Dinutuximab Beta Eusa (Dinutuximab Beta): sicurezza e modo d’azione
Dinutuximab Beta Eusa (Dinutuximab Beta) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Qarziba è indicato nel trattamento del neuroblastoma ad alto rischio in pazienti a partire dai 12 mesi di età che sono stati precedentemente sottoposti a chemioterapia di induzione conseguendo almeno una risposta parziale, seguita da terapia mieloablativa e trapianto di cellule staminali, nonché in pazienti con storia clinica di neuroblastoma recidivante o refrattario, con o senza malattia residua. Prima del trattamento del neuroblastoma recidivante, qualsiasi malattia in fase di progressione attiva dovrebbe essere stabilizzata mediante altre misure adeguate.
In pazienti con una storia clinica di malattia recidivante/refrattaria e in pazienti che non hanno conseguito una risposta completa dopo una terapia di prima linea, Qarziba deve essere associato a terapia con interleuchina-2 (IL-2).
Dinutuximab Beta Eusa: come funziona?
Ma come funziona Dinutuximab Beta Eusa? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Dinutuximab Beta Eusa
Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali, codice ATC: L01XC Meccanismo d’azione
Dinutuximab beta è un anticorpo monoclonale IgG1 chimerico specificamente diretto contro la frazione di carboidrato di disialoganglioside 2 (GD2), che è sovraespressa nelle cellule di neuroblastoma.
Effetti farmacodinamici
È stato dimostrato in vitro che dinutuximab beta si lega alle linee cellulari di neuroblastoma note per esprimere GD2 e che induce sia la citotossicità complemento-dipendente (CDC, complement dependent cytoxicity) sia la citotossicità cellulomediata anticorpo-dipendente (ADCC, antibody dependent cell-mediated cytoxicity). In presenza di cellule effettrici umane, comprese le cellule nucleari di sangue periferico e i granulociti da donatori umani normali, è stato dimostrato che dinutuximab beta media la lisi di linee cellulari umane di neuroblastoma e di melanoma in modo dose- dipendente. Inoltre, studi in vivo hanno dimostrato che dinutuximab beta può bloccare metastasi epatiche in un modello murino singenico con metastasi epatiche.
La neurotossicità associata a dinutuximab beta è verosimilmente dovuta all’induzione di allodinia meccanica, che può essere mediata dalla reattività di dinutuximab beta con l’antigene GD2 localizzato sulla superficie delle fibre nervose periferiche e della mielina.
Efficacia clinica
L’efficacia di dinutuximab beta è stata valutata in uno studio randomizzato controllato confrontando la somministrazione di dinutuximab beta con o senza IL-2 nel trattamento di prima linea di pazienti con neuroblastoma ad alto rischio e in due studi a braccio singolo nel contesto recidivante/refrattario.
Pazienti recidivanti e refrattari
In un programma di uso compassionevole (studio 1), 54 pazienti hanno ricevuto 10 mg/m2/giorno di dinutuximab beta somministrato mediante infusione endovenosa continua per 10 giorni, in un ciclo di trattamento di 5 settimane, contemporaneamente a IL-2 (6×106IU/m²/giorno nei giorni 1-5 e 8-12 di ciascun ciclo) per via sottocutanea e seguito da trattamento con 13-cis-RA per via orale (160 mg/m2/giorno per 14 giorni per ciclo). Lo stesso regime di trattamento è stato utilizzato in uno studio di fase II (studio 2), in cui sono stati arruolati 44 pazienti.
Complessivamente, questi 98 pazienti erano affetti da neuroblastoma refrattario primario (40) o da neuroblastoma recidivante (49) insieme a 9 pazienti aggiuntivi arruolati dopo la terapia di prima linea: 61 maschi e 37 femmine, di età da 1 a 26 anni (mediana di 5 anni). La maggior parte presentava una diagnosi iniziale di malattia stadio 4 secondo l’INSS senza amplificazione di MYCN (il 16 % dei soggetti presentava tumori con MYCN amplificato e per il 14 % tale informazione era mancante). La maggior parte dei pazienti con malattia recidivante è stata arruolata nello studio dopo la prima ricaduta e il tempo mediano dalla diagnosi alla prima ricaduta è stato di circa 14 mesi. Il trattamento della malattia prima dell’immunoterapia includeva un regime di chemioterapia intensiva seguito da trapianto autologo di cellule staminali (ASCT, autologous stem cell transplantation), radioterapia e chirurgia. Al basale, 72 pazienti presentavano malattia misurabile e 26 pazienti non presentavano alcuna malattia rilevabile.
Le percentuali di sopravvivenza (sopravvivenza libera da eventi, sopravvivenza complessiva) sono elencate per tipo di malattia nella tabella 1. Nei pazienti che mostravano evidenza di malattia al basale, la percentuale di risposta complessiva (risposta completa più risposta parziale) è stata del 36% [intervallo di confidenza al 95 % (25; 48)] ed è stata maggiormente favorevole nei pazienti con malattia refrattaria [41% (23; 57)] rispetto ai pazienti con malattia recidivante [29% (15; 46)].
Tabella 1: percentuali di sopravvivenza libera da eventi (EFS, event-free survival) e di sopravvivenza complessiva (OS, overall survival) in pazienti recidivanti e refrattari
| Studio 1 N=29 | Studio 2 N=19 | Studio 1 N=15 | Studio 2 N=25 | ||
|---|---|---|---|---|---|
| Pazienti recidivanti | Pazienti refrattari | ||||
| EFS | 1 anno | 45% | 42% | 58% | 60% |
| 2 anni | 31% | 37% | 29% | 56% | |
| OS | 1 anno | 90% | 74% | 93% | 100% |
| 2 anni | 69% | 42% | 70% | 78% | |
Pazienti di prima linea che hanno ricevuto trapianto autologo di cellule staminali
Nello studio 3, pazienti con neuroblastoma ad alto rischio sono stati arruolati dopo essere stati sottoposti a chemioterapia di induzione conseguendo almeno una risposta parziale, e successivamente terapia mieloablativa e trapianto di cellule staminali. I pazienti con malattia progressiva sono stati esclusi. Dinutuximab beta è stato somministrato a una dose di 20 mg/m2/giorno per
5 giorni consecutivi, mediante infusione endovenosa di 8 ore in un ciclo di trattamento di 5 settimane, ed è stato associato a 13-cis-RA, con o senza IL-2 aggiuntivo per via sottocutanea, alle stesse posologie utilizzate negli studi precedenti.
Un totale di 370 pazienti sono stati randomizzati e hanno ricevuto il trattamento: 64% di pazienti di sesso maschile e 36% di sesso femminile con un’età mediana di 3 anni (da 0,6 a 20); l’89% dei soggetti presentava un tumore di stadio 4 secondo l’INSS ed è stata riportata amplificazione di MYCN nel 44% dei casi. L’endpoint primario di efficacia era EFS a 3 anni e l’endpoint secondario era OS. Le percentuali di EFS e OS sono elencate nelle tabelle 2 e 3 secondo l’evidenza di malattia al basale.
Nei pazienti senza evidenza di malattia al basale, l’aggiunta di IL-2 non ha migliorato EFS e OS.
Tabella 2: percentuali di sopravvivenza libera da eventi (EFS, event-free survival) e di sopravvivenza complessiva (OS, overall survival) (intervallo di confidenza al 95 %) in pazienti senza evidenza di malattia al basale (risposta completa al trattamento iniziale)
| Efficacia | senza IL2 N=104 | con IL2 N=107 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| anno 1 | anno 2 | anno 3 | anno 1 | anno 2 | anno 3 | |
| EFS |
77% [67; 84] |
67% [57; 75] |
62% [51; 71] |
73% [63; 80] |
70% [60; 77] |
66% [56; 75] |
| OS |
89% [81; 94] |
78% [68; 85] |
71% [60; 80] |
89 % [81;93] |
78% [68; 85] |
72% [61; 80] |
Tabella 3: percentuali di sopravvivenza libera da eventi (EFS, event-free survival) e di sopravvivenza complessiva (OS, overall survival) (intervallo di confidenza al 95%) in pazienti con evidenza di malattia al basale (nessuna risposta completa al trattamento iniziale)
| Efficacia | senza IL2 N=73 | con IL2 N=76 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| anno 1 | anno 2 | anno 3 | anno 1 | anno 2 | anno 3 | |
| EFS |
67% [55; 76] |
58% [45; 69] |
46% [33; 58] |
72% [60; 81] |
62% [49; 72] |
54% [41; 65] |
| OS |
83% [72; 90] |
73% [61; 82] |
54% [40; 66] |
86% [75; 92] |
71% [58; 80] |
63% [50; 74] |
Immunogenicità
Lo sviluppo di anticorpi anti-farmaco è un effetto di classe degli anticorpi monoclonali chimerici. Complessivamente, titoli misurabili di ADA (anticorpi anti-farmaco) sono stati rilevati in 65 (62%) dei 105 pazienti esaminati.
Considerati i limiti dei metodi bioanalitici, al momento non vi sono dati sufficienti per valutare in maniera adeguata l’impatto della formazione di anticorpi anti-farmaco sui parametri farmacocinetici e farmacodinamici, nonché sull’efficacia e sulla sicurezza di dinutuximab beta.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Qarziba in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il neuroblastoma (vedere paragrafo
4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Questo medicinale è stato autorizzato in “circostanze eccezionali”.
Ciò significa che per motivi etici non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale. L’Agenzia europea per i medicinali esaminerà annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.
Dinutuximab Beta Eusa: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Dinutuximab Beta Eusa, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Dinutuximab Beta Eusa
Distribuzione
I calcoli dei parametri farmacocinetici per dinutuximab beta si basano su misurazioni effettuate con metodi bioanalitici non validati. Ciò deve essere preso in considerazione in sede di interpretazione dei parametri farmacocinetici (Cmax, esposizione, emivita) elencati di seguito.
La farmacocinetica di dinutuximab beta, basata su un’infusione endovenosa continua per 10 giorni di 10 mg/m
2
/giorno (pari a una dose complessiva di 100 mg/m
2
/ciclo) è stata valutata negli studi 1 e 2. I livelli medi della Cmax nel plasma (circa 12 microgrammi/ml) sono stati raggiunti l’ultimo giorno di infusione. I livelli medi della Cmax nel plasma, osservati durante infusioni di 8 ore (20 mg/m2/giorno per cinque giorni consecutivi), sono stati determinati in un altro studio (n=15). I livelli osservati della Cmax erano lievemente superiori (16,5 microgrammi/ml) e sono stati raggiunti alla quinta infusione.
Biotrasformazione
Dinutuximab beta è una proteina la cui via metabolica prevista è la degradazione a piccoli peptidi e aminoacidi individuali mediante enzimi proteolitici ubiquitari. Non sono stati eseguiti studi classici di biotrasformazione.
Eliminazione
L’emivita osservata negli studi 1 e 2 è stata dell’ordine di 190 ore, cioè 8 giorni.
Popolazione speciale
È stato utilizzato un approccio di modellazione (modelling) farmacocinetica di popolazione per studiare l’influenza delle covariate. Il modello farmacocinetico di popolazione comprendeva una scala allometrica (quantitativo di riferimento di 18,1 kg) su clearance e un volume di distribuzione con esponenti di 0,75 e 1, rispettivamente.
È previsto che l’esposizione (Cmax e AUC24h il giorno 1 e il giorno 10 durante un’infusione di
10 giorni) sia simile nei soggetti di età inferiore o uguale a 12 anni e diminuisca leggermente nei soggetti più anziani e più robusti. Non è stato riscontrato che gli effetti di genere ed età influenzino la farmacocinetica di dinutuximab beta ma i dati sui bambini di età inferiore ai 2 anni sono molto limitati e insufficienti a supportare il dosaggio.
È stato riscontrato un effetto della formazione di ADA sul volume di distribuzione (aumento del 37% nel volume). Pertanto, si prevedrebbe che la formazione di ADA abbia un leggero impatto (un calo inferiore al 10%) sull’esposizione entro le 24 ore successive alla somministrazione, in condizioni di
stato non stazionario. Dopo aver raggiunto lo stato stazionario, non è prevista alcuna differenza nell’esposizione, con e senza formazione di ADA.
Gli indicatori della funzionalità renale (eGFR) ed epatica (bilirubina) non hanno mostrato una relazione con l’esposizione (Cmax e AUC24h il giorno 1 e il giorno 10 durante un’infusione di 10 giorni).
Dinutuximab Beta Eusa: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Dinutuximab Beta Eusa agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Dinutuximab Beta Eusa è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Dinutuximab Beta Eusa: dati sulla sicurezza
Tossicologia generale
Dinutuximab beta è stato somministrato a giovani esemplari di sesso maschile e femminile di porcellino d’India nonché a giovani esemplari di sesso maschile e femminile di scimmia cynomolgus, in un regime di dosi ripetute che superavano la dose clinica raccomandata. Risultati degni di nota comprendevano variazioni (riduzione) di peso del timo nonché variazioni a livello di midollo osseo (atrofia che interessa le linee cellulari dei precursori mieloidi ed eritroidi). Le variazioni a livello di midollo osseo erano da lievi a severe e si sono risolte dopo la cessazione della somministrazione. Non sono stati osservati effetti sulle funzioni cardiovascolari (ECG, pressione sanguigna) nelle scimmie.
Altro
Non sono stati condotti studi non-clinici per valutare il potenziale di dinutuximab beta nel causare cancerogenicità, genotossicità o tossicità riproduttiva e dello sviluppo. Negli studi di tossicità a dosi ripetute condotti nei porcellini d’India e nelle scimmie cynomolgus, non sono stati osservati effetti avversi di dinutuximab beta sugli organi riproduttivi a livelli di esposizione superiori ai livelli clinici.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Dinutuximab Beta Eusa: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Dinutuximab Beta Eusa
Dinutuximab Beta Eusa: interazioni
Non sono stati effettuati studi d’interazione. Non può essere escluso un rischio di riduzione indiretta dell’attività del CYP a causa dei livelli più elevati di TNF-? e IL-6 e, quindi, di interazioni con medicinali usati contemporaneamente.
A causa della loro attività immunosoppressiva, non è raccomandato il trattamento concomitante con corticosteroidi entro le 2 settimane precedenti al primo ciclo di trattamento fino a 1 settimana successiva all’ultimo ciclo di trattamento con dinutuximab beta, fatta eccezione per condizioni potenzialmente fatali.
Durante la somministrazione di dinutuximab beta le vaccinazioni devono essere evitate fino a
10 settimane dopo l’ultimo ciclo di trattamento, a causa della stimolazione del sistema immunitario generata da dinutuximab beta e del possibile rischio di rare tossicità neurologiche.
Immunoglobulina per via endovenosa
L’uso concomitante di immunoglobuline per via endovenosa non è raccomandato, poiché possono interferire con la citotossicità cellulare dinutuximab beta-dipendente.
Dinutuximab Beta Eusa: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Dinutuximab Beta Eusa: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Dinutuximab beta compromette la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Durante il trattamento con dinutuximab beta, i pazienti non devono guidare veicoli o usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco