Coversyl (Perindopril Erbumina): sicurezza e modo d’azione
Coversyl (Perindopril Erbumina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Ipertensione
Trattamento dell’ipertensione.
Insufficienza cardiaca
Trattamento dell’insufficienza cardiaca congestizia.
Coronaropatia stabile
Riduzione del rischio di eventi cardiaci in pazienti con una anamnesi di infarto miocardico e/o rivascolarizzazione.
Coversyl: come funziona?
Ma come funziona Coversyl? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Coversyl
Categoria farmacoterapeutica: ACE-inibitori, non associati, codice ATC: C09AA04 Meccanismo d’azione
Il perindopril è un inibitore dell’enzima di conversione (ACE) dell’angiotensina I in angiotensina II. L’enzima di conversione o chinasi, è un’esopeptidasi che consente la conversione dell’angiotensina I in angiotensina II, agente vasocostrittore, e la degradazione della bradichinina, agente vasodilatatore, in un eptapeptide inattivo. L’inibizione dell’ACE provoca una riduzione dell’angiotensina II nel plasma che si traduce in un aumento di attività della renina plasmatica (per inibizione del meccanismo di feedback negativo del rilascio di renina) e ad una ridotta secrezione di aldosterone. Poiché l’ACE inattiva la bradichinina l’inibizione dell’ACE determina altresì un aumento di attività del sistema callicreina-chinina a livello circolatorio e locale (e quindi anche una attivazione delle prostaglandine). È probabile che tale meccanismo contribuisca alla riduzione della pressione arteriosa da parte degli ACE inibitori e che sia parzialmente responsabile di alcuni effetti collaterali (ad esempio la tosse).
Il perindopril agisce attraverso il suo metabolita attivo, il perindoprilato. Gli altri metaboliti non mostrano in vitro inibizione dell’attività dell’ACE.
Efficacia e sicurezza clinica
Ipertensione
Il perindopril è attivo in tutti gli stadi dell’ipertensione: leggera, moderata, grave; è stata osservata una riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica sia in clinostatismo che in ortostatismo.
Il perindopril riduce le resistenze vascolari periferiche provocando una riduzione della pressione arteriosa. Di conseguenza si verifica un aumento del flusso sanguigno periferico, senza alcun effetto sulla frequenza cardiaca.
Il flusso sanguigno renale di regola aumenta, mentre il tasso di filtrazione glomerulare (GFR) rimane generalmente immodificato.
Il picco dell’effetto antipertensivo sopraggiunge 4-6 ore dopo somministrazione singola e l’efficacia antipertensiva si mantiene per almeno 24 ore: l’efficacia intermedia è compresa tra l’87 e il 100% dell’effetto di picco.
La riduzione della pressione arteriosa avviene rapidamente. Nei pazienti che rispondono al trattamento, la normalizzazione pressoria è raggiunta dopo un mese di trattamento e si mantiene tale senza comparsa di tachifilassi.
L’arresto del trattamento non è accompagnato da fenomeni di rebound. Il perindopril riduce l’ipertrofia ventricolare sinistra.
E’ stato clinicamente dimostrato nell’uomo che il perindopril possiede proprietà vasodilatatrici. Migliora l’elasticità dei grossi tronchi arteriosi e riduce il rapporto media/lume delle piccole arterie.
L’aggiunta di un diuretico tiazidico determina una sinergia di tipo additivo. L’associazione di un ACE inibitore e di un tiazidico riduce inoltre il rischio di ipokaliemia indotto dal trattamento con un diuretico.
Insufficienza cardiaca
Il perindopril riduce il lavoro del cuore attraverso una riduzione del pre-carico e del post-carico.
Gli studi condotti in pazienti affetti da insufficienza cardiaca hanno evidenziato:
una riduzione della pressione di riempimento dei ventricoli sinistro e destro,
una diminuzione delle resistenze vascolari periferiche totali,
un aumento della portata cardiaca e un miglioramento dell’indice cardiaco.
In studi di confronto la prima somministrazione di 2 mg di perindopril ter-butilamina in pazienti affetti da insufficienza cardiaca da lieve a moderata non ha comportato alcuna riduzione significativa della pressione arteriosa rispetto al placebo.
Pazienti con coronaropatia stabile
Lo studio EUROPA è uno studio clinico multicentrico, internazionale, randomizzato, in doppio cieco vs placebo, la cui durata è stata di 4 anni.
Dodicimiladuecentodiciotto (12218) pazienti di età superiore ai 18 anni sono stati randomizzati a ricevere 8 mg di perindopril (n=6110) o placebo (n=6108).
I pazienti arruolati presentavano una coronaropatia documentata senza evidenza di segni clinici di insufficienza cardiaca.
Complessivamente, il 90% dei pazienti aveva avuto un precedente infarto miocardico e/o una precedente rivascolarizzazione coronarica.
La maggior parte dei pazienti assumeva il farmaco in studio in aggiunta alla terapia convenzionale, che comprendeva farmaci antiaggreganti piastrinici, ipolipemizzanti e beta-bloccanti.
Il principale criterio di efficacia era una combinazione di mortalità cardiovascolare, infarto miocardico non fatale e/o arresto cardiaco con rianimazione riuscita. Il trattamento con perindopril 8 mg una volta al giorno, ha dimostrato una riduzione assoluta dell’end-point primario significativa, pari all’1,9% (riduzione del 20% del rischio relativo, 95% CI [9,4; 28,6] – p<0,001).
In pazienti con anamnesi di infarto miocardico e/o rivascolarizzazione, è stata osservata una riduzione assoluta dell’end-point primario rispetto al placebo, del 2,2% corrispondente a un RRR del 22,4% (95% CI [12,0; 31,6] – p<0,001).
Coversyl: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Coversyl, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Coversyl
Assorbimento
Dopo somministrazione orale, l’assorbimento del perindopril è rapido e il picco di concentrazione è raggiunto entro un’ora. L’emivita plasmatica del perindopril è di un’ora.
Il perindopril è un profarmaco. Il 27% della dose di perindopril somministrata raggiunge il flusso sanguigno come metabolita attivo perindoprilato. In aggiunta al perindoprilato attivo, il perindopril produce 5 metaboliti, tutti inattivi. Il picco di concentrazione plasmatica del perindoprilato viene raggiunto in 3-4 ore.
Poiché l’assunzione di cibo riduce la conversione a perindoprilato, e dunque la biodisponibilità, il perindopril tert-butilamina deve essere somministrato per via orale in un’unica dose giornaliera al mattino prima del pasto.
È stata dimostrata una correlazione lineare tra la dose di perindopril assunta e la relativa concentrazione plasmatica.
Distribuzione
Il volume di distribuzione del perindoprilato libero è di circa 0,2 l/kg.
Il legame del perindoprilato alle proteine plasmatiche, principalmente all’enzima di conversione dell’angiotensina, è del 20%, ma è concentrazione-dipendente.
Eliminazione
Il perindoprilato è eliminato attraverso le urine e l’emivita finale della frazione libera è di circa 17 ore, con il raggiungimento dello stato stazionario entro 4 giorni.
Popolazioni speciali
L’eliminazione del perindoprilato è ridotta nell’anziano, come pure nei pazienti con insufficienza cardiaca o renale. Nell’insufficienza renale è auspicabile un aggiustamento della posologia in funzione del grado di compromissione del paziente (clearance della creatinina).
La clearance di dialisi del perindoprilato è di 70ml/min.
Nel paziente cirrotico, la cinetica del perindopril è modificata: la clearance epatica della molecola di origine è ridotta della metà. Tuttavia, la quantità di perindoprilato formatasi non viene ridotta e non è quindi necessario un adattamento della posologia (vedere ì paragrafì 4.2 e 4.4).
Coversyl: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Coversyl agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Coversyl è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Coversyl: dati sulla sicurezza
In studi di tossicità cronica con somministrazione del farmaco per via orale (condotti su ratti e scimmie) l’organo bersaglio è il rene, con danno reversibile.
Non è stata osservata mutagenicità negli studi eseguiti in vitro o in vivo.
In studi di tossicità sulla riproduzione (ratti, topi, conigli e scimmie) non sono stati evidenziati segni di embriotossicità o teratogenicità. Tuttavia la classe degli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina ha dimostrato di provocare effetti indesiderati sullo sviluppo tardivo del feto, che hanno condotto alla morte del feto e a difetti congeniti nei roditori e nei conigli: sono state osservate lesioni renali e un aumento della mortalità peri- e post-natale. La fertilità non è stata alterata nei ratti, né maschi né femmine.
In studi a lungo termine in ratti e topi non è stata osservata carcinogenicità.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Coversyl: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Coversyl
Coversyl: interazioni
Farmaci che inducono iperkaliemia
Alcuni farmaci o classi terapeutiche possono aumentare l’insorgenza di iperkaliemia: aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, ACE inibitori, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II, FANS, eparine, agenti immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim. L’associazione di questi farmaci aumenta il rischio di iperkaliemia.
Uso concomitante controindicato (vedere paragrafo 4.3):
Aliskiren:
In pazienti diabetici o con insufficienza renale, rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale e della morbilità cardiovascolare e aumento della mortalità.
Uso concomitante non raccomandato (vedere paragrafo 4.4):
Aliskiren:
In pazienti che non sono diabetici oe non sono affetti da insufficienza renale, rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale e della morbilità cardiovascolare e aumento della mortalità.
Terapia concomitante con ACE inibitore e bloccante del recettore dell’angiotensina:
E’ stato riportato in letteratura che nei pazienti con malattia aterosclerotica conclamata, insufficienza cardiaca o nei diabetici con danno d’organo terminale, la terapia concomitante con un ACE inibitore e un bloccante del recettore dell’angiotensina è associata ad una maggiore frequenza di ipotensione, sincope, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (compresa insufficienza renale acuta) se confrontata con l’utilizzo di un solo agente attivo sul sistema renina-angiotensina-aldosterone. Il duplice blocco (ad esempio mediante l’associazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II) deve essere limitato a casi valutati singolarmente con uno stretto controllo della funzionalità renale, dei livelli di potassio e della pressione sanguigna.
Rischio di aumentati effetti indesiderati quali edema angioneurotico (angioedema).
Diuretici risparmiatori di potassio (ad es. triamterene, amiloride), sali di potassio :
Iperkaliemia (potenzialmente letale), specialmente insieme a insufficienza renale (effetto iperkaliemico additivo)
Si sconsiglia l’associazione di perindopril con i farmaci sopra citati (vedere paragrafo 4.4). Se ciononostante l’uso concomitante dei farmaci sopra citati è ritenuto appropriato, essi devono essere impiegati con cautela e con frequenti controlli della potassiemia.
Per l’uso dello spironolattone nell’insufficienza cardiaca vedere sotto.
Aumenti reversibili delle concentrazioni plasmatiche e della tossicità del litio sono stati riscontrati in seguito a somministrazione concomitante di litio e ACE inibitori.
La somministrazione di perindopril in corso di trattamento con litio è sconsigliata, tuttavia, se ritenuto necessario, deve essere eseguito un accurato monitoraggio dei livelli plasmatici di litio (vedere paragrafo 4.4).
Uso concomitante che richiede particolare attenzione:
Agenti antidiabetici (insuline, agenti ipoglicemizzanti orali):
Studi epidemiologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di ACE inibitori e farmaci antidiabetici (insuline, agenti ipoglicemizzanti orali) può provocare un aumento dell’effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. La comparsa di tale fenomeno sembra essere più probabile durante le prime settimane di trattamento combinato e in pazienti con insufficienza renale.
Aumento dell’effetto antipertensivo. Controllare la pressione sanguigna e se necessario adeguare il dosaggio dell’antipertensivo.
Diuretici non risparmiatori di potassio:
I pazienti in trattamento con diuretici e specialmente quelli con deplezione del volume e/o salina, possono manifestare una riduzione eccessiva della pressione arteriosa dopo l’inizio di una terapia con un ACE inibitore. La possibilità di effetti ipotensivi può essere diminuita sospendendo il diuretico, espandendo la volemia o aumentando l’assunzione di sale prima di iniziare una terapia con perindopril, a dosi basse e progressive.
Nell’ipertensione arteriosa, nel caso in cui una precedente terapia con un diuretico ha causato una deplezione salina e/o del volume , è necessario interrompere il diuretico prima di iniziare il trattamento con l’ACE inibitore, nel qual caso può essere reintrodotto un diuretico non risparmiatore di potassio, oppure è necessario iniziare il trattamento con l’ACE inibitore a basso dosaggio e aumentarlo progressivamente.
Nell’insufficienza cardiaca congestizia trattata con diuretici, è necessario iniziare il trattamento con l’ACE inibitore a un dosaggio molto basso, possibilmente dopo aver ridotto il dosaggio del diuretico non risparmiatore di potassio associato.
In tutti i casi, la funzionalità renale (livelli di creatinina) deve essere controllata durante le prime settimane di trattamento con l’ACE inibitore.
Diuretici risparmiatori di potassio (eplerenone, spironolattone):
Con eplerenone o spironolattone a dosi comprese tra 12,5 mg e 50 mg al giorno e con basse dosi di ACE inibitori:
Nel trattamento dell’insufficienza cardiaca di classe NYHA II-IV con una frazione di eiezione <40%, e un precedente trattamento con ACE inibitori e diuretici dell’ansa, rischio di iperkaliemia, potenzialmente letale, specialmente se non si osservano le raccomandazioni prescrittive su questa associazione.
Prima di iniziare l’associazione, verificare l’assenza di iperkaliemia e di insufficienza renale.
Si raccomanda uno stretto controllo della kaliemia e della creatinemia nel primo mese di trattamento, inizialmente una volta a settimana e in seguito mensilmente.
Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) inclusa l’aspirina a posologie ? 3g al giorno
Quando gli ACE inibitori sono somministrati simultaneamente a farmaci antinfiammatori non steroidei (ad es. acido acetilsalicilico alla posologia antinfiammatoria, inibitori della COX-2, FANS non selettivi), si può verificare una diminuzione dell’effetto antipertensivo.
L’uso concomitante di ACE inibitori e FANS può portare ad un aumento del rischio di peggioramento della funzione renale, inclusa la possibile insufficienza renale acuta e un aumento dei livelli sierici di potassio, specialmente nei pazienti con preesistente funzione renale scadente.
La combinazione deve essere somministrata con cautela specialmente negli anziani.
I pazienti devono essere adeguatamente idratati e va data importanza al monitoraggio della funzione renale dopo l’inizio della terapia concomitante e periodicamente durante la terapia.
Uso concomitante che richiede attenzione:
Agenti antipertensivi e vasodilatatori:
La somministrazione concomitante di questi farmaci può aumentare l’effetto ipotensivo del perindopril. La somministrazione contemporanea di nitroglicerina e altri nitrati o altri vasodilatatori può ulteriormente ridurre la pressione arteriosa.
Gliptine (linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina):
Aumento del rischio di angioedema, dovuto alla diminuita attività della dipeptidil peptidasi IV (DPP
IV) per effetto della gliptina, in pazienti in co-trattamento con un ACE inibitore.
Antidepressivi triciclici/antipsicotici/anestetici:
La somministrazione concomitante di ACE inibitori e taluni anestetici, antidepressivi triciclici e antipsicotici, può provocare una ulteriore diminuzione della pressione arteriosa (vedere paragrafo 4.4).
Simpaticomimetici:
Gli agenti simpaticomimetici possono ridurre l’efficacia antipertensiva degli ACE inibitori.
Oro:
Reazioni nitritoidi (i sintomi comprendono iperemia del viso, nausea, vomito ed ipotensione) sono state riportate raramente in pazienti in terapia con sali d’oro iniettabili (aurotiomalato di sodio) e concomitante terapia con ACE inibitori, incluso perindopril.
Coversyl: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Coversyl: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Coversyl non influenza direttamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari, tuttavia in alcuni pazienti si possono verificare delle reazioni individuali correlate ad un calo della pressione arteriosa, soprattutto ad inizio del trattamento o al momento dell’associazione con un altro farmaco antipertensivo.
Di conseguenza, la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari può risultare ridotta.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco