Blincyto (Blinatumomab): sicurezza e modo d’azione
Blincyto (Blinatumomab) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
BLINCYTO è indicato in monoterapia per il trattamento di adulti con leucemia linfoblastica acuta (LLA) da precursori delle cellule B, recidivante o refrattaria, positiva per CD19, negativa per il cromosoma Philadelphia.
BLINCYTO è indicato in monoterapia per il trattamento di adulti con LLA da precursori delle cellule B negativa per il cromosoma Philadelphia, positiva per il CD19, in prima o seconda remissione completa con malattia minima residua (MRD), superiore o uguale allo 0,1%.
BLINCYTO è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti pediatrici di età pari o superiore a 1 anno con LLA da precursori delle cellule B, recidivante o refrattaria, positiva per CD19, negativa per il cromosoma Philadelphia, in recidiva dopo aver ricevuto almeno due precedenti terapie o in recidiva dopo allotrapianto di cellule staminali ematopoietiche.
Blincyto: come funziona?
Ma come funziona Blincyto? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Blincyto
Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici – altri agenti antineoplastici, Codice ATC: L01XC19.
Meccanismo d’azione
Blinatumomab è un anticorpo BiTE (Bispecific T-cell Engager) che si lega in maniera specifica al CD19 espresso sulla superficie delle cellule della linea B e al CD3 espresso sulla superficie delle cellule T. Esso attiva le cellule T endogene mettendo in connessione il CD3 nel complesso recettoriale per i linfociti T (TCR) con il CD19 espresso dalle cellule B benigne e maligne. L’attività antitumorale dell’immunoterapia con blinatumomab non dipende dai linfociti T esprimenti uno specifico TCR o dagli antigeni peptidici presentati dalle cellule tumorali, ma è di carattere policlonale e indipendente dalle molecole HLA (Human Leukocyte Antigen) sulle cellule bersaglio. Blinatumomab funge da mediatore per la formazione di una sinapsi citolitica tra la cellula T e la cellula tumorale, rilasciando enzimi proteolitici che vanno ad uccidere sia le cellule bersaglio proliferanti sia quelle a riposo. Blinatumomab è associato a una sovraregolazione transitoria delle molecole di adesione cellulare, della produzione di proteine citolitiche, del rilascio di citochine infiammatorie e della proliferazione delle cellule T, e porta all’eliminazione delle cellule CD19+.
Effetti farmacodinamici
Nei pazienti studiati sono state osservate risposte immuno-farmacodinamiche coerenti. Durante l’infusione endovenosa continua di 4 settimane la risposta farmacodinamica è stata caratterizzata dall’attivazione e dall’iniziale ridistribuzione delle cellule T, dalla rapida deplezione delle cellule B periferiche e da un incremento transitorio delle citochine.
La ridistribuzione delle cellule T periferiche (ossia l’adesione delle cellule T all’endotelio dei vasi sanguigni e/o la migrazione nei tessuti) si è verificata dopo l’avvio dell’infusione di blinatumomab o l’intensificazione della dose. La conta delle cellule T subiva inizialmente una riduzione per
1-2 giorni, per poi tornare ai livelli basali nell’arco di 7-14 giorni nella maggior parte dei pazienti. Un aumento delle conte delle cellule T oltre i valori basali (espansione delle cellule T) è stata osservata in un basso numero di pazienti.
Nella maggior parte dei pazienti le conte delle cellule B periferiche si riducevano rapidamente, portandosi a livelli non rilevabili, durante il trattamento a dosi ? 5 mcg/m2/die o ? 9 mcg/die. Non è stato osservato un recupero delle conte delle cellule B periferiche durante le 2 settimane libere da trattamento tra un ciclo e il successivo. Una deplezione incompleta delle cellule B è stata osservata a dosi di 0,5 mcg/m2/die e 1,5 mcg/m2/die e in un basso numero di non-responder a dosi più elevate.
Nei soggetti pediatrici non sono stati misurati i linfociti periferici.
È stato effettuato il dosaggio delle citochine, incluse IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, TNF-? e IFN-? e i valori più elevati sono stati riscontrati per IL-6, IL-10 e IFN-?. Un aumento transitorio delle citochine è stato osservato nei primi due giorni successivi all’avvio dell’infusione di blinatumomab. I livelli elevati di citochine sono tornati ai valori basali nell’arco di 24-48 ore durante l’infusione. Nei successivi cicli di trattamento, l’aumento delle citochine è stato riscontrato in un numero inferiore di pazienti e con una minore intensità rispetto a quanto osservato nelle 48 ore iniziali del primo ciclo di trattamento.
Efficacia e sicurezza clinica
LLA da precursori delle cellule B recidivante o refrattaria negativa per il cromosoma Philadelphia
Un totale di 456 pazienti di età ? 18 anni con LLA da precursori delle cellule B recidivante o refrattaria è stato esposto a BLINCYTO nell’ambito di studi clinici di fase II e III descritti di seguito.
La sicurezza ed efficacia di BLINCYTO rispetto allo standard di cura chemioterapico (SOC) sono state valutate in uno studio clinico randomizzato, in aperto e multicentrico di fase III. I pazienti eleggibili erano soggetti di età ? 18 anni con un ECOG status ? 2 con LLA da precursori delle cellule B cromosoma Philadelphia negativa recidivante o refrattaria (aveva > 5% di blasti nel midollo osseo ed anche recidiva in qualsiasi momento dopo HSCT allogenico, prima recidiva non trattata con prima durata di remissione < 12 mesi o refrattaria all’ultima terapia).
I pazienti sono stati randomizzati 2:1 per ricevere BLINCYTO o 1 dei 4 regimi chemioterapici backbone prespecificati selezionati da SOC. La randomizzazione è stata stratificata per età (< 35 anni rispetto a ? 35 anni di età), precedente terapia di salvataggio (sì contro no) e precedente HSCT allogenico (sì contro no) come valutato al momento del consenso. Le caratteristiche demografiche e di base erano ben bilanciate tra i due bracci (vedì tabella 1).
Tabella 1: Caratteristiche demografiche ed al basale nello studio di fase III
| Caratteristiche | BLINCYTO (N = 271) | Chemioterapia SOC (N = 134) |
|---|---|---|
| Età | ||
| Mediana, anni (min, max) | 37 (18 – 80) | 37 (18 – 78) |
| Media, anni (SD) | 40,8 (17,1) | 41,1 (17,3) |
| ? 65 Anni, n (%) | 33 (12,2) | 15 (11,2) |
| Prima terapia di salvataggio | 164 (60,5) | 80 (59,7) |
| 0 | 114 (42,1) | 65 (48,5) |
| 1 | 91 (33,6) | 43 (32,1) |
| ? 2 | 66 (24,3) | 26 (19,4) |
| Precedente alloHSCT | 94 (34,7) | 46 (34,3) |
| ECOG status – n (%) | ||
| 0 | 96 (35,4) | 52 (38,8) |
| 1 | 134 (49,4) | 61 (45,5) |
| 2 | 41 (15,1) | 20 (14,9) |
| Status Refrattario – n (%) | ||
| Refrattario primario | 46 (17,0) | 27 (20,1) |
| Refrattario alla prima terapia o di salvataggio | 87 (32,1) | 34 (25,4) |
|
Massimo dei blasti nel midollo centrale/locale – n (%) |
||
| ? 50% | 201 (74,2) | 104 (77,6) |
AlloHSCT = trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche SOC = standard di cura
BLINCYTO è stato somministrato come infusione endovenosa continua. Nel primo ciclo, la dose iniziale è stata 9 mcg/giorno per la settimana 1, quindi 28 mcg/giorno per le restanti 3 settimane. La dose target di 28 mcg/die è stata somministrata nel ciclo 2 e nei cicli successivi a partire dal giorno 1 di ciascun ciclo. La correzione della dose è stata possibile in caso di eventi avversi. Dei 267 pazienti che hanno ricevuto BLINCYTO, il numero medio di cicli di trattamento completati è stato 2,0; dei 109 pazienti che hanno ricevuto la chemioterapia SOC, il numero medio di cicli di trattamento è stato di 1,3.
L’endpoint primario è stato la sopravvivenza globale (OS). La OS mediana è stata di 4,0 mesi (IC al 95%: 2,9 – 5,3) nel braccio chemioterapico SOC rispetto a 7,7 mesi (IC al 95%: 5,6 – 9,6) nel braccio BLINCYTO. L’hazard ratio (IC al 95%) è stato 0,71 (0,55 – 0,93) tra i bracci di trattamento che ricevono BLINCYTO, indicando una riduzione del 29% nella percentuale di rischio nel braccio di BLINCYTO (valore di p = 0,012 (test stratificato log-rank)), vedere figura 1. La coerenza nei risultati OS è stata mostrata nei sottogruppi dai fattori di stratificazione.
Risultati coerenti sono stati osservati dopo la censorizzazione al momento del HSCT; l’OS mediana, censorizzata al momento dell’HSCT, è stata di 6,9 mesi (IC al 95%: 5,3 – 8,8) nel gruppo BLINCYTO e 3,9 mesi (IC al 95%: 2,8 – 4,9) nel gruppo SOC (HR, 0,66; IC al 95%: 0,50 – 0,88;
valore di p = 0,004). Il tasso di mortalità dopo alloHSCT tra tutti i pazienti che non hanno ricevuto la terapia anti-leucemica è stato 10/38 (26,3%, IC al 95%: 13,4% – 43,1%) nel gruppo BLINCYTO e 3/12 (25%; IC al 95%: 5,5 – 57,2) nel gruppo SOC; tale tasso di mortalità a 100 giorni dopo alloHSCT è stato 4/38 (12,4%; IC al 95%: 4,8 – 29,9%) nel gruppo BLINCYTO e 0/12 (0%; IC
al 95%: non stimabile) nel gruppio SOC. I risultati di efficacia da altri endpoint chiave nello studio sono riassunti nella tabella 2.
Figura 1: Curva di Kaplan-Meier sulla sopravvivenza globale
Mediana OS, mesi
BLINCYTO (N=271)
7,7 (5,6 – 9,6)
HR (BLINCYTO/SOC Chemioterapia) (IC al 95%) valore di p (2-sided)
SOC Chemioterapia (N=134)
4,0 (2,9 – 5,3)
0,71 (0,55 – 0,93)
0,012
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1,0
Probabilità di sopravvivenza
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27
Mesi
BLINCYTO SOC Chemioterapia
Numero di soggetti a rischio
| BLINCYTO | 271 | 176 | 124 | 79 | 45 | 27 | 9 | 4 | 0 | 0 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| SOC Chemioterapia | 134 | 71 | 41 | 27 | 17 | 7 | 4 | 1 | 0 | 0 |
Un soggetto censorizzato è indicato da una barra verticale I. GRH0502IT v1
Tabella 2: Risultati di efficacia in pazienti ? 18 anni di età con LLA da precursori delle cellule B recidivante o refrattaria negativa per il cromosoma Philadelphia
| BLINCYTO (N = 271) | Chemioterapia SOC (N = 134) | |
|---|---|---|
| Remissione completa (CR) | ||
| CRa/CRh*b/CRic, n (%) [IC al 95%] | 119 (43,9) (37,9 – 50,0) | 33 (24,6) (17,6 – 32,8) |
| Differenza di trattamento [IC al 95%] | 19,3 (9,9 – 28,7) | |
| valore di p | < 0,001 | |
| CR, n (%) [IC al 95%] | 91 (33,6) (28,0 – 39,5) | 21 (15,7) (10,0 – 23,0) |
| Differenza di trattamento [IC al 95%] | 17,9 (9,6 – 26,2) | |
| Valore di p | < 0,001 | |
| Eventi-liberi da sopravvivenzad | ||
| Stima % a 6 mesi [IC al 95%] | 30,7 (25,0 – 36,5) | 12,5 (7,2 – 19,2) |
| Stima % a 18 mesi [IC al 95%] | 9,5 (5,1 – 15,6) | 7,9 (3,7 – 14,2) |
| HR [IC al 95%] | 0,55 (0,43 – 0,71) | |
|
Durata della risposta ematologica Tempo mediano all’evento [IC al 95%] |
||
| CR | 8,3 (5,7 – 10,7) | 7,8 (2,2 – 19,0) |
| CR/CRh*/CRi | 7,3 (5,8 – 9,9) | 4,6 (1,8 – 19,0) |
| MRDe risposta per CR/CRh*/CRi | ||
| MRD pazienti valutabili (%) [IC al 95%]f | 74/97 (76,3) (66,6 – 84,3) | 16/33 (48,5) (30,8 – 66,5) |
|
Durata della risposta di MRD Tempo mediano all’evento [IC al 95%] |
4,5 mesi (3,6 – 9,0) | 3,8 mesi (1,9 – 19,0) |
| Post-basale alloHSCT – n (%) | ||
| Soggetti complessivi | 65 (24) | 32 (23,9) |
| Responder ematologici (CR/CRh*/CRi) | 50 (42,0) | 18 (54,5) |
|
Tempo ad alloHSCT tra tutti i pazienti trapiantati Tempo mediano all’evento (intervallo interquartile) |
3,7 mesi (3,0 – 5,3) (N = 65) |
3,1 mesi (2,6 – 4,3) (N = 32) |
|
Tempo ad alloHSCT tra i responders CR/CRh*/Cri Tempo mediano all’evento [IC al 95%] (KM stimata) |
11,3 mesi (5,2, NE) (N = 119) |
3,6 mesi (2,3 – 7,2) (N = 33) |
| 100 giorni di mortalità dopo alloHSCT | ||
| n/N (%), [IC al 95%] | 4/38 – 12,4% (4,8 – 29,9) | 0/12 – 0,0% (0,0, NE) |
a. CR é stata definita come ?5% blasti nel midollo osseo, nessuna evidenza di malattia e pieno recupero dei conteggi ematici periferici (piastrine > 100.000/microlitro e conta assoluta dei neutrofili [ANC]
1.000/microlitro).
b. CRh* (remissione completa con parziale recupero ematologico) è stata definita come ? 5% blasti nel midollo osseo, nessuna evidenza di malattia e parziale recupero dei conteggi ematici periferici (piastrine
50.000/microlitro e ANC > 500/microlitro).
c. CRi (remissione completa con recupero ematologico incompleto) é stata definita come ? 5% blasti nel midollo osseo, nessuna evidenza di malattia e recupero incompleto dei conteggi ematici periferici (piastrine
100.000/microlitro o ANC > 1.000/microlitro).
d. Il tempo EFS è stato calcolato dal momento della randomizzazione fino alla data della valutazione della malattia che indica una recidiva dopo il raggiungimento di un CR/CRh*/CRi o morte, a seconda di quale è il precedente. I soggetti che non riescono a raggiungere una CR/CRh*/CRi entro 12 settimane dall’inizio del trattamento sono considerati fallimenti terapeutici e hanno assegnato una durata EFS di 1 giorno.
e. MRD (malattia minima residua) la risposta é stata definita come MRD dal PCR o flusso citometrico < 1 x 10-4
f. Pazienti che hanno raggiunto CR/CRh*/CRi e che hanno avuto una valutazione MRD post-basale valutabile.
Qualità della vita correlata alla salute
In questo studio in aperto, la Qualità della vita correlata alla salute (HRQoL) riportata dai pazienti è stata misurata utilizzando il questionario dell’European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life – Core 30 (EORTC QLQ-C30). In un’analisi di sensibilità post-hoc, rispetto a SOC, BLINCYTO ha ritardato costantemente il tempo di deterioramento clinicamente significativo della HRQoL (? 10 punti peggiorando rispetto al basale) per lo stato di salute globale [mediana BLINCYTO versus SOC: 8,1 mesi contro 1,0 mese; HR = 0,60 (IC al 95% = 0,42 – 0,85)], scale funzionali, scale dei sintomi e singoli elementi. Poiché i risultati della qualità della vita correlati alla salute sono basati su un’analisi di sensibilità post-hoc, i risultati dovrebbero essere interpretati con cautela.
BLINCYTO è stato anche valutato in uno studio multicentrico di fase II in aperto e a braccio singolo, condotto su 189 pazienti. I pazienti eleggibili erano soggetti di età ? 18 anni con LLA da precursori delle cellule B recidivante o refrattaria negativa per il cromosoma Philadelphia (recidivante con prima remissione di durata ? 12 mesi alla prima terapia di salvataggio, oppure recidivante o refrattaria dopo una prima terapia di salvataggio, o recidivante nei 12 mesi successivi a HSCT allogenico, e con una percentuale di blasti nel midollo osseo ? 10%).
Per il pretrattamento, la dose per il ciclo di trattamento e la via di somministrazione di BLINCYTO sono state le stesse di quelle dello studio di fase III. I pazienti sono stati pretrattati con una profilassi obbligatoria fluido-cerebrospinale che consiste in regime intratecale in base alle linee guida istituzionali o nazionali entro una settimana prima dell’inizio del trattamento con BLINCYTO. BLINCYTO era somministrato come infusione endovenosa continua. Nel primo ciclo, la dose iniziale era di 9 mcg/die per la settimana 1 e passava a 28 mcg/die nelle restanti 3 settimane. La dose target di 28 mcg/die era somministrata nel ciclo 2 e nei cicli successivi a partire dal giorno 1 di ciascun ciclo. L’aggiustamento della dose era ammesso in caso di eventi avversi. La popolazione trattata includeva 189 pazienti, sottoposti ad almeno 1 infusione di BLINCYTO; il numero medio di cicli per paziente è stato di 1,6. Per i pazienti che rispondevano a BLINCYTO, ma successivamente andavano incontro a recidiva era prevista la possibilità di un ritrattamento con BLINCYTO. L’età mediana tra i pazienti trattati era di 39 anni (range: 18-79 anni, inclusi 25 pazienti di età ? 65 anni), 64 su 189 (33,9%) erano stati sottoposti a HSCT prima del trattamento con BLINCYTO e
32 su 189 (16,9%) avevano ricevuto più di 2 terapie di salvataggio pregresse.
L’endpoint primario consisteva nel tasso di remissione completa/remissione completa con parziale recupero ematologico (CR/CRh*) durante 2 cicli di trattamento con BLINCYTO. Ottantuno pazienti su 189 (42,9%) hanno ottenuto una CR/CRh* entro i primi 2 cicli di trattamento e la maggior parte delle risposte (64 su 81) è stata raggiunta nel 1° ciclo di trattamento. Nella popolazione anziana
(età ? 65 anni), 11 pazienti su 25 (44,0%) hanno raggiunto una CR/CRh* entro i primi 2 cicli di trattamento (vedere paragrafo 4.8 per ìnformazìonì sulla sìcurezza nell’anzìano). Quattro pazienti hanno ottenuto una CR durante i cicli di consolidamento, portando a un tasso di CR cumulativo del 35,4% (67/189; IC 95%: 28,6% – 42,7%). Trentadue pazienti su 189 (17%) sono stati sottoposti ad HSCT allogenico in CR/CRh* indotta con BLINCYTO (vedere tabella 3).
Tabella 3: Risultati di efficacia in pazienti di età ? 18 anni con leucemia linfoblastica acuta (LLA) da precursori delle cellule B Philadelphia-negativa recidivante o refrattaria
| n (%) n = 189 | IC al 95% | |
|---|---|---|
|
Remissione completa (CR)1/Remissione completa con parziale recupero ematologico (CRh*)2 |
81 (42,9%) | [35,7%-50,2%] |
| CR | 63 (33,3%) | [26,7%-40,5%] |
| CRh* | 18 (9,5%) | [5,7%-14,6%] |
| Midollo osseo ipoplastico o aplastico privo di blasti3 | 17 (9%) | [5,3%-14,0%] |
| Remissione parziale4 | 5 (2,6%) | [0,9%-6,1%] |
| Sopravvivenza libera da recidiva5 (RFS) per CR/CRh* | 5,9 mesi | [da 4,8 a 8,3 mesi] |
| Sopravvivenza globale | 6,1 mesi | [da 4,2 a 7,5 mesi] |
1. La CR era intesa come una percentuale di blasti nel midollo osseo ? 5%, nessuna evidenza di malattia e un pieno recupero delle conte ematiche periferiche (piastrine > 100.000/microlitro e conte assolute dei neutrofili [ANC] > 1.000/microlitro).
2. La CRh* era intesa come una percentuale di blasti nel midollo osseo ? 5%, nessuna evidenza di malattia e un recupero parziale delle conte ematiche periferiche (piastrine > 50.000/microlitro e ANC > 500/microlitro).
3. Il midollo osseo ipoplastico o aplastico privo di blasti era inteso come una percentuale di blasti midollari
? 5%, nessuna evidenza di malattia e recupero insufficiente delle conte del sangue periferico: piastrine
? 50.000/microlitro e/o ANC ? 500/microlitro.
4. La remissione parziale era intesa come una percentuale di blasti midollari compresa tra il 6% e il 25% con una riduzione almeno del 50% rispetto al basale.
5. La recidiva era definita come recidiva ematologica (blasti nel midollo osseo maggiori del 5% dopo CR) o una recidiva extramidollare.
In un’analisi esplorativa pre-specificata, 60 pazienti su 73 valutabili per MRD con CR/CRh* (82,2%) hanno ottenuto anche una risposta MRD (intesa come MRD mediante PCR < 1 x 10-4).
I pazienti precedentemente sottoposti a HSCT allogenico hanno evidenziato tassi di risposta simili ai pazienti senza anamnesi pregressa di HSCT, i pazienti più anziani hanno ottenuto tassi di risposta simili ai pazienti più giovani, e non è stata osservata una differenza sostanziale per quanto concerne i tassi di remissione sulla base del numero di linee pregresse di terapia di salvataggio.
Nei pazienti con malattia extramidollare (intesa come almeno 1 lesione ? 1,5 cm) non a carico di SNC/testicoli allo screening (N = 8/189) i tassi di risposta clinica (25% [IC 95%: 3,2-65,1]) risultavano inferiori rispetto ai pazienti senza evidenza di malattia extramidollare (N = 181, 43,6% [IC 95%: 36,3-51,2]) (vedere fìgura 2).
I pazienti con i valori più elevati di carico di malattia misurato sulla base della percentuale di blasti midollari al basale (? 90%) mostravano ancora una risposta clinicamente significativa con un tasso di CR/CRh* del 21,6% (IC 12,9-32,7) (vedere fìgura 2). I pazienti con un basso carico di malattia (< 50%) rispondevano al meglio alla terapia con BLINCYTO con un tasso di CR/CRh* del 72,9% (IC 59,7-83,6).
Malattia extramidollare al basale
Sì
2/8 25,0% (3,2%-65,1%)
No
79/181 43,6% (36,3%-51,2%)
Globale
81/189 42,9% (35,7%-50,2%)
0 20 40 60 80 100
Percentuale raggiunta con CR/CRh*
GRH0201IT v1
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Figura 2: Forest plot del tasso di CR/CRh* durante i primi due cicli dello studio MT103-211 (set di analisi primaria)
|
Sottogruppo Infiltrato di blasti nel midollo osseo (Lab. centrale) |
Tasso e Intervallo di confidenza (IC) al 95% | n/N | Tasso (IC al 95%) |
|---|---|---|---|
| <50% | 43/59 | 72,9% (59,7%-83,6%) | |
| ?50% a <75% | 8/25 | 32,0% (14,9%-53,5%) | |
| ?75% a <90% | 14/31 | 45,2% (27,3%-64,0%) | |
| ?90% | 16/74 | 21,6% (12,9%-32,7%) |
n = numero di pazienti che hanno raggiunto CR o CRh* nei primi due cicli di trattamento nel sottogruppo specificato.
N = numero totale dei pazienti nel sottogruppo specificato.
Ci sono dati limitati in pazienti con LLA da precursori delle cellule B recidivata tardiva, definita come recidivata se si manifesta più di 12 mesi dopo la prima remissione o più di 12 mesi dopo HSCT in prima remissione. Negli studi clinici di fase II, ha raggiunto CR/CRh* entro i primi 2 cicli di trattamento l’88,9% (8/9) dei pazienti con recidiva tardiva come definita negli studi individuali, con il raggiungimento di una risposta MRD del 62,5% (6/9) e il 37,5% (3/9) sono stati sottoposti a HSCT allogenico dopo il trattamento con BLINCYTO. La sopravvivenza complessiva mediana (OS) è stata di 17,7 mesi (IC 3,1 – non stimabile).
Nello studio di fase III, randomizzato, in aperto, multicentrico, il 70% (7/10) di pazienti
post-trapianto in prima recidiva tardiva, trattati con BLINCYTO, rispetto al 20% (1/5), trattati con chemioterapia SOC, raggiungevano CR/CRh* nei primi 2 cicli di trattamento. Il 50% (5/10) rispetto allo 0% (0/5) raggiungeva la risposta MRD e il 20% (2/10) rispetto al 40% (2/5) veniva sottoposto a HSCT allogenico dopo il trattamento. L’OS mediana era di 15,6 mesi (CI 5,5 – non valutabile) per il gruppo BLINCYTO e 5,3 mesi (CI 1,1 – non valutabile) per il gruppo chemioterapia SOC.
LLA da precursori delle cellule B con MRD positiva
In uno studio in aperto, multicentrico, a singolo braccio sono state valutate la sicurezza e l’efficacia di BLINCYTO in pazienti adulti con LLA da precursori delle cellule B con MRD positiva. I pazienti idonei avevano ? 18 anni, non erano stati sottoposti a pregresso HSCT, avevano ricevuto almeno
3 blocchi di terapia standard di induzione per LLA, erano in remissione ematologica completa (definita come < 5% blasti nel midollo osseo, conta assoluta dei neutrofili ? 1.000/microlitro, piastrine ? 50.000/microlitro e livello di emoglobina ? 9 g/dL) e refrattarietà molecolare o recidiva molecolare (definita da MRD ? 10-3), vedere tabella 4. Lo stato MRD allo screening è stato determinato mediante citometria a flusso o reazione a catena della polimerasi (PCR) di aspirati del midollo osseo con una sensibilità minima di 10-4 in base alle valutazioni del centro locale.
Successivamente, un laboratorio centrale ha confermato i livelli di MRD mediante PCR. L’interpretazione finale dei risultati di MRD ha seguito le linee guida dell’EuroMRD Consortium.
Tabella 4. Caratteristiche demografiche e al basale nello studio MRD
| Caratteristiche | BLINCYTO (N = 116) |
|---|---|
| Età | |
| Mediana, anni (min, max) | 45 (18 – 76) |
| Media, anni (SD) | 44,6 (16,4) |
| ? 65 anni, n (%) | 15 (12,9) |
| Maschi, n (%) | 68 (58,6) |
| Razza, n (%) | |
| Asiatica | 1 (0,9) |
| Altra (mista) | 1 (0,9) |
| Bianca | 102 (87,9) |
| Sconosciuta | 12 (10,3) |
| Storia di recidiva n (%) | |
| Pazienti in 1 CR | 75 (64,7) |
| Pazienti in 2 CR | 39 (33,6) |
| Pazienti in 3 CR | 2 (1,7) |
| Livello di MRD al basale* n (%) | |
| ? 10-1 e < 1 | 9 (7,8) |
| ? 10-2 e < 10-1 | 45 (38,8) |
| ? 10-3 e < 10-2 | 52 (44,8) |
| < 10-3 | 3 (2,6) |
| Inferiore al limite minimo quantificabile | 5 (4,3) |
| Sconosciuto | 2 (1,7) |
Valutato presso il laboratorio centrale con un saggio con sensibilità minima pari a 10-4
BLINCYTO è stato somministrato come infusione endovenosa continua. I pazienti ricevevano BLINCYTO ad una dose costante di 15 mcg/m2/die (equivalente al dosaggio raccomandato di
28 mcg/die) per tutti i cicli di trattamento. I pazienti ricevevano un massimo di 4 cicli di trattamento. La correzione della dose è stata possibile in caso di eventi avversi. La popolazione trattata includeva 116 pazienti, sottoposti ad almeno una infusione di BLINCYTO; il numero medio di cicli di trattamento completati è stato di 1,8 (intervallo: 1 – 4).
L’endpoint primario era la proporzione di pazienti che raggiungevano la risposta MRD completa in un ciclo di trattamento con BLINCYTO. Ottantotto su 113 (77,9%) pazienti valutabili hanno raggiunto una risposta MRD completa dopo un ciclo di trattamento; vedere tabella 5. Due soggetti hanno raggiunto una risposta MRD completa con 1 ciclo aggiuntivo di BLINCYTO. I tassi di risposta MRD per età e il livello di MRD nei sottogruppi basali erano coerenti con i risultati nella popolazione completa.
La RFS in pazienti con LLA da precursori delle cellule B negativa per il cromosoma Philadelphia a 18 mesi censorizzata al HSCT o dopo chemioterapia con BLINCYTO è stata del 54% (33%, 70%). La RFS a 18 mesi non censorizzata al HSCT o dopo chemioterapia con BLINCYTO è stata del 53% (44%, 62%).
Tabella 5. Risultati di efficacia in pazienti di età ? 18 anni con LLA da precursori delle cellule B con MRD positiva
| Risposta MRD completaa, n/N (%), [IC al 95%] | 88/113b (77,9) [69,1 – 85,1] |
|---|---|
| ? 65 anni | 12/15 (80,0) [51,9 – 95,7] |
| Pazienti in 1 CR | 60/73 (82,2) [71,5 – 90,2] |
| Pazienti in 2 CR | 27/38 (71,1) [54,1 – 84,6] |
| Pazienti in 3 CR | 1/2 (50,0) [1,3 – 98,7] |
| Durata della risposta MRD completa [IC al 95%] | 17,3 mesi (12,6 – 23,3) |
a Risposta MRD completa definita come assenza di MRD rilevabile confermata in un saggio con una sensibilità minima pari a 10
-4
b Nel gruppo di analisi completa dell’endpoint primario sono stati inclusi centotredici pazienti (97,4%; 113/116)
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di BLINCYTO sono state valutate in uno studio in aperto, multicentrico, a braccio singolo su 93 pazienti pediatrici con LLA da precursori delle cellule B refrattaria o recidivante (seconda o successiva recidiva midollare, qualsiasi recidiva midollare dopo HSCT allogenico o refrattaria ad altri trattamenti e inoltre con blasti nel midollo osseo > 25%). Si è trattato di uno studio in due parti, una parte di ricerca della dose per determinare il regime di dosaggio appropriato, seguita da una parte di valutazione dell’efficacia a braccio singolo che utilizza tale regime.
BLINCYTO è stato somministrato come infusione endovenosa continua. Nella parte di ricerca della dose dello studio sono state valutate dosi fino a un massimo di 30 mcg/m2/die. La dose raccomandata per le parti di espansione PK e di valutazione dell’efficacia dello studio è stata definita come pari a
5 mcg/m2/die nei giorni 1-7 e 15 mcg/m2/die nei giorni 8-28 per il ciclo 1 e 15 mcg/m2/die nei giorni 1-28 dei cicli successivi. In caso di eventi avversi era possibile aggiustare la dose. I pazienti che hanno risposto a BLINCYTO, ma successivamente hanno sviluppato una recidiva, hanno avuto la possibilità di essere trattati nuovamente con BLINCYTO.
La popolazione trattata (nelle parti di ricerca della dose, di espansione PK e di valutazione dell’efficacia) includeva 70 pazienti che hanno ricevuto almeno 1 infusione di BLINCYTO alla dose raccomandata: il numero medio di cicli di trattamento era 1,5. Tra i pazienti trattati l’età mediana era 8 anni (intervallo: 7 mesi-17 anni), 40 su 70 (57,1%) sono stati sottoposti a HSCT allogenico prima di ricevere BLINCYTO e 39 su 70 (55,7%) hanno manifestato patologia refrattaria. La maggior parte dei pazienti presentava un carico tumorale elevato (blasti leucemici nel midollo osseo ? 50%) al basale con una mediana di blasti nel midollo osseo del 75,5%.
Nei primi 2 cicli di trattamento 20 pazienti su 70 (28,6%) hanno raggiunto CR/CRh* e per 17 su 20 (85%) ciò si è verificato nel ciclo 1 di trattamento. Quattro pazienti hanno raggiunto un midollo osseo M1, ma non hanno soddisfatto i criteri di recupero della conta del sangue periferico per CR o CRh*. Undici pazienti su 20 (55%) che hanno raggiunto CR/CRh* avevano ricevuto un HSCT allogenico. La CR/CRh* per pazienti di età < 2 anni era il 40% (4/10), per pazienti di età compresa tra 2 e 6 anni era il 30,0% (6/20) e per quelli di età compresa tra 7 e 17 anni era il 25% (10/40).
Tre pazienti di età < 1 anno con malattia refrattaria al precedente trattamento e senza HSCT allogenico precedente hanno ricevuto un ciclo di Blincyto a una dose di 5-15 µg/m2/die. Nessuno dei 3 soggetti di età < 1 anno ha raggiunto una CR/CRh*, 1 paziente ha presentato progressione della malattia (OS 2,3 mesi) e 2 sono stati non-responder (OS 1,1 mesi e 8,7 mesi, rispettivamente). Il tipo di eventi avversi osservato nei neonati è stato simile a quello osservato nella popolazione pediatrica generale. Vedere la Tabella 6 per i risultati sull’efficacia.
Tabella 6. Risultati sull’efficacia in pazienti di età < 18 anni con LLA da precursori delle cellule B refrattaria o recidivante
| N = 70 | |
|---|---|
| CRa/CRh*b, n (%) [IC al 95%] | 20 (28,6%) [18,4% – 40,6%] |
| CR, n (%) [IC al 95%] | 11 (15,7%) [8,1% – 26,4%] |
| CRh*, n (%) [IC al 95%] | 9 (12,9%) [6,1% – 23,0%] |
| Risposta MRD completa per CR /CRh*c, n1/n2d (%) [IC al 95%] | 11/20 (55,0%) [31,5 – 76,9] |
| CR, n1/n2d (%) [IC al 95%] | 6/11 (54,5%) [23,4 – 83,3] |
| CRh*, n1/n2d (%) [IC al 95%] | 5/9 (55,6%) [21,2 – 86,3] |
| Sopravvivenza mediana libera da recidiva (RFS)e per CR/CRh* [IC al 95%] | 6,8 mesi [2,2 – 12,0 mesi] |
| N = 70 | |
|---|---|
| Sopravvivenza globale mediana [IC al 95%] | 7,5 mesi [4,0 – 11,8 mesi] |
| Mortalità a 100 giorni dopo HSCT allogenicof | |
| n/N (%), [IC al 95%] | 1/6 (16,7%) [2,5% – 72,7%] |
a. CR è stata definita come midollo M1 (blasti nel midollo osseo ? 5%), nessuna evidenza di blasti circolanti o patologia
extramidollare e recupero completo delle conte del sangue periferico (piastrine > 100.000/microlitro e conte assolute dei neutrofili [ANC] > 1.000/microlitro) e nessuna recidiva entro 28 giorni.
b. CRh*è stata definita come midollo M1 (blasti nel midollo osseo ? 5%), nessuna evidenza di blasti circolanti o patologia extramidollare e recupero parziale delle conte del sangue periferico (piastrine > 50.000/microlitro e ANC > 500/microlitro) e nessuna recidiva entro 28 giorni.
c. Risposta MRD completa. Nessun segno rilevabile di cellule leucemiche mediante PCR o citometria a flusso.
d. n1: numero di pazienti che hanno raggiunto la risposta MRD e il rispettivo stato di remissione; n2: numero di pazienti che hanno raggiunto il rispettivo stato di remissione. Un CR/CRh*responder con dati relativi alla risposta MRD mancanti è stato considerato un MRD-non responder.
e. La recidiva è stata definita come recidiva ematologica (blasti nel midollo osseo > 25% dopo CR) o una recidiva extramidollare.
f. Sono inclusi solo i pazienti sottoposti a HSCT in remissione con CR/CRh* (senza agenti antileucemici utilizzati prima del trapianto HSCT).
Blincyto: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Blincyto, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Blincyto
La farmacocinetica di blinatumomab appare lineare nell’ambito di un range di dose da
5 a 90 mcg/m2/die (equivalente a circa 9-162 mcg/die) in pazienti adulti. A seguito di infusione endovenosa continua, la concentrazione sierica allo stato stazionario (Css) è stata raggiunta nell’arco di un giorno e si è mantenuta stabile nel tempo. L’incremento dei valori medi di Css è stato approssimativamente proporzionale alla dose nel range esaminato. Alle dosi cliniche di 9 mcg/die e 28 mcg/die per il trattamento della LLA recidivante/refrattaria, la Css media (DS) è stata rispettivamente di 230 (359) pg/mL e 612 (532) pg/mL. La farmacocinetica di blinatumomab in pazienti con LLA da precursori delle cellule B con MRD positiva era simile a quella dei pazienti con LLA recidiva o refrattaria.
Distribuzione
Il volume di distribuzione medio (DS) stimato sulla base della fase terminale (Vz) è stato di 4,52 (2,89) L con l’infusione endovenosa continua di blinatumomab.
Biotrasformazione
La via metabolica di blinatumomab non è stata caratterizzata. Analogamente ad altri agenti terapeutici a base proteica, ci si attende che blinatumomab venga degradato in piccoli peptidi e aminoacidi attraverso vie cataboliche.
Eliminazione
La clearance sistemica media stimata (DS) con l’infusione endovenosa continua in pazienti trattati con blinatumomab nell’ambito di studi clinici è stata di 2,92 (2,83) L/h. L’emivita media (DS) è stata di 2,11 (1,42) ore. Quantità trascurabili di blinatumomab sono state escrete nelle urine alle dosi cliniche testate.
Superficie corporea, sesso ed età
Per valutare gli effetti delle caratteristiche demografiche sulla farmacocinetica di blinatumomab è stata condotta un’analisi farmacocinetica di popolazione. I risultati suggeriscono che l’età
(7 mesi-80 anni) e il sesso non influenzano la farmacocinetica di blinatumomab. La superficie corporea (da 0,37 a 2,70 m2) influenza la farmacocinetica di blinatumomab. Tuttavia l’influenza è trascurabile nei pazienti adulti e la dose in base alla superficie corporea è raccomandata nella popolazione pediatrica.
Danno renale
Non sono stati condotti studi formali di farmacocinetica su blinatumomab in pazienti con danno renale.
Le analisi di farmacocinetica hanno evidenziato una differenza di circa 2 volte tra i valori di clearance medi di blinatumomab nei pazienti con disfunzione renale moderata e quelli dei pazienti con una normale funzionalità renale. Per quanto sia stata rilevata un’alta variabilità inter-pazienti (CV% fino al 95,6%), e i valori di clearance nei pazienti con funzionalità renale compromessa rientrassero essenzialmente nel range osservato nei pazienti con una normale funzionalità renale, non si prevede che la funzionalità renale abbia un impatto clinicamente significativo sugli effetti clinici.
Compromissione epatica
Non sono stati condotti studi formali di farmacocinetica su blinatumomab in pazienti con compromissione epatica. Per valutare l’effetto della compromissione epatica sulla clearance di blinatumomab sono stati utilizzati i livelli basali di ALT e AST. L’analisi di farmacocinetica di popolazione ha suggerito l’assenza di un’associazione tra i livelli di ALT o di AST e la clearance di blinatumomab.
Popolazione pediatrica
La farmacocinetica di blinatumomab appare lineare nell’ambito di un range di dose da
5 a 30 mcg/m
2
/die nei pazienti pediatrici. Alle dosi raccomandate, i valori della concentrazione media (DS) allo steady state (Css) erano 162 (179) e 533 (392) pg/mL alle dosi di 5 e 15 mcg/m
2
/die, rispettivamente. Il volume di distribuzione medio (DS) stimato (Vz), la clearance (CL) e l’emivita terminale (t1/2,z) erano 3,91 (3,36) L/m2, 1,88 (1,90) L/hr/m2 e 2,19 (1,53) ore, rispettivamente.
Blincyto: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Blincyto agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Blincyto è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Blincyto: dati sulla sicurezza
Gli studi di tossicità a dosi ripetute condotti con blinatumomab e il surrogato murino hanno rivelato gli effetti farmacologici attesi (incluso il rilascio di citochine, la riduzione delle conte leucocitarie, la deplezione delle cellule B, la riduzione delle cellule T e una ridotta cellularità nei tessuti linfoidi), modifiche che sono andate incontro a reversione dopo l’interruzione del trattamento.
Non sono stati condotti studi di tossicità riproduttiva con blinatumomab. In uno studio di tossicità sullo sviluppo embrio-fetale condotto sul topo, il surrogato murino ha attraversato la placenta in misura limitata (rapporto di concentrazione sierica fetale-materna < 1%) e non ha indotto tossicità embrio-fetale o teratogenicità. Negli esemplari gravidi di topo sono state osservate le attese deplezioni delle cellule B e T ma non sono stati valutati effetti ematologici nei feti. Non sono stati condotti studi per determinare gli effetti correlati al trattamento sulla fertilità. Negli studi di tossicità con il surrogato murino non sono stati evidenziati effetti sugli organi riproduttivi maschili o femminili.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Blincyto: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Blincyto
Blincyto: interazioni
Blincyto: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Blincyto: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Blinatumomab compromette la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Possono insorgere confusione e disorientamento, disturbi della coordinazione e dell’equilibrio, rischio di crisi convulsive e disturbi della coscienza (vedere paragrafo 4.4). A causa della potenziale insorgenza di eventi neurologici, i pazienti trattati con blinatumomab dovranno evitare di mettersi alla guida e di svolgere occupazioni o attività pericolose come guidare o manovrare macchinari pesanti o potenzialmente pericolosi durante il periodo di somministrazione di blinatumomab. I pazienti devono essere informati della possibilità di incorrere in eventi neurologici.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco