatici comprende aumenti di ALT, AST, GGT, fosfatasi alcalina e/o bilirubina. Non vi sono stati casi di grave danno epatico indotto da farmaco.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Di seguito è riportato un riepilogo delle segnalazioni di eventi avversi post-marketing riguardanti altri prodotti contenenti buprenorfina che sono considerati gravi o comunque degni di nota: In caso di abuso o uso endovenoso improprio del farmaco: reazioni locali, talvolta settiche (ascesso, cellulite), epatite acuta potenzialmente grave, polmonite, endocardite e altre infezioni gravi (vedere paragrafo 4.4).
Si è verificata depressione respiratoria. Sono stati riportati decessi per depressione respiratoria, in particolare quando la buprenorfina è stata usata in associazione con benzodiazepine (vedere paragrafo 4.5) o quando la buprenorfina non è stata utilizzata conformemente al riassunto delle caratteristiche del prodotto.
Sono stati segnalati decessi anche in associazione con la somministrazione concomitante di buprenorfina e altri depressivi del SNC come alcol o altri oppioidi (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
I segni e sintomi più comuni comprendono eruzioni cutanee, orticaria e prurito. Sono stati segnalati casi di broncospasmo, depressione respiratoria, angioedema e shock anafilattico.
Si sono verificati casi di aumento delle transaminasi epatiche, epatite, epatite acuta, epatite citolitica ittero, sindrome epatorenale, encefalopatia epatica e necrosi epatica (vedere paragrafo 4.4).
La sindrome da astinenza neonatale è stata segnalata tra i neonati di donne che hanno ricevuto buprenorfina durante la gravidanza. La sindrome può essere più mite e più prolungata rispetto a quella causata dagli agonisti µ-oppioidi a breve durata d’azione. La natura della sindrome può variare in base all’anamnesi di consumo di droga della madre (vedere paragrafo 4.6).
Sono state segnalate allucinazioni, ipotensione ortostatica, ritenzione urinaria e vertigini (vedere paragrafo 4.4).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato sul sito https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
04.9 Sovradosaggio
Sintomi
La depressione respiratoria a causa della depressione del sistema nervoso centrale è il sintomo principale che richiede un intervento in caso di sovradosaggio di buprenorfina perché può causare arresto respiratorio e morte (vedere paragrafo 4.4). Sintomi preliminari di sovradosaggio possono includere anche sudorazione eccessiva, sonnolenza, ambliopia, miosi, ipotensione, nausea, vomito e/o disturbi del linguaggio.
Trattamento
Devono essere messe in atto misure di supporto generali, incluso lo stretto monitoraggio dello stato respiratorio e cardiaco del paziente.
Si deve procedere al trattamento sintomatico della depressione respiratoria, mettendo in atto misure generali di rianimazione. Si deve garantire la pervietà delle vie aeree e la ventilazione assistita o controllata. Il paziente deve essere trasferito in un ambiente dotato di una struttura di rianimazione completa.
Se il paziente vomita, precauzioni devono essere prese per impedire l’aspirazione del vomito.
Si raccomanda l’uso di un antagonista degli oppioidi (cioè naloxone), nonostante il modesto effetto che può avere nell’invertire i sintomi respiratori della buprenorfina; la buprenorfina è fortemente legata ai recettori oppioidi.
La lunga durata d’azione della buprenorfina e le caratteristiche di rilascio prolungato di SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato devono essere prese in considerazione nel determinare la durata del trattamento e la sorveglianza medica necessaria per invertire gli effetti di un sovradosaggio. Il naloxone può essere eliminato più rapidamente della buprenorfina, consentendo un ritorno dei sintomi di overdose di buprenorfina precedentemente controllati, quindi potrebbe essere necessaria un’infusione continua. Le velocità di infusione endovenosa in corso devono essere titolate in base alla risposta del paziente. Se l’infusione non è possibile, può essere necessario un dosaggio ripetuto di naloxone.
I medici dovrebbero considerare il ruolo e il contributo potenziali della buprenorfina, di altri oppioidi e di altri farmaci depressivi del SNC nella presentazione clinica del paziente.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Altri farmaci del sistema nervoso; farmaci usati nei disturbi da disassuefazione; farmaci usati nella dipendenza da oppioidi Codice ATC: N07BC01
Meccanismo d’azione
La buprenorfina è un agonista parziale del recettore mu-oppioide e un antagonista del recettore kappa-oppioide. La sua attività nella terapia di mantenimento con oppioidi è attribuita alle sue proprietà lentamente reversibili con i recettori mu-oppioidi che, in un periodo prolungato, potrebbe ridurre al minimo il bisogno di oppioidi nei pazienti con dipendenza da oppioidi.
Efficacia clinica e sicurezza
L’efficacia e la sicurezza di SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato nel trattamento della dipendenza da oppioidi sono state valutate in uno studio registrativo multicentrico di Fase 3, della durata di 24 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, su pazienti in cerca di trattamento con dipendenza da oppioidi da moderata a grave. In questo studio, 504 pazienti sono stati randomizzati a uno dei seguenti regimi posologici: 6 dosi da 300 mg una volta al mese (300/300 mg; 201 soggetti), 2 dosi da 300 mg una volta al mese seguite da 4 dosi da 100 mg una volta al mese (300/100 mg; 203 soggetti) o 6 iniezioni sottocutanee una volta al mese di placebo con volume corrispondente (100 soggetti). Tutti i pazienti hanno ricevuto supporto psicosociale guidato manualmente almeno una volta alla settimana. Prima della prima dose, i soggetti sono stati indotti e stabilizzati con una dose da 8/2 a 24/6 mg al giorno di buprenorfina/naloxone film sublinguale per un minimo di 7 giorni. Dopo la randomizzazione, non è stato consentito il dosaggio supplementare con buprenorfina sublinguale. Le misure di efficacia e sicurezza sono state valutate durante le visite settimanali. L’astinenza è stata valutata sulla base di screening dei farmaci urinari per gli oppioidi combinati con auto-segnalazioni di uso illecito di oppioidi. I risultati mancanti del campione di urina e/o le auto-segnalazioni sono stati considerati positivi per gli oppioidi illeciti. Di seguito sono riportati solo i risultati di efficacia per il gruppo 300/100 mg, che sono rappresentativi di entrambi i gruppi di trattamento attivo.
Il 62% (125/203) dei soggetti nel gruppo 300/100 mg ha completato lo studio, rispetto al 34% (34/100) dei soggetti nel gruppo placebo. Il regime posologico di 300/100 mg è risultato superiore al placebo per quanto riguarda la percentuale di astinenza dei pazienti dall’uso di oppioidi, definita come la percentuale di campioni di urina negativi di ciascun paziente e le auto-segnalazioni di uso illecito di oppioidi dalla settimana 5 alla settimana 24 (Tabella 3). La proporzione di pazienti che hanno raggiunto il successo del trattamento (definito come pazienti con ≥ 80% di settimane senza oppioidi) era statisticamente e significativamente più alta nel gruppo 300/100 mg rispetto al gruppo placebo. Nei soggetti trattati con SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato, astinenza e craving risultavano soppressi durante il periodo di studio.
Tabella 2 Endpoint primari e secondari chiave per l’efficacia in uno studio registrativo di Fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo in pazienti con dipendenza da oppioidi da moderata a grave per SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato (300/100 mg) rispetto al placebo.
|
SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato 300/100 mg (N=194) |
Placebo (N=99) | ||
|---|---|---|---|
| Astinenza percentuale (settimane di assenza di oppiacei) | |||
| Media (DS) | 42,7% (38,50%) | 5,0% (16,98%) | |
| Valore p | < 0,0001 | ||
| Astinenza ≥ 80% (settimane di assenza di oppiacei) (responder) | |||
|
Successo del trattamento* |
28,4% | 2,0% | |
| Valore p | < 0,0001 | ||
* Il successo del trattamento è stato definito come qualsiasi soggetto con ≥ 80% di campioni di urina negativi per gli oppioidi in combinazione con auto-segnalazioni negative per uso illecito di oppioidi tra la settimana 5 e la settimana 24. È stato applicato un “periodo di grazia” per le settimane da 1 a 4 per consentire ai pazienti di stabilizzarsi nel trattamento.
È stato condotto uno studio di sicurezza di Fase 3 a lungo termine, in aperto, multicentrico in pazienti in cerca di trattamento per valutare la sicurezza e la tollerabilità a lungo termine di SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato. Lo studio ha arruolato 669 pazienti con dipendenza da oppioidi da moderata a grave: 412 soggetti de-novo (non precedentemente trattati con SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato) e 257 soggetti con roll-over dallo studio precedente. Tutti i soggetti hanno ricevuto almeno 1 dose di 300 mg di SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato, seguita da una dose mensile flessibile con 100 mg o 300 mg per un totale di 12 iniezioni (de novo) o 6 iniezioni (roll-over); 406 soggetti hanno completato lo studio. Pochi soggetti (complessivamente 2,2%) sono stati ritirati a causa di un evento avverso. Il dosaggio continuo con SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato fino a 12 mesi di trattamento ha dimostrato un’efficacia persistente. I tassi di ritenzione dopo 12 mesi sono stati del 50,5% per i partecipanti trattati con SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato negli studi randomizzati, in doppio cieco e in aperto combinati, e il 69,3% dei partecipanti era astinente alla fine dei 12 mesi di trattamento.
Un terzo studio ha valutato il blocco degli effetti soggettivi degli oppioidi a seguito di 2 iniezioni mensili di 300 mg di SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato in 39 soggetti con dipendenza da oppioidi (non in cerca di trattamento). I challenge con iniezioni intramuscolari di 6 mg (dose 1) e 18 mg (dose 2) di idromorfone (potente agonista degli oppioidi) o placebo sono stati condotti settimanalmente dopo ogni iniezione di SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato. Gli effetti soggettivi (“Drug Liking”) sono stati misurati su una scala analogica visiva. Dopo iniezioni di SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato alle settimane 0 e 4, in media, sono stati bloccati gli effetti soggettivi delle dosi di idromorfone di 6 e 18 mg. Il blocco completo è continuato durante le 8 settimane di osservazione successive alla seconda iniezione di SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
La farmacocinetica di buprenorfina dopo la somministrazione sottocutanea di SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato è stata valutata in soggetti con dipendenza da oppioidi dopo dosi singole (da 50 mg a 200 mg) e dosi ripetute (da 50 mg a 300 mg), a distanza di 28 giorni, per un numero massimo di 12 iniezioni.
Dopo la somministrazione di SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato, si è osservato un picco di buprenorfina iniziale e il Tmax mediano si è verificato 24 ore dopo l’iniezione. Dopo il picco di buprenorfina iniziale, le concentrazioni plasmatiche di buprenorfina si sono lentamente ridotte fino a un plateau. Lo stato stazionario è stato raggiunto dopo 6 mesi.
I livelli plasmatici medi di buprenorfina al valore medio (Cavg), al valore massimo (Cmax) e al valore minimo (Cmin) allo stato stazionario sono presentati nella Figura 1, a confronto con buprenorfina transmucosale. Allo stato stazionario, i livelli plasmatici di buprenorfina raggiunti con dose di mantenimento di 100 mg rientrano nell’intervallo ottenuto con il trattamento transmucosale: la concentrazione di picco può risultare più bassa, mentre la concentrazione media e quella minima possono risultare più elevate (vedere Figura 1).
Figura 1 Confronto dell’esposizione plasmatica a buprenorfina allo stato stazionario tra buprenorfina transmucosale e SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato ai livelli minimi (Ctrough), medi (Cavg) e di picco (Cmax)
| Co | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| nc | |||||||
| ent | 8,8 | ||||||
| raz | |||||||
| ion | |||||||
|
e pla |
6,7 | ||||||
| sm | |||||||
| ati | 5,6 | ||||||
| ca | 5,1 | ||||||
|
di bu |
4,2 | ||||||
| pre | |||||||
| nor | 2,8 | 2,8 | |||||
|
fin a (ng /m |
1,3 0,6 |
1,7 4,2 |
2,1 1,0 |
1,3 | 2,4 | ||
| L) | |||||||
<.. image removed ..> SL: sublinguale; PR: rilascio prolungato
Ciascuna barra mostra la media geometrica per la concentrazione minima di buprenorfina (in basso), la concentrazione plasmatica media (contrassegno bianco) e la concentrazione plasmatica di picco (in alto).
Distribuzione
Buprenorfina si lega alle proteine per circa 96%, principalmente ad alfa- e betaglobulina.
Biotrasformazione
Buprenorfina viene metabolizzata al suo metabolita principale, norbuprenorfina, principalmente dal CYP3A4 e, in misura minore, dal CYP2C8. Norbuprenorfina può inoltre subire glucuronidazione. È stato riscontrato che norbuprenorfina si lega ai recettori oppioidi in vitro; tuttavia, non è stata studiata clinicamente per l’attività oppioide-simile.
La somministrazione sottocutanea di buprenorfina porta a concentrazioni plasmatiche significativamente inferiori del metabolita norbuprenorfina, rispetto alla somministrazione di buprenorfina sublinguale, per via dell’elusione del metabolismo di primo passaggio. Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario di norbuprenorfina nell’uomo, dopo iniezione sottocutanea di SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato, sono molto basse (rapporto AUC norbuprenorfina/buprenorfina tra 0,20 e 0,40).
Eliminazione
L’emivita plasmatica terminale apparente della buprenorfina a seguito di somministrazione sottocutanea di SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato variava tra 43 e 60 giorni a seguito del rilascio lento di buprenorfina dal depot sottocutaneo.
Uno studio del bilancio di massa condotto con buprenorfina somministrata per infusione endovenosa nell’uomo ha evidenziato un recupero completo della sostanza radiomarcata nelle urine (30%) e nelle feci (69%), raccolta fino a 11 giorni dopo la somministrazione. Quasi tutta la dose era costituita da buprenorfina, norbuprenorfina e due metaboliti di buprenorfina non identificati. Nelle urine, la maggior parte di buprenorfina e norbuprenorfina era coniugata (buprenorfina: 1% libera e 8,4% coniugata; norbuprenorfina: 2,7% libera e 8,8% coniugata). Nelle feci, buprenorfina e norbuprenorfina erano quasi completamente libere (buprenorfina: 33% libera e 4,8% coniugata; norbuprenorfina: 21% libera e 2,1% coniugata).
Uno studio di valutazione dell’esposizione a buprenorfina da 22 a 38 mesi dopo l’ultima iniezione di SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato ha indicato che buprenorfina può essere potenzialmente rilevata nel plasma e nelle urine nell’arco di tale periodo. In caso di rilevazione, le concentrazioni di buprenorfina nel plasma erano inferiori ai livelli noti per controllare i sintomi della malattia. Le concentrazioni nelle urine erano più variabili rispetto al plasma e in genere più elevate, a seconda del test utilizzato. Pertanto, si prevede che i pazienti risulteranno positivi per un tempo più lungo nei test sulle urine rispetto a quelli sul plasma.
Popolazioni specifiche
Sulla base di analisi di farmacocinetica di popolazione, l’età (intervallo studiato: 18-65 anni), il sesso e la razza non avevano un effetto clinicamente di rilievo sulla farmacocinetica di SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato.
Anziani
Non vi sono dati farmacocinetici disponibili per i pazienti anziani (> 65 anni).
Compromissione epatica
Buprenorfina non subisce un metabolismo di primo passaggio dopo l’iniezione sottocutanea di SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato.
Sulla base di uno studio con somministrazione sublinguale, SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato può essere somministrato a pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Poiché i livelli di buprenorfina non possono essere rapidamente ridotti, si deve usare cautela nel trattamento di pazienti con insufficienza epatica moderata preesistente con SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato.
SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato non deve essere somministrato a pazienti con grave insufficienza epatica preesistente (vedere paragrafo 4.2 e paragrafo 4.3). I pazienti che sviluppano insufficienza epatica da moderata a grave durante il trattamento con SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato devono essere monitorati per segni e sintomi di tossicità o sovradosaggio causati dall’aumento dei livelli di buprenorfina (vedere paragrafo 4.4).
Compromissione renale
Gli studi clinici su SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato non hanno incluso soggetti con grave compromissione renale. L’eliminazione renale svolge un ruolo relativamente piccolo (~ 30%) nella clearance complessiva di buprenorfina e metaboliti. Pertanto, non è richiesta alcuna modifica della dose in base alla funzionalità renale. I metaboliti della buprenorfina si accumulano nei pazienti con insufficienza renale. Si raccomanda cautela nel dosaggio di pazienti con grave insufficienza renale (CLcr < 30 mL/min).
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici relativi a SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato non rivelano rischi particolari alla dose nell’uomo sulla base di studi convenzionali di tollerabilità locale, tossicità a dose singola, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e tossicità per la riproduzione e lo sviluppo a livelli di dose clinicamente rilevanti. I margini di sicurezza presentati di seguito sono calcolati sulla base di SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato da 300 mg; questa dose contiene il triplo di buprenorfina e NMP rispetto a SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato da 100 mg per uso nel trattamento di mantenimento.
In uno studio di sviluppo embrio-fetale sul ratto, SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato ha portato a maggiori perdite post-impianto e a ridotto peso fetale medio, aumenti nelle incidenze di malformazioni scheletriche della testa e malformazioni viscerali alla dose più alta testata. Sono stati osservati effetti simili con un livello equivalente del sistema di rilascio da solo, e questo indica la loro possibile attribuzione al veicolo N-metil-2-pirrolidone (NMP). Non sono stati osservati effetti a 15 volte la massima esposizione umana a buprenorfina (AUC). I margini di sicurezza per NMP sulla base della dose di buprenorfina massima di 300 mg dall’esposizione plasmatica umana sono pari a 144 volte la Cmax e a 267 volte l’AUClast.
In uno studio embrio-fetale sul coniglio, la somministrazione di una singola iniezione sottocutanea di SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato, a femmine gravide, ha portato a malformazioni e alterazioni scheletriche alla dose media. Perdite post-impianto, malformazioni esterne, malformazioni viscerali e scheletriche sono state anche osservate al livello di dose più elevato. Sono stati osservati effetti simili con il sistema di rilascio da solo, e questo indica la loro possibile attribuzione al veicolo (NMP). Non sono stati osservati effetti a 2 volte la massima esposizione umana a buprenorfina. I margini di sicurezza per NMP sulla base della dose di buprenorfina massima di 300 mg dall’esposizione plasmatica umana sono pari a 35 volte la Cmax, a 54 volte l’AUC0-24h e a 52 volte l’AUClast.
Sono stati osservati feti con peso corporeo medio inferiore, malformazioni alle dita esterne e alterazioni viscerali della cistifellea in conigli trattati con iniezioni giornaliere di NMP. I margini di sicurezza per NMP sulla base della dose di buprenorfina massima di 300 mg dall’esposizione plasmatica umana sono pari a circa 20 volte la Cmax, a 15 volte l’AUC0-24h e a 12 volte l’AUClast successivamente a iniezioni sottocutanee giornaliere di NMP.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Copolimero degli acidi DL-lattico e glicolico (50:50) N-metil-2-pirrolidone
06.2 Incompatibilità
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
06.3 Periodo di validità
18 mesi
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a 2°C – 8°C. Non congelare.
Rimuovere SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato dal frigorifero prima della somministrazione. Il prodotto richiede almeno 15 minuti per raggiungere la temperatura ambiente. Non aprire la sacchetta di alluminio fino a quando il paziente non è arrivato per l’iniezione.
Una volta rimosso dal frigorifero, il medicinale può essere conservato nella confezione originale a temperatura pari o inferiore a 25 °C per massimo 7 giorni.
06.5 Natura e contenuto della confezione
SUBUTEX 100 mg soluzione iniettabile a rilascio prolungato è fornito in una siringa di copolimero della ciclicolefina sterile da 1 mL, con cappuccio e tappo in gomma bromobutilica, unitamente a un ago di sicurezza 19 G da 16 mm in una confezione monouso.
SUBUTEX 300 mg soluzione iniettabile a rilascio prolungato è fornito in una siringa di copolimero della ciclicolefina sterile da 2,25 mL, con cappuccio e tappo in gomma bromobutilica, unitamente a un ago di sicurezza 19 G da 16 mm in una confezione monouso.
Ogni siringa assemblata con stantuffo di polipropilene è fornita in una sacchetta laminata con film di alluminio, contenente un assorbitore di ossigeno. La sacchetta è contenuta in una scatola di cartone etichettata, unitamente a un ago di sicurezza sterile e al foglio illustrativo.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Informazioni importanti
Solo per iniezione sottocutanea addominale
La somministrazione intravascolare (endovenosa), intramuscolare e intradermica deve essere evitata Deve essere amministrato solo da un operatore sanitario
Accertarsi che il paziente sia sottoposto a induzione e stabilizzazione avviando un prodotto contenente buprenorfina, erogando l’equivalente di 8-24 mg/die di buprenorfina per un minimo di 7 giorni prima di ricevere SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato Non deve essere somministrato a pazienti con grave insufficienza epatica preesistente. Si deve usare cautela nel trattamento di pazienti con insufficienza epatica moderata preesistente.
SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato non è intercambiabile con altre soluzioni iniettabili a rilascio prolungato di buprenorfina.
Eventuali tentativi di rimozione del depot devono essere monitorati durante il trattamento.
In caso di sovradosaggio, considerare il ruolo potenziale e il contributo di buprenorfina, altri oppioidi e altri farmaci depressivi del SNC nella presentazione clinica del paziente Nel caso in cui il depot debba essere rimosso, può essere asportato chirurgicamente in anestesia locale entro 14 giorni dall’iniezione. A causa della degradazione del polimero prevista, ciò può avvenire con la massima facilità entro circa 14 giorni dall’iniezione. I pazienti a cui è stato rimosso il depot devono essere monitorati per segni e sintomi di astinenza.
Prima della somministrazione
Leggere attentamente le istruzioni prima di maneggiare il medicinale
Come precauzione universale, indossare sempre i guanti
Rimuovere SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato dal frigorifero prima della somministrazione.
Il prodotto richiede almeno 15 minuti per raggiungere la temperatura ambiente. Non aprire la sacchetta di alluminio finché non è arrivato il paziente per l’iniezione.
Eliminare SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato se lasciato a temperatura ambiente per più di 7 giorni.
Dopo la somministrazione
Dopo la somministrazione, bloccare la protezione dell’ago pieghevole in posizione spingendola contro una superficie dura, come un tavolo.
Smaltire tutti i componenti della siringa in un contenitore per lo smaltimento di oggetti appuntiti.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Per istruzioni dettagliate e graduali sulla preparazione e sulla somministrazione di SUBUTEX soluzione iniettabile a rilascio prolungato, consultare il documento INFORMAZIONI SOLO PER GLI OPERATORI SANITARI.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Indivior Europe Limited 27 Windsor Place Dublino 2 D02 DK44 Irlanda PatientSafetyRoW-indivior.com
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
033791068 – “100 mg soluzione iniettabile a rilascio prolungato” 1 siringa preriempita da 0,5 mL 033791070 – “300 mg soluzione iniettabile a rilascio prolungato” 1 siringa preriempita da 1,5 mL
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 02/06/2021 Data del rinnovo più recente:
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 01/12/2022