Dacogen 50 mg polv conc sol inf uso ev fl 20 ml 1 fl (Decitabina): sicurezza e modo d’azione
Dacogen 50 mg polv conc sol inf uso ev fl 20 ml 1 fl (Decitabina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Dacogen è indicato per il trattamento di pazienti adulti con nuova diagnosi di leucemia mieloide acuta (LAM) “de novo” o secondaria in base alla classificazione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), e che non siano candidabili alla chemioterapia di induzione standard.
Dacogen 50 mg polv conc sol inf uso ev fl 20 ml 1 fl: come funziona?
Ma come funziona Dacogen 50 mg polv conc sol inf uso ev fl 20 ml 1 fl? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Dacogen 50 mg polv conc sol inf uso ev fl 20 ml 1 fl
Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, antimetaboliti, analoghi della pirimidina; Codice ATC: L01BC08
Meccanismo d’azione
La decitabina (5-aza-2?-deossicitidina) è un analogo deossinucleoside della citidina che inibisce selettivamente le DNA metiltransferasi a basse dosi, determinando l’ipometilazione del promotore del gene che può dar luogo a una riattivazione dei geni soppressori del tumore, a un’induzione della differenziazione cellulare o a una senescenza cellulare seguita da morte cellulare programmata.
Esperienza clinica
L’impiego di Dacogen è stato investigato in uno studio clinico di fase III in aperto multicentrico e randomizzato (DACO-016) condotto su pazienti con nuova diagnosi di LAM “de novo” o secondaria in base alla classificazione dell’OMS. Dacogen (N = 242) è stato messo a confronto con il trattamento scelto (TS, N = 243) dal paziente su consiglio del medico consistente o in una sola terapia di supporto (N = 28, 11,5%) o in 20 mg/m2 di citarabina somministrata una volta al giorno per via sottocutanea per 10 giorni consecutivi ripetuta ogni 4 settimane (N = 215, 88,5%). Dacogen è stato somministrato per infusione endovenosa (della durata di 1 ora circa) di 20 mg/m2 una volta al giorno per 5 giorni consecutivi ripetuta ogni 4 settimane.
I pazienti candidati alla chemioterapia standard di induzione non sono stati inclusi nello studio, come mostrato dalle seguenti caratteristiche al basale. L’età media della popolazione intent-to-treat (ITT) era di 73 anni (intervallo compreso tra 64 e 91 anni). Il 36% dei pazienti presentava un rischio citogenetico basso al basale. Il resto dei pazienti presentavano un rischio citogenetico intermedio. I pazienti con citogenetica favorevole non sono stati inclusi in questo studio. Il 25% dei pazienti arruolati aveva un punteggio del performance score ? 2 secondo la scala ECOG. L’81% dei pazienti presentava delle comorbidità significative (es. infezioni, disturbi cardiaci, disturbi polmonari). Il
numero di pazienti trattati con Dacogen in base al gruppo di appartenenza razziale era di 209 bianchi (86,4%) e 33 asiatici (13,6%).
L’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza complessiva. L’endpoint secondario era la remissione completa della malattia, valutata da un gruppo di esperti indipendenti. Gli endpoint terziari erano la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza libera da eventi.
La sopravvivenza media complessiva della popolazione intent-to-treat (ITT) era di 7,7 mesi nei pazienti trattati con Dacogen rispetto ai 5,0 mesi dei pazienti nel braccio TS (hazard ratio (HR) 0,85; IC al 95%: 0,69, 1,04, p = 0,1079). Questa differenza non ha raggiunto una significatività statistica, ma è stata evidenziata una tendenza al miglioramento della sopravvivenza con una riduzione del 15% del rischio morte nei pazienti nel braccio di trattamento con Dacogen (Figura 1). L’analisi della sopravvivenza complessiva, valutata considerando i pazienti censorizzati per le terapie successive che possono potenzialmente aver modificato il decorso della malattia (chemioterapia di induzione o agente ipometilante), ha mostrato una riduzione del 20% del rischio morte nei pazienti nel braccio di trattamento con Dacogen [HR = 0,80, (IC al 95%: 0,64; 0,99), valore p = 0,0437)].
Figura 1. Sopravvivenza complessiva (Popolazione ITT)
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In un’analisi con dati sulla sopravvivenza maturati di un ulteriore anno, gli effetti di Dacogen sulla sopravvivenza complessiva hanno mostrato un miglioramento clinico rispetto al braccio TS (rispettivamente 7,7 mesi contro 5,0 mesi, hazard ratio = 0,82; IC al 95%: 0,68- 0,99; valore p
nominale = 0,0373; Figura 2).
Figura 2. Analisi di dati maturi sulla sopravvivenza complessiva (popolazione ITT)
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L’analisi iniziale sulla popolazione intent-to-treat (ITT) ha mostrato una differenza statisticamente significativa della quota di remissione completa (RC + RCp) a favore dei pazienti nel braccio di trattamento con Dacogen, 17,8% (43/242), rispetto al braccio TS, 7,8% (19/243); differenza di trattamento 9,9% (IC al 95%: 4,07; 15,83), p = 0,0011. Il tempo medio e la durata media della miglior risposta nei pazienti che hanno mostrato una RC o una RCp erano rispettivamente di 4,3 mesi e
8,3 mesi. La sopravvivenza libera da progressione era molto maggiore nei pazienti nel braccio di trattamento con Dacogen, 3,7 mesi (IC al 95%: 2,7; 4,6), rispetto ai pazienti nel braccio TS, 2,1 mesi (IC al 95%: 1,9; 3,1); hazard ratio 0,75 (IC al 95%: 0,62; 0,91), p = 0,0031. Questi risultati, insieme ad altri endpoint, sono riportati nella Tabella 2.
Tabella 2: Altri endpoint di efficacia per lo studio DACO-016 (popolazione ITT).
| Risultati | Dacogen N = 242 |
TS (gruppo combinato) N = 243 |
Valore p |
|---|---|---|---|
| RC + RCp | 43 (17,8%) | 19 (7,8%) | 0,0011 |
|
OR = 2,5 (1,40; 4,78)b |
|||
| RC | 38 (15,7%) | 18 (7,4%) | – |
| EFSa |
3,5 (2,5; 4,1)b |
2,1 (1,9; 2,8)b |
0,0025 |
|
HR = 0,75 (0,62; 0,90)b |
|||
| PSFa |
3,7 (2,7; 4,6)b |
2,1 (1,9; 3,1)b |
0,0031 |
|
HR = 0,75 (0,62; 0,91)b |
|||
RC = remissione completa; RCp = remissione completa con recupero incompleto delle piastrine, ESF = sopravvivenza libera da eventi, PSF = sopravvivenza libera da progressione, OR = rapporto degli odds, HR = rapporto di rischio
– = Non valutabile
Riportato come media dei mesi
Intervalli di confidenza al 95%
La sopravvivenza complessiva e le quote di remissione completa nei sottogruppi affetti dalla malattia specificati in precedenza (ad esempio, rischio citogenetico, score secondo la scala ECOG, età, tipo di LAM e conta basale dei blasti midollari) erano coerenti con i risultati sulla popolazione analizzata nello studio globale.
L’utilizzo di Dacogen come terapia iniziale è stato inoltre valutato in uno studio clinico open label di fase II a braccio singolo (DACO-017) condotto su 55 pazienti di età superiore a 60 anni affetti da LAM in base alla classificazione dell’OMS. L’endpoint primario di efficacia dello studio era la quota di remissione completa (RC), valutata da un gruppo di esperti indipendenti. L’endpoint secondario dello studio era la sopravvivenza complessiva. Dacogen era somministrato per infusione endovenosa (della durata di 1 ora) di 20 mg/m2 una volta al giorno per 5 giorni consecutivi ripetuta ogni
4 settimane. L’analisi intent-to-treat (ITT) ha mostrato una percentuale RC di 23,6% (IC al 95%: tra 13,2; 37) in 13/55 pazienti trattati con Dacogen. Il tempo medio alla RC era di 4,1 mesi e la durata media della RC era di 18,2 mesi. La sopravvivenza media complessiva della popolazione intent-to- treat (ITT) era di 7,6 mesi (IC al 95%: 5,7, 11,5).
L’efficacia e la sicurezza di Dacogen in pazienti con leucemia promielocitica acuta o leucemia SNC non sono state valutate.
Popolazione pediatrica
Uno studio multicentrico di fase I/II in aperto ha valutato la sicurezza e l’efficacia di Dacogen con somministrazione sequenziale di citarabina in pazienti pediatrici di età compresa tra 1 mese e
< 18 anni con LAM recidivante o refrattaria. In questo studio sono stati arruolati e trattati con Dacogen 20 mg/m2 17 soggetti in totale; di questi, 9 hanno ricevuto citarabina 1 g/m2 e 8 hanno ricevuto citarabina alla massima dose tollerabile di 2 g/m2. Tutti i soggetti hanno interrotto il trattamento dello studio. I motivi dell’interruzione del trattamento sono stati: progressione della malattia (12 soggetti; 70,6%), intervento di trapianto (3 soggetti; 17,6%), decisione dello sperimentatore (1 soggetto; 5,9%) e “Altro” (1 soggetto; 5,9%). Gli eventi avversi segnalati sono risultati in linea con il profilo di sicurezza noto di Dacogen negli adulti (vedere paragrafo 4.8). Sulla base di questi risultati negativi, Dacogen non deve essere usato nei bambini con LAM di età inferiore a 18 anni, in quanto la sua efficacia non è stata stabilita (vedere paragrafo 4.2).
Dacogen 50 mg polv conc sol inf uso ev fl 20 ml 1 fl: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Dacogen 50 mg polv conc sol inf uso ev fl 20 ml 1 fl, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Dacogen 50 mg polv conc sol inf uso ev fl 20 ml 1 fl
I parametri farmacocinetici di popolazione (PK) sono stati ricavati da 3 studi clinici effettuati su 45 pazienti affetti da LAM o da sindrome mielodisplastica (SMD) in cui decitabina è stata
somministrata con lo schema posologico di 5 giorni. In ogni studio, i parametri PK sono stati valutati il quinto giorno del primo ciclo di trattamento.
Distribuzione
La farmacocinetica della decitabina dopo somministrazione endovenosa per infusione della durata di 1 ora è stata descritta in un modello lineare a due compartimenti, caratterizzato da una rapida
eliminazione dal compartimento centrale e da una distribuzione relativamente lenta dal compartimento periferico. I parametri farmacocinetici della decitabina in un paziente tipo (peso di 70 kg/superficie corporea pari a 1,73 m2) sono elencati nella Tabella 3 sottoriportata.
Tabella 3: Riassunto dell’analisi farmacocinetica di popolazione in un paziente tipo che riceve infusioni giornaliere di 1 ora di Dacogen 20 mg/m2 per 5 giorni ogni
4 settimane
| Parametro a | Valore previsto | IC al 95% |
|---|---|---|
| Cmax (ng/ml) | 107 | 88,5 – 129 |
| AUCcum (ng.h/ml) | 580 | 480 – 695 |
|---|---|---|
| t1/2 (min) | 68,2 | 54,2 – 79,6 |
| Vdss (L) | 116 | 84,1 – 153 |
| CL (L/h) | 298 | 249 – 359 |
a La dose totale per ciclo è di 100 mg/m
2
La decitabina mostra parametri lineari di farmacocinetica e dopo l’ infusione endovenosa si raggiungono le concentrazioni dello stato stazionario entro mezz’ora. Secondo un modello simulato, i parametri di PK erano indipendenti dal tempo (cioè non cambiavano da un ciclo all’altro) e con questo schema posologico non si è osservato alcun accumulo. Il legame della decitabina con le proteine plasmatiche è trascurabile (< 1%). Il volume di distribuzione VdSS della decitabina allo stato stazionario nei pazienti affetti da tumore è ampio indicando una distribuzione nei tessuti periferici.
Non vi è prova di dipendenza dall’età, dalla clearance della creatinina, dalla bilirubina totale o dalla malattia.
Biotrasformazione
Quindi non sono previste interazioni metaboliche mediate dal CYP e la decitabina probabilmente non interagisce con gli agenti metabolizzati attraverso questi percorsi. Oltre a ciò, i dati in vitro mostrano che la decitabina è un debole substrato di P-gp.
Eliminazione
La clearance plasmatica media dopo somministrazione endovenosa in pazienti con tumore era
> 200 L/h con variabilità moderata tra i pazienti (il coefficiente di variazione [CV] è del 50% circa). Nell’eliminazione della decitabina l’escrezione del medicinale immodificato sembra avere solo un ruolo minore.
I risultati di uno studio di bilancio di massa con decitabina marcata con isotopo radioattivo 14C in pazienti con tumore ha mostrato che il 90% della dose somministrata di decitabina (4% di medicinale non modificato) è escreta nelle urine.
Informazioni aggiuntive su popolazioni speciali
Gli effetti della compromissione renale o epatica, del sesso, dell’età o della razza sulla farmacocinetica della decitabina non sono stati studiati formalmente. Le informazioni relative a popolazioni speciali sono state ricavate dai dati di farmacocinetica derivanti dai 3 studi descritti sopra, e da uno studio di fase I su pazienti SMD, (N = 14; 15 mg/m2 x q8h 3 ore x 3 giorni).
Anziani
L’analisi di farmacocinetica di popolazione ha mostrato che la PK della decitabina non dipende dall’età (intervallo studiato: tra 40 e 87 anni; età media 70 anni).
Popolazione pediatrica
L’analisi PK di popolazione sulla decitabina ha mostrato che, tenuto conto delle dimensioni corporee, non esiste alcuna differenza tra i parametri PK della decitabina nei pazienti pediatrici con LAM rispetto ai pazienti adulti con LAM o SMD.
Sesso
L’analisi di farmacocinetica di popolazione della decitabina non ha mostrato nessuna differenza clinicamente rilevante tra uomini e donne.
La maggior parte dei pazienti studiati erano di origine caucasica. Tuttavia, l’analisi di farmacocinetica di popolazione della decitabina ha mostrato che la razza non ha effetti apparenti sull’esposizione al medicinale.
Compromissione epatica
Le caratteristiche farmacocinetiche della decitabina non sono state formalmente studiate in pazienti con compromissione epatica. I risultati di uno studio di bilancio di massa nell’uomo e gli esperimenti in vitro sovramenzionati indicano che gli enzimi CYP non sono probabilmente implicati nel metabolismo della decitabina. Oltre a ciò, i pochi dati relativi all’analisi di farmacocinetica di popolazione non indicano una dipendenza significativa dei parametri di PK dalla concentrazione di bilirubina totale, nonostante un ampio intervallo nei livelli di bilirubina totale. Non sembra quindi esservi incidenza sull’esposizione alla decitabina nei pazienti con funzione epatica compromessa.
Danno renale
La farmacocinetica della decitabina non è stata formalmente studiata in pazienti con danno renale. L’analisi di farmacocinetica di popolazione sui pochi dati relativi alla decitabina non mostra dipendenze significative del parametro PK dalla clearance della creatinina normalizzata, un indicatore di funzione renale. Quindi, non sembra esservi incidenza sull’esposizione alla decitabina nei pazienti con funzione renale compromessa.
Dacogen 50 mg polv conc sol inf uso ev fl 20 ml 1 fl: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Dacogen 50 mg polv conc sol inf uso ev fl 20 ml 1 fl agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Dacogen 50 mg polv conc sol inf uso ev fl 20 ml 1 fl è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Dacogen 50 mg polv conc sol inf uso ev fl 20 ml 1 fl: dati sulla sicurezza
Non sono stati condotti studi formali di carcinogenicità con la decitabina. I dati presenti in letteratura indicano che la decitabina ha un potenziale carcinogenico. I dati disponibili ricavati da studi in vitro e in vivo forniscono prove sufficienti a dimostrare che la decitabina ha un potenziale genotossico. I dati presenti in letteratura indicano anche che la decitabina ha effetti negativi su tutti gli aspetti del ciclo riproduttivo, compresi fertilità, sviluppo embrio-fetale e sviluppo post-natale. Gli studi di tossicità multiciclo a dosi ripetute effettuati sui ratti e sui conigli indicano che la tossicità primaria riguarda la mielosoppressione (compresi gli effetti sul midollo osseo), tossicità comunque reversibile con l’interruzione del trattamento. E’ stata anche osservata una tossicità gastrointestinale e, negli uomini, atrofia testicolare, non reversibile durante i periodi di recupero programmati. La somministrazione di decitabina ai ratti in età neonatale e giovanile ha mostrato un profilo di tossicità generale paragonabile a quello dei ratti più anziani.
Lo sviluppo neuro comportamentale e la capacità riproduttiva non sono stati influenzati quando i ratti neonati/giovani sono stati trattati con livelli di dose che inducono la mielosoppressione. Vedere paragrafo 4.2 per istruzioni sull’uso pediatrico.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Dacogen 50 mg polv conc sol inf uso ev fl 20 ml 1 fl: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Dacogen 50 mg polv conc sol inf uso ev fl 20 ml 1 fl
Dacogen 50 mg polv conc sol inf uso ev fl 20 ml 1 fl: interazioni
Non sono stati eseguiti studi clinici formali di interazione farmacologica con la decitabina.
Ci sono potenziali interazioni farmaco-farmaco con altri agenti che vengono anch’essi attivati da una fosforilazione sequenziale (attraverso l’attività intracellulare delle fosfochinasi) e/o metabolizzati da enzimi coivolti nell’inattivazione della decitabina (ad esempio citidina deaminasi). Pertanto, si deve prestare attenzione se questi principi attivi sono somministrati in associazione a decitabina.
Azione sulla decitabina di medicinali co-somministrati
Azione della decitabina su medicinali co-somministrati
Dato il suo basso legame in vitro con le proteine plasmatiche (< 1%), la decitabina non sembra spiazzare i medicinali co-somministrati dal loro legame con le proteine plasmatiche. E’ stato dimostrato che la decitabina è un debole inibitore del trasporto mediato dalla P-gp in vitro, quindi è altresì improbabile che possa compromettere il trasporto mediato dalla P-gp dei medicinali co- somministrati (vedere paragrafo 5.2).
Dacogen 50 mg polv conc sol inf uso ev fl 20 ml 1 fl: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Dacogen 50 mg polv conc sol inf uso ev fl 20 ml 1 fl: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Dacogen altera moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. I pazienti devono essere avvisati della possibile comparsa di effetti indesiderati durante il trattamento come l’anemia. Quindi, si raccomanda particolare cautela quando si è alla guida di veicoli o si utilizzano macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco