Eklira genuair 322 mcg polvere per inalazione (Aclidinio Bromuro): sicurezza e modo d’azione
Eklira genuair 322 mcg polvere per inalazione (Aclidinio Bromuro) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Eklira Genuair è indicato come trattamento broncodilatatore di mantenimento per alleviare i sintomi in pazienti adulti affetti da broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO).
Eklira genuair 322 mcg polvere per inalazione: come funziona?
Ma come funziona Eklira genuair 322 mcg polvere per inalazione? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Eklira genuair 322 mcg polvere per inalazione
Categoria farmacoterapeutica: Farmaci per disturbi ostruttivi delle vie respiratorie, anticolinergici, codice ATC: R03BB05.
Meccanismo d’azione
Il bromuro di aclidinio è un antagonista competitivo e selettivo del recettore muscarinico (noto anche come un anticolinergico), con un tempo di legame maggiore a livello dei recettori M3 rispetto ai recettori M2. I recettori M3 mediano la contrazione del muscolo liscio delle vie respiratorie. Il bromuro di aclidinio inalato agisce localmente nei polmoni antagonizzando i recettori M3 del muscolo liscio delle vie respiratorie inducendo broncodilatazione. Studi preclinici
in vitro
e
in vivo
indicano una rapida inibizione dose-dipendente e duratura della broncocostrizione indotta dall’acetilcolina da parte dell’aclidinio. Il bromuro di aclidinio viene degradato rapidamente nel plasma, il livello di effetti indesiderati anticolinergici sistemici è pertanto ridotto.
Effetti farmacodinamici
Studi di efficacia clinica hanno indicato che Eklira Genuair determina miglioramenti funzionali clinicamente significativi della funzione polmonare (misurati mediante il volume espiratorio forzato in 1 secondo [FEV1]) per 12 ore dopo la somministrazione mattino e sera, che sono evidenti entro
30 minuti dalla prima dose (aumenti di 124-133 mL rispetto al basale). La broncodilatazione massima è stata ottenuta entro 1-3 ore dalla somministrazione, con miglioramenti di picco medi del FEV1 rispetto al basale di 227-268 mL allo stato stazionario.
Elettrofisiologia cardiaca
Non sono stati osservati effetti sull’intervallo QT (corretto usando il metodo di Fridericia o Bazett o corretto individualmente) quando il bromuro di aclidinio (200 µg o 800 µg) è stato somministrato una volta al giorno per 3 giorni a soggetti sani in uno studio dettagliato del QT.
Inoltre, non sono stati osservati effetti clinicamente significativi di Eklira Genuair sul ritmo cardiaco con monitoraggio Holter di 24 ore dopo trattamento di 3 mesi di 336 pazienti (164 dei quali hanno ricevuto Eklira Genuair 322 µg due volte al giorno).
Efficacia e sicurezza clinica
Il programma di sviluppo clinico di Fase III di Eklira Genuair ha incluso 269 pazienti trattati con Eklira Genuair 322 µg due volte al giorno in uno studio di 6 mesi randomizzato e controllato con placebo e 190 pazienti trattati con Eklira Genuair 322 µg due volte al giorno in uno studio di 3 mesi randomizzato e controllato con placebo. L’efficacia è stata valutata mediante la misurazione della funzione polmonare e degli esiti sintomatici quali affanno, stato di salute specifico per la patologia, uso di farmaci di salvataggio e comparsa di esacerbazioni. Negli studi di sicurezza a lungo termine Eklira Genuair è stato associato a efficacia broncodilatatoria se somministrato per un periodo di trattamento di 1 anno.
Broncodilatazione
Nello studio di 6 mesi i pazienti trattati con Eklira Genuair 322 µg due volte al giorno hanno evidenziato un miglioramento clinicamente significativo della funzione polmonare (misurata dal FEV1). Effetti broncodilatatori massimi sono stati evidenti dal giorno 1 e sono stati mantenuti durante tutto il periodo di trattamento di 6 mesi. Dopo il trattamento di 6 mesi, il miglioramento medio nel FEV1 mattutino pre-dose rispetto al placebo è stato di 128 mL (IC 95%=85-170; p<0,0001).
Simili risultati sono stati osservati nello studio con Eklira Genuair della durata di 3 mesi.
Stato di salute specifico per la patologia e benefici sintomatici
Eklira Genuair ha determinato miglioramenti clinicamente significativi della dispnea, valutata utilizzando l’indice di dispnea transitoria (Transition Dyspnoea Index, [TDI]), e lo stato di salute specifico per la patologia, valutato utilizzando il Questionario respiratorio St. George (St. George’s Respiratory Questionnaire, [SGRQ]). La tabella seguente illustra il sollievo dai sintomi ottenuto dopo 6 mesi di trattamento con Eklira Genuair.
| Variabile | Trattamento | Miglioramento rispetto al placebo | Valore p | |
|---|---|---|---|---|
| Eklira Genuair | Placebo | |||
| TDI | ||||
| Percentuale di pazienti che hanno ottenuto MCIDa | 56,9 | 45,5 |
Aumento della probabilità di 1,68 voltec |
0,004 |
|
Variazione media rispetto al basale |
1,9 | 0,9 | 1,0 unità | <0,001 |
| SGRQ | ||||
| Percentuale di pazienti che hanno ottenuto MCIDb | 57,3 | 41,0 |
Aumento della probabilità di 1,87 voltec |
<0,001 |
| Variazione media rispetto al | -7,4 | -2,8 | – 4,6 unità | <0,0001 |
| basale |
|---|
Minima differenza clinicamente importante (Minimum Clinically Important Difference, MCID) corrispondente a una variazione del TDI di almeno 1 unità.
MCID corrispondente a una variazione del SGRQ di almeno – 4 unità.
Odds ratio, aumento della probabilità di ottenere la MCID rispetto al placebo.
I pazienti trattati con Eklira Genuair hanno avuto bisogno di una quantità inferiore del farmaco di salvataggio rispetto ai pazienti trattati con placebo (una riduzione di 0,95 spruzzi al giorno a 6 mesi [p=0,005]). Eklira Genuair ha inoltre migliorato i sintomi quotidiani della BPCO (dispnea, tosse e produzione di espettorato) e della notte e del mattino presto.
L’analisi di efficacia aggregata degli studi controllati con placebo di 6 e 3 mesi ha dimostrato una riduzione statisticamente significativa del tasso di esacerbazioni da moderate a gravi (con necessità di trattamento con antibiotici o corticosteroidi o causa di ricovero) con aclidinio 322 µg due volte al giorno rispetto al placebo (tasso per paziente/anno: rispettivamente 0,31 vs. 0,44; p=0,0149).
Tolleranza all’esercizio
In uno studio clinico crossover, randomizzato, controllato con placebo, della durata di 3 settimane, Eklira Genuair è stato associato a un miglioramento statisticamente significativo nel tempo di resistenza all’esercizio rispetto al placebo di 58 secondi (IC 95%=9-108; p=0,021; valore pre- trattamento: 486 secondi). Eklira Genuair ha ridotto in maniera statisticamente significativa l’iperinflazione polmonare a riposo (capacità funzionale residua [CFR]=0,197 L [IC 95%=0,321, 0,072; p=0,002]; volume residuo [VR]=0,238 L [IC 95%=0,396, 0,079; p=0,004]) e inoltre ha migliorato la capacità inspiratoria (0,078 L; IC 95%=0,01, 0,145; p=0,025) e ha ridotto la dispnea durante l’esercizio (scala Borg) (0,63 unità Borg; IC 95%=1,11, 0,14; p=0,012).
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Eklira Genuair in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per BPCO (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Eklira genuair 322 mcg polvere per inalazione: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Eklira genuair 322 mcg polvere per inalazione, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Eklira genuair 322 mcg polvere per inalazione
Assorbimento
Il bromuro di aclidinio è assorbito rapidamente dai polmoni, raggiungendo concentrazioni plasmatiche massime entro 5 minuti dall’inalazione in soggetti sani e normalmente entro i primi 15 minuti in pazienti con BPCO. La frazione della dose inalata che raggiunge la circolazione sistemica sotto forma di aclidinio immutato è molto bassa, inferiore al 5%.
Le concentrazioni plasmatiche di picco allo stato stazionario ottenute in seguito a inalazione di polvere secca di 400 µg di bromuro di aclidinio in pazienti con BPCO sono state di circa 224 pg/mL. I livelli plasmatici allo stato stazionario sono stati ottenuti entro sette giorni di somministrazione due volte al giorno.
Distribuzione
La deposizione polmonare totale di bromuro di aclidinio grazie all’inalatore Genuair è pari in media a circa il 30% della dose predeterminata.
Il legame alle proteine plasmatiche del bromuro di aclidinio determinato in vitro corrisponde con tutta probabilità al legame alle proteine dei metaboliti, a causa della rapida idrolisi del bromuro di aclidinio nel plasma; il legame alle proteine plasmatiche è stato dell’87% per il metabolita acido carbossilico e del 15% per il metabolita alcol. La principale proteina plasmatica che lega il bromuro di aclidinio è l’albumina.
Biotrasformazione
Il bromuro di aclidinio è idrolizzato rapidamente ed estensivamente ai derivati farmacologicamente inattivi alcol e acido carbossilico. L’idrolisi avviene sia per via chimica (non enzimatica) che
enzimatica da parte delle esterasi; la principale esterasi umana coinvolta nell’idrolisi è la butirilcolinesterasi. I livelli plasmatici del metabolita acido sono circa 100 volte superiori rispetto a quelli del metabolita alcol e del principio attivo immutato dopo l’inalazione.
La bassa biodisponibilità assoluta del bromuro di aclidinio inalato (<5%) è dovuta al fatto che il bromuro di aclidinio, sia esso depositato nel polmone o inghiottito, subisce ampia idrolisi sistemica e pre-sistemica.
Eliminazione
L’emivita di eliminazione terminale e l’emivita di eliminazione effettiva del bromuro di aclidinio sono di circa 14 ore e 10 ore rispettivamente, dopo l’inalazione di dosi di 400 µg due volte al giorno nei pazienti con BPCO.
In seguito a somministrazione endovenosa di 400 µg di bromuro di aclidinio radiomarcato a soggetti sani, circa l’1% della dose viene escreto immutato nell’urina. Fino al 65% della dose viene eliminato sotto forma di metaboliti nell’urina e fino al 33% sotto forma di metaboliti nelle feci.
In seguito a inalazione di 200 µg e 400 µg di bromuro di aclidinio da parte di soggetti sani o di pazienti con BPCO, l’escrezione urinaria di aclidinio immutato è stata molto bassa, pari a circa lo 0,1% della dose somministrata, indicando che la clearance renale svolge un ruolo trascurabile nella clearance totale dell’aclidinio dal plasma.
Linearità/Non linearità
Il bromuro di aclidinio ha evidenziato linearità cinetica e un comportamento farmacocinetico indipendente dal tempo nell’intervallo terapeutico.
Popolazioni speciali
Pazienti anziani
Le proprietà farmacocinetiche del bromuro di aclidinio nei pazienti con BPCO da moderata a grave appaiono simili nei pazienti di età 40-59 anni e nei pazienti di età ?70 anni. Pertanto non sono necessari aggiustamenti della dose in pazienti anziani con BPCO.
Pazienti con compromissione epatica
Non sono stati condotti studi su pazienti con compromissione epatica. Poiché il bromuro di aclidinio viene metabolizzato principalmente per degradazione chimica e enzimatica nel plasma, è altamente improbabile che la disfunzione epatica alteri l’esposizione sistemica. Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con BPCO con compromissione epatica.
Pazienti con compromissione renale
Non sono state osservate differenze farmacocinetiche significative tra soggetti con funzione renale normale e soggetti con compromissione renale. Pertanto, non sono necessari aggiustamenti della dose e monitoraggio supplementare in pazienti con BPCO con compromissione renale.
Etnia
A seguito di inalazioni ripetute, è stata osservata un’esposizione sistemica di bromuro di aclidinio simile nei pazienti Giapponesi e Caucasici.
Relazione(i) farmacocinetica(che)/farmacodinamica(che)
Poiché il bromuro di aclidinio agisce localmente nei polmoni ed è degradato rapidamente nel plasma, non vi sono relazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche dirette.
Eklira genuair 322 mcg polvere per inalazione: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Eklira genuair 322 mcg polvere per inalazione agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Eklira genuair 322 mcg polvere per inalazione è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Eklira genuair 322 mcg polvere per inalazione: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo.
Negli studi preclinici sono stati osservati effetti in relazione a parametri cardiovascolari (aumento della frequenza cardiaca nel cane), tossicità riproduttiva (effetti fetotossici) e fertilità (lievi diminuzioni nel tasso di concepimento, numero di corpi lutei e perdite pre- e post-impianto) soltanto ad esposizioni considerate sufficientemente superiori alla massima esposizione nell’uomo indicando una scarsa rilevanza clinica.
La bassa tossicità osservata negli studi di tossicità non clinici è in parte dovuta al rapido metabolismo del bromuro di aclidinio nel plasma e alla mancanza di attività farmacologica significativa dei principali metaboliti. I margini di sicurezza per l’esposizione sistemica nell’uomo con una dose di 400 µg due volte al giorno rispetto ai livelli senza effetti avversi osservati in questi studi variavano tra 7 e 73 volte.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Eklira genuair 322 mcg polvere per inalazione: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Eklira genuair 322 mcg polvere per inalazione
Eklira genuair 322 mcg polvere per inalazione: interazioni
La co-somministrazione del bromuro di aclidinio con altri medicinali contenenti anticolinergici non è stata studiata e non è raccomandata.
Sebbene non siano stati condotti studi formali di interazione tra farmaci in vivo, il bromuro di aclidinio inalato è stato utilizzato in concomitanza ad altri medicinali per la BPCO, compresi broncodilatatori
simpatomimetici, metilxantine e steroidi orali e per inalazione, senza evidenze cliniche di interazioni tra farmaci.
Eklira genuair 322 mcg polvere per inalazione: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Eklira genuair 322 mcg polvere per inalazione: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Il bromuro di aclidinio altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. La comparsa di cefalea, capogiri o visione offuscata dopo la somministrazione di bromuro di aclidinio (vedere paragrafo 4.8) può influenzare la capacità di guidare veicoli o usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco