Erbitux: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Erbitux 2 mg/ml soluzione per infusione (Cetuximab): sicurezza e modo d’azione

Erbitux 2 mg/ml soluzione per infusione (Cetuximab) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Erbitux è indicato per il trattamento di pazienti affetti da carcinoma metastatico del colon-retto con espressione del recettore per il fattore di crescita epidermico (EGFR) e senza mutazioni di RAS (wild- type)

in associazione con chemioterapia a base di irinotecan,

in prima linea in associazione con FOLFOX,

in monoterapia nei pazienti nei quali sia fallita la terapia a base di oxaliplatino e irinotecan e che siano intolleranti a irinotecan.

Per maggiori dettagli vedere paragrafo 5.1.

Erbitux è indicato per il trattamento di pazienti affetti da carcinoma a cellule squamose di testa e collo

in associazione con radioterapia per la malattia localmente avanzata;

in associazione con chemioterapia a base di platino nella malattia ricorrente e/o metastatica.

Erbitux 2 mg/ml soluzione per infusione: come funziona?

Ma come funziona Erbitux 2 mg/ml soluzione per infusione? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Erbitux 2 mg/ml soluzione per infusione

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali, codice ATC: L01XC06.

Meccanismo d’azione

Cetuximab è un anticorpo monoclonale chimerico IgG1 specificamente diretto contro il recettore per il fattore di crescita epidermico (EGFR).

Le vie di trasduzione del segnale dipendenti dall’EGFR sono coinvolte nel controllo della sopravvivenza cellulare, della progressione del ciclo cellulare, dell’angiogenesi, della migrazione cellulare e dell’invasione/metastasi cellulare.

Cetuximab si lega all’EGFR con un’affinità che è circa 5-10 volte più alta di quella dei ligandi endogeni. Cetuximab blocca il legame con i ligandi endogeni dell’EGFR, inibendo così la funzione del recettore. Esso inoltre induce l’internalizzazione dell’EGFR, il che può provocare la down-regulation dell’EGFR stesso. Cetuximab inoltre indirizza le cellule immunitarie effettrici citotossiche verso le cellule tumorali che esprimono l’EGFR (citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente, ADCC).

Cetuximab non si lega ad altri recettori facenti parte della famiglia HER.

Il prodotto proteico del proto-oncogene KRAS (omologo dell’oncogene virale del sarcoma 2 di Kirsten nel ratto) è un trasduttore centrale del segnale a valle per l’EGFR. Nei tumori, l’attivazione del gene KRAS da parte dell’EGFR contribuisce ad un aumento della proliferazione, della sopravvivenza e della produzione di fattori pro-angiogenici mediate da EGFR.

Il gene KRAS è uno degli oncogeni attivati più di frequente nei tumori umani. Le mutazioni del gene KRAS in determinati ‘punti caldi’ (principalmente i codoni 12 e 13) comportano l’attivazione costitutiva della proteina KRAS indipendentemente dai segnali dell’EGFR.

Effetti farmacodinamici

In esperimenti sia in vitro che in vivo, cetuximab inibisce la proliferazione e induce l’apoptosi di cellule tumorali umane che esprimono l’EGFR. In vitro cetuximab inibisce la produzione di fattori angiogenici da parte delle cellule tumorali, e blocca la migrazione delle cellule endoteliali. In vivo cetuximab inibisce l’espressione di fattori angiogenici da parte delle cellule tumorali e causa una riduzione della neo-vascolarizzazione tumorale e delle metastasi.

Immunogenicità

Lo sviluppo di anticorpi umani anti-chimerici (HACA) è un effetto di classe degli anticorpi monoclonali chimerici. I dati attuali sullo sviluppo degli anticorpi HACA sono limitati. Nel complesso, titoli misurabili di HACA sono stati osservati nel 3,4% dei pazienti studiati, con incidenza compresa tra 0% e 9,6% negli studi condotti nelle indicazioni in oggetto. Ad oggi non sono disponibili dati conclusivi circa l’effetto neutralizzante di HACA su cetuximab. La comparsa di HACA non è stata correlata al verificarsi di reazioni di ipersensibilità o di qualsiasi altro effetto indesiderato di cetuximab.

Carcinoma del colon-retto

Per determinare l’espressione dell’EGFR nel materiale tumorale è stato utilizzato un test diagnostico immunoistochimico (EGFR pharmDx). Il tumore veniva considerato esprimente l’EGFR se poteva essere identificata almeno una cellula colorata. Circa il 75% dei pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto selezionati per gli studi clinici presentavano un tumore esprimente l’EGFR ed erano quindi considerati idonei ad essere trattati con cetuximab. L’efficacia e la sicurezza di cetuximab non sono state documentate in pazienti con tumori in cui l’EGFR non è stato determinato.

Nel carcinoma metastatico del colon-retto, l’incidenza delle mutazioni del gene KRAS è compresa tra il 30 e il 50%. Dati ottenuti in studi clinici dimostrano che i pazienti affetti da carcinoma metastatico del colon-retto con mutazioni attivanti del gene KRAS hanno una probabilità molto bassa di trarre beneficio dal trattamento con cetuximab o da una combinazione di cetuximab e chemioterapia; in combinazione con FOLFOX4 è stato osservato un significativo effetto negativo sul tempo di sopravvivenza libero da progressione (progression-free survival time, PFS).

Cetuximab in monoterapia o in combinazione con chemioterapia è stato valutato in 5 studi clinici controllati randomizzati e in diversi studi di supporto. I 5 studi randomizzati sono stati condotti con un totale di 3.734 pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto, con espressione rilevabile di EGFR e performance status ECOG ≤ 2. La maggior parte dei pazienti inclusi nello studio aveva un performance status ECOG ≤ 1. In tutti gli studi, cetuximab è stato somministrato come descritto nel paragrafo 4.2.

Lo stato del gene KRAS è stato riconosciuto come fattore predittivo per il trattamento con cetuximab in 4 degli studi controllati randomizzati (EMR 62 202-013, EMR 62 202-047, CA225006 e CA225025). Lo stato mutazionale del gene KRAS era disponibile per 2.072 pazienti. Solo nello studio EMR 62 202-007 non è stato possibile eseguire un’analisi.

In uno studio di fase III, randomizzato e controllato, condotto da un gruppo di ricercatori indipendenti (investigator-initiated) (COIN, COntinuous chemotherapy plus cetuximab or INtermittent chemotherapy – Chemioterapia cOntinua più cetuximab o chemioterapia INtermittente) è stato inoltre indagato l’uso di cetuximab in combinazione con chemioterapia. In questo studio, l’espressione di EGFR non rappresentava un criterio di inclusione. I campioni di tumore dell’81% circa dei pazienti sono stati analizzati retrospettivamente per identificare l’espressione del gene KRAS.

Cetuximab in combinazione con chemioterapia

• EMR 62 202-013: questo studio randomizzato, condotto con pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto che non avevano ricevuto trattamenti precedenti per la patologia metastatica, ha confrontato la combinazione di cetuximab e irinotecan più 5-fluorouracile infusionale/acido folinico (FOLFIRI) (599 pazienti) rispetto alla sola chemioterapia (599 pazienti). La proporzione di pazienti affetti da tumore con gene KRAS non mutato rispetto alla popolazione di pazienti valutabile per lo stato del gene KRAS è risultata essere del 63%.

I dati di efficacia ottenuti da questo studio sono riassunti nella tabella sottostante:

Variabile / statistica Popolazione con gene KRAS non mutato Popolazione con gene KRAS mutato
Cetuximab più FOLFIRI(N=316) FOLFIRI(N=350) Cetuximab più FOLFIRI(N=214) FOLFIRI(N=183)
OS
mesi, mediana 23,5 20,0 16,2 16,7
(95% CI) (21,2; 26,3) (17,4; 21,7) (14,9; 17,9) (14,9; 19,4)
Rapporto di rischio 0,796 1,035
(95% CI) (0,670; 0,946) (0,834; 1,284)
valore p 0,0093 0,7549
PFS
mesi, mediana 9,9 8,4 7,4 7,7
(95% CI) (9,0; 11,3) (7,4; 9,2) (6,1; 8,0) (7,3; 9,2)
Rapporto di rischio 0,696 1,171
(95% CI) (0,558; 0,867) (0,887; 1,544)
valore p 0,0012 0,2648
ORR
57,3 39,7 31,3 36,1
(95% CI) (51,6; 62,8) (34,6; 45,1) (25,2; 38,0) (29,1; 43,5)
Odds ratio (95% CI) valore p 2,069 (1,515; 2,826) <0,0001 0,822 (0,544; 1,242) 0,3475

CI = confidence interval, intervallo di confidenza, FOLFIRI = irinotecan più 5-FU/AF infusionale, ORR = objective response rate, tasso di risposta obiettiva (pazienti con risposta completa o risposta parziale), OS = overall survival time, tempo di sopravvivenza globale, PFS = progression-free survival time, tempo di sopravvivenza libero da progressione

• EMR 62 202-047: questo studio randomizzato, condotto con pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto che non avevano ricevuto trattamenti precedenti per la patologia metastatica, ha confrontato la combinazione di cetuximab e oxaliplatino più 5-fluorouracile infusionale/acido folinico (FOLFOX4) ad infusione continua (169 pazienti) rispetto alla sola chemioterapia

(168 pazienti). La proporzione di pazienti affetti da tumore con gene KRAS non mutato rispetto alla popolazione di pazienti valutabile per lo stato del gene KRAS è risultata essere del 57%.

I dati di efficacia ottenuti da questo studio sono riassunti nella tabella sottostante:

Variabile / statistica Popolazione con gene KRAS non mutato Popolazione con gene KRAS mutato
Cetuximab più FOLFOX4 (N=82) FOLFOX4 (N=97) Cetuximab più FOLFOX4 (N=77) FOLFOX4 (N=59)
OS
mesi, mediana 22,8 18,5 13,4 17,5
(95% CI) (19,3; 25,9) (16,4; 22,6) (10,5; 17,7) (14,7; 24,8)
Rapporto di rischio 0,855 1,290
(95% CI) (0,599; 1,219) (0,873; 1,906)
valore p 0,3854 0,2004
PFS
mesi, mediana 8,3 7,2 5,5 8,6
(95% CI) (7,2; 12,0) (5,6; 7,4) (4,0; 7,3) (6,5; 9,4)
Rapporto di rischio 0,567 1,720
(95% CI) (0,375; 0,856) (1,104; 2,679)
valore p 0,0064 0,0153
ORR
57,3 34,0 33,8 52,5
(95% CI) (45,9; 68,2) (24,7; 44,3) (23,4; 45,5) (39,1; 65,7)
Odds ratio (95% CI) 2,551 (1,380; 4,717) 0,459 (0,228; 0,924)
valore p 0,0027 0,0290

CI = confidence interval, intervallo di confidenza, FOLFOX4 = oxaliplatino più 5-FU/AF ad infusione continua, ORR = objective response rate, tasso di risposta obiettiva (pazienti con risposta completa o risposta parziale), OS = overall survival time, tempo di sopravvivenza globale, PFS = progression-free survival time, tempo di sopravvivenza libero da progressione

In particolare, è stato osservato un effetto negativo dell’aggiunta di cetuximab nella popolazione con gene KRAS mutato.

• COIN: questo studio randomizzato in aperto, a 3 bracci, condotto su 2.445 pazienti con carcinoma metastatico o locoregionale non operabile del colon-retto che non avevano ricevuto trattamenti precedenti per la patologia metastatica, ha confrontato oxaliplatino più fluoropirimidine (5-fluorouracile/acido folinico ad infusione continua [OxMdG] o capecitabina [XELOX)] in combinazione con cetuximab rispetto allo stesso regime chemioterapico da solo. Nel terzo braccio sperimentale è stato usato un trattamento intermittente con OxMdG o XELOX senza cetuximab. I dati relativi al trattamento con XELOX e al terzo braccio sperimentale non sono presentati.

I campioni di tumore dell’81% circa dei pazienti sono stati analizzati retrospettivamente per identificare l’espressione del gene KRAS: il 55% ha mostrato di presentare un gene KRAS non mutato. Di questi, 362 pazienti hanno ricevuto cetuximab e oxaliplatino più fluoropirimidine (117 pazienti OxMdG e 245 pazienti XELOX) e 367 pazienti hanno ricevuto solo oxaliplatino più fluoropirimidine (127 pazienti OxMdG e 240 pazienti XELOX). Nella popolazione con gene KRAS mutato, 297 pazienti hanno ricevuto cetuximab e oxaliplatino più fluoropirimidine (101 pazienti OxMdG e 196 pazienti XELOX) e 268 pazienti hanno ricevuto solo oxaliplatino più fluoropirimidine (78 pazienti OxMdG e 190 pazienti XELOX).

I dati di efficacia sul trattamento con OxMdG ottenuti da questo studio sono riassunti nella tabella sottostante:

Variabile / statistica Popolazione con gene KRAS non mutato Popolazione con gene KRAS mutato
Cetuximab più OxMdG (N=117) OxMdG (N=127) Cetuximab più OxMdG (N=101) OxMdG (N=78)
OS
mesi, mediana 16,3 18,2 13,1 14,6
(95% CI) (10,3; 32,2) (9,8; 27,5) (8,0; 23,9) (9,5; 22,0)
Rapporto di rischio (95% CI) 0,93 (0,72; 1,19) 0,99 (0,75; 1,30)
valore p 0,617 0,931
PFS
mesi, mediana 9,0 9,2 6,8 8,5
(95% CI) (5,8; 15,5) (5,8; 12,7) (5,0; 10,7) (3,4; 10,8)
Rapporto di rischio (95% CI) 0,77 (0,59; 1,01) 1,05 (0,77; 1,41)
valore p 0,056 0,78
Tasso della migliore risposta globale
68 59 47 51
(95% CI) (58; 76) (50; 68) (37; 57) (40; 63)
Odds ratio (95% CI) 1,44 (0,85; 2,43) 0,83 (0,46; 1,49)
valore p 0,171 0,529

CI = confidence interval, intervallo di confidenza, OxMdG = oxaliplatino più 5-FU/FA infusionale, OS = overall survival time, tempo di sopravvivenza globale, PFS = progression-free survival time, tempo di sopravvivenza libero da progressione

Negli endpoint correlati al tempo non sono stati osservati andamenti che indichino un beneficio clinico nei pazienti che hanno ricevuto cetuximab in combinazione con XELOX.

Sono state effettuate riduzioni significative della dose e si sono verificati ritardi nella somministrazione di capecitabina e oxaliplatino principalmente a causa della maggiore frequenza di diarrea nel braccio contenente cetuximab. Un numero significativamente inferiore di pazienti trattati con cetuximab, inoltre, ha ricevuto una terapia di seconda linea.

• CA225006: questo studio randomizzato, condotto con pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto che avevano già ricevuto, per la patologia metastatica, un trattamento iniziale di combinazione con oxaliplatino più fluoropirimidina, ha confrontato la combinazione di cetuximab e irinotecan (648 pazienti) rispetto a irinotecan in monoterapia (650 pazienti). Conseguentemente alla progressione della malattia è stato iniziato un trattamento con agenti che hanno come bersaglio l’EGFR nel 50% dei pazienti nel braccio con irinotecan in monoterapia.

Nella popolazione globale, indipendentemente dallo stato del gene KRAS, i risultati riportati per cetuximab più irinotecan (648 pazienti) rispetto a irinotecan in monoterapia (650 pazienti) sono stati: tempo di sopravvivenza globale mediano (OS) 10,71 rispetto a 9,99 mesi (rapporto di rischio 0,98), tempo mediano di sopravvivenza libera da progressione (PFS) 4,0 rispetto a 2,6 mesi (rapporto di rischio 0,69) e tasso di risposta obiettiva (ORR) 16,4% rispetto a 4,2%.

Per quanto riguarda lo stato del gene KRAS, è stato possibile ottenere campioni del tumore solo dal 23% dei pazienti (300 su 1.298). Della popolazione su cui è stato valutato lo stato del gene KRAS, il 64% (192 pazienti) presentava tumori con gene KRAS non mutato e 108 pazienti presentavano mutazioni del gene KRAS. Sulla base di questi dati e dal momento che non è stata condotta nessuna revisione indipendente dei dati di imaging, si ritiene che i risultati relativi allo stato della mutazione non siano interpretabili.

• EMR 62 202-007: questo studio randomizzato, condotto con pazienti affetti da carcinoma metastatico del colon-retto dopo fallimento del trattamento a base di irinotecan per la patologia metastatica come ultimo trattamento prima dell’inserimento nello studio, ha confrontato la combinazione di cetuximab e irinotecan (218 pazienti) con cetuximab in monoterapia (111 pazienti).

La combinazione di cetuximab e irinotecan rispetto a cetuximab in monoterapia ha ridotto il rischio complessivo di progressione della malattia del 46% e ha aumentato in misura significativa il tasso di risposta obiettiva. Nello studio randomizzato, il miglioramento del tempo di sopravvivenza globale non ha raggiunto una significatività statistica; tuttavia, nel trattamento di follow-up, quasi il 50% dei pazienti del braccio di cetuximab in monoterapia ha ricevuto cetuximab e irinotecan in combinazione dopo la progressione della malattia: ciò può aver influenzato il tempo di sopravvivenza globale.

Cetuximab in monoterapia

• CA225025: questo studio randomizzato, condotto con pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto che avevano ricevuto trattamenti precedenti a base di oxaliplatino, irinotecan e fluoropirimidina per la patologia metastatica, ha confrontato l’aggiunta di cetuximab in monoterapia alla migliore terapia di supporto (best supportive care, BSC) (287 pazienti) rispetto alla sola migliore terapia di supporto (285 pazienti). La proporzione di pazienti affetta da tumore con gene KRAS non mutato rispetto alla popolazione di pazienti valutabile per lo stato del gene KRAS è risultata essere del 58%.

I dati di efficacia ottenuti da questo studio sono riassunti nella tabella sottostante:

Variabile / statistica Popolazione con gene KRAS non mutato Popolazione con gene KRAS mutato
Cetuximab più BSC (N=117) BSC (N=113) Cetuximab più BSC (N=81) BSC (N=83)
OS
mesi, mediana 9,5 4,8 4,5 4,6
(95% CI) (7,7; 10,3) (4,2; 5,5) (3,8; 5,6) (3,6; 5,5)
Rapporto di rischio 0,552 0,990
(95% CI) (0,408; 0,748) (0,705; 1,389)
valore p <0,0001 0,9522
PFS
mesi, mediana 3,7 1,9 1,8 1,8
(95% CI) (3,1; 5,1) (1,8; 2,0) (1,7; 1,8) (1,7; 1,8)
Rapporto di rischio 0,401 1,002
(95% CI) (0,299; 0,536) (0,732; 1,371)
valore p <0,0001 0,9895
ORR
12,8 0 1,2 0
(95% CI) (7,4; 20,3) (-) (0,0; 6,7) (-)
valore p <0,001 0,314

BSC = best supportive care, migliore terapia di supporto, CI = confidence interval, intervallo di confidenza, ORR = objective response rate, tasso di risposta obiettiva (pazienti con risposta completa o risposta parziale), OS = overall survival time, tempo di sopravvivenza globale, PFS = progression-free survival time, tempo di sopravvivenza libero da progressione

Carcinoma a cellule squamose di testa e collo

Non è stato eseguito nessun test immunoistochimico per la determinazione dell’espressione dell’EGFR poiché oltre il 90% dei pazienti con carcinoma a cellule squamose di testa e collo presentano tumori che esprimono l’EGFR.

Cetuximab in combinazione con radioterapia per la malattia localmente avanzata

• EMR 62 202-006: Questo studio randomizzato ha posto a confronto la combinazione di cetuximab e radioterapia (211 pazienti) con la sola radioterapia (213 pazienti), in pazienti con carcinoma a cellule squamose di testa e collo localmente avanzato. La somministrazione di cetuximab è iniziata una settimana prima della radioterapia alle dosi descritte nel paragrafo 4.2 fino alla fine del periodo della radioterapia.

I dati di efficacia ottenuti da questo studio sono riassunti nella tabella sottostante:

Variabile / statistica Radioterapia più cetuximab (N=211) Sola radioterapia (N=213)
Controllo locoregionale
mesi, mediana 24,4 14,9
(95% CI) (15,7; 45,1) (11,8; 19,9)
Rapporto di rischio (95% CI) valore p 0,68 (0,52; 0,89) 0,005
OS
mesi, mediana 49,0 29,3
(95% CI) (32,8; 69,5+) (20,6; 41,4)
Rapporto di rischio (95% CI) valore p 0,73 (0,56; 0,95) 0,018
follow-up mediano, mesi 60,0 60,1
tasso di OS a 1 anno, % (95% CI) 77,6 (71,4; 82,7) 73,8 (67,3; 79,2)
tasso di OS a 2 anni, % (95% CI) 62,2 (55,2; 68,4) 55,2 (48,2; 61,7)
tasso di OS a 3 anni, % (95% CI) 54,7 (47,7; 61,2) 45,2 (38,3; 51,9)
tasso di OS a 5 anni, % (95% CI) 45,6 (38,5; 52,4) 36,4 (29,7; 43,1)

CI = confidence interval, intervallo di confidenza, OS = overall survival time, tempo di sopravvivenza globale, un ‘+’ indica che, al cut-off, il limite superiore non è stato raggiunto

Pazienti con buona prognosi, come indicato dallo stadio del tumore, dall’indice di performance status secondo Karnofsky (KPS) e dall’età, hanno ottenuto un beneficio più pronunciato quando cetuximab è stato aggiunto alla radioterapia. Non è stato possibile dimostrare alcun beneficio clinico in pazienti con KPS ≤ 80 di età pari a 65 anni o superiore.

L’uso di cetuximab in combinazione con la chemio-radioterapia non è stato finora adeguatamente valutato. Perciò, un rapporto rischio-beneficio per questa combinazione non è stato ancora stabilito.

Cetuximab in combinazione con chemioterapia a base di platino nella malattia ricorrente e/o metastatica

• EMR 62 202-002: Questo studio randomizzato, in pazienti con carcinoma a cellule squamose di testa e collo ricorrente e/o metastatico che non avevano ricevuto alcun trattamento chemioterapico precedente per questa malattia, ha posto a confronto la combinazione di cetuximab e cisplatino o carboplatino più 5-fluorouracile infusionale (222 pazienti) con la stessa chemioterapia da sola (220 pazienti). Il trattamento nel braccio con cetuximab consisteva in chemioterapia a base di platino in combinazione con cetuximab, per un massimo di 6 cicli, seguita da cetuximab come terapia di mantenimento fino a progressione della malattia.

I dati di efficacia ottenuti da questo studio sono riassunti nella tabella sottostante:

Variabile / statistica Cetuximab più CTX (N=222) CTX (N=220)
OS
mesi, mediana (95% CI) 10,1 (8,6; 11,2) 7,4 (6,4; 8,3)
Rapporto di rischio (95% CI) valore p 0,797 (0,644; 0,986) 0,0362
PFS
mesi, mediana (95% CI) 5,6 (5,0; 6,0) 3,3 (2,9; 4,3)
Rapporto di rischio (95% CI) valore p 0,538 (0,431; 0,672) < 0,0001
ORR
% (95% CI) 35,6 (29,3; 42,3) 19,5 (14,5; 25,4)
valore p 0,0001

CI = confidence interval, intervallo di confidenza, CTX = chemioterapia a base di platino, ORR = objective response rate, tasso di risposta obiettiva, OS = overall survival time, tempo di sopravvivenza globale, PFS = progression-free survival time, tempo di sopravvivenza libero da progressione

Pazienti con buona prognosi, come indicato dallo stadio del tumore, dall’indice di performance status secondo Karnofsky (KPS) e dall’età, hanno ottenuto un beneficio più pronunciato quando cetuximab è stato aggiunto alla chemioterapia a base di platino. A differenza del tempo di sopravvivenza libero da progressione, non è stato possibile dimostrare alcun beneficio in pazienti con KPS ≤ 80 di età pari a 65 anni o superiore.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con cetuximab in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nelle indicazioni adenocarcinoma del colon e del retto e carcinoma epiteliale orofaringeo, laringeo o nasale (carcinoma nasofaringeo o linfoepitelioma esclusi, vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).


Erbitux 2 mg/ml soluzione per infusione: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Erbitux 2 mg/ml soluzione per infusione, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Erbitux 2 mg/ml soluzione per infusione

La farmacocinetica di cetuximab è stata valutata in studi clinici in cui cetuximab è stato somministrato in monoterapia o in associazione con chemioterapia o radioterapia concomitanti. Le infusioni endovenose di cetuximab hanno mostrato una farmacocinetica dose-dipendente a dosi settimanali comprese tra 5 e 500 mg/m² di superficie corporea.

Quando cetuximab è stato somministrato a una dose iniziale di 400 mg/m² di superficie corporea, il volume medio di distribuzione è risultato all’incirca equivalente allo spazio vascolare (2,9 L/m², con un range fra 1,5 e 6,2 L/m²). La Cmax media (± deviazione standard) era 185±55 microgrammi per mL. La clearance media era 0,022 L/h per m² di superficie corporea. Cetuximab ha una lunga emivita di eliminazione, con valori variabili da 70 a 100 ore alla dose di mantenimento.

Le concentrazioni sieriche di cetuximab raggiungevano livelli stabili dopo tre settimane in monoterapia. Le concentrazioni massime medie di cetuximab erano di 155,8 microgrammi per mL nella settimana 3 e 151,6 microgrammi per mL nella settimana 8, mentre le corrispondenti concentrazioni minime medie erano rispettivamente di 41,3 and 55,4 microgrammi per mL. In uno studio di cetuximab somministrato in associazione con irinotecan, i livelli minimi medi di cetuximab erano 50,0 microgrammi per mL nella settimana 12 e 49,4 microgrammi per mL nella settimana 36.

Sono state descritte diverse vie metaboliche che possono intervenire nel metabolismo degli anticorpi. Tutte queste vie comportano la biodegradazione degli anticorpi in molecole più piccole, e cioè piccoli peptidi o amminoacidi.

Farmacocinetica in popolazioni speciali

Un’analisi integrata su tutti gli studi clinici ha mostrato che le caratteristiche farmacocinetiche di cetuximab non sono influenzate da razza, età, sesso, funzionalità epatica o renale.

Ad oggi sono stati studiati solo pazienti con adeguata funzionalità renale ed epatica (creatinina sierica

? 1,5 volte il limite superiore di normalità, transaminasi ? 5 volte il limite superiore di normalità e bilirubina ? 1,5 volte il limite superiore di normalità).

Popolazione pediatrica

In uno studio di fase I in pazienti pediatrici (1-18 anni) con tumori solidi refrattari, cetuximab è stato somministrato in associazione con irinotecan. I risultati farmacocinetici sono stati paragonabili ai risultati ottenuti negli adulti.


Erbitux 2 mg/ml soluzione per infusione: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Erbitux 2 mg/ml soluzione per infusione agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Erbitux 2 mg/ml soluzione per infusione è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Erbitux 2 mg/ml soluzione per infusione: dati sulla sicurezza

In studi di tossicità in scimmie Cynomolgus (uno studio di tossicità cronica a dosi ripetute e uno studio di sviluppo embrio-fetale), le alterazioni cutanee dose-dipendenti, a partire da livelli di dose equivalenti a quelli usati nell’uomo, sono state il principale effetto riscontrato.

Uno studio di tossicità embrio-fetale in scimmie Cynomolgus non ha rilevato segni di teratogenicità. Tuttavia, a seconda della dose, è stato osservato un aumento dell’incidenza di aborti.

I dati preclinici su genotossicità e tolleranza locale, comprendenti la somministrazione accidentale per vie diverse dall’infusione stabilita, non rivelano rischi particolari per l’uomo.

Non sono stati eseguiti studi specifici su animali per stabilire il potenziale cancerogeno di cetuximab o per determinare i suoi effetti sulla fertilità maschile e femminile.

Non sono stati eseguiti studi di tossicità con cetuximab e agenti chemioterapici in cosomministrazione.

Ad oggi non sono disponibili dati preclinici sull’effetto di cetuximab sulla guarigione delle ferite. In modelli preclinici, è stato peraltro riscontrato che gli inibitori selettivi della tirosin-chinasi associata all’EGFR ritardano la guarigione delle ferite.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Erbitux 2 mg/ml soluzione per infusione: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Erbitux 2 mg/ml soluzione per infusione

Erbitux 2 mg/ml soluzione per infusione: interazioni

Sono stati riportati casi di malattia polmonare interstiziale, specialmente in pazienti giapponesi. Se si diagnostica una malattia polmonare interstiziale, la somministrazione di cetuximab deve essere interrotta e il paziente deve essere trattato in maniera appropriata.

Reazioni cutanee

Le principali reazioni avverse da cetuximab sono reazioni cutanee che possono diventare gravi, soprattutto in caso di associazione con chemioterapia. Il rischio di infezioni secondarie

(principalmente batteriche) è aumentato e sono stati segnalati casi di sindrome stafilococcica della cute ustionata, fascite necrotizzante e sepsi, talvolta con esito fatale (vedere paragrafo 4.8).

Le reazioni cutanee sono molto comuni e può rendersi necessario interrompere o terminare il trattamento. In conformità alle linee guida di pratica clinica, si consideri l’uso profilattico di tetracicline orali (6 – 8 settimane) e l’applicazione topica di una crema idratante a base di idrocortisone all’1%. I corticosteroidi topici di media-alta potenza o le tetracicline orali sono stati utilizzati per il trattamento delle reazioni cutanee.

Se si verifica una reazione cutanea intollerabile o grave (? grado 3;– Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), la terapia con cetuximab deve essere sospesa. Il trattamento può essere ripreso solo se la reazione si è ridotta al grado 2.

Se la reazione cutanea grave si è verificata per la prima volta, il trattamento può essere ripreso senza cambiamenti di dosaggio.

Se si verificano reazioni cutanee gravi una seconda o terza volta, la terapia con cetuximab deve essere nuovamente sospesa. Il trattamento può essere ripreso solo a un dosaggio più basso (200 mg/m² dopo la seconda volta e 150 mg/m² dopo la terza), se la reazione si è ridotta al grado 2.

Se reazioni cutanee gravi si verificano una quarta volta o non si riducono al grado 2 durante la sospensione del trattamento, è necessaria l’interruzione permanente della terapia con cetuximab.

Alterazioni elettrolitiche

Si verificano frequentemente riduzioni progressive dei livelli di magnesio nel siero che possono portare fino a ipomagnesiemia grave. L’ipomagnesiemia è reversibile dopo l’interruzione del trattamento con cetuximab. Inoltre, come conseguenza della diarrea può insorgere ipokaliemia. È anche possibile che insorga ipocalcemia; in particolare, in associazione con chemioterapia a base di platino, è possibile un aumento della frequenza di ipocalcemia grave.

Si raccomanda di controllare il livello degli elettroliti nel siero prima e, periodicamente, durante il trattamento con cetuximab. Si consiglia una terapia di ripristino degli elettroliti, a seconda della necessità.

Neutropenia e complicazioni infettive associate

Pazienti che ricevono cetuximab in associazione con chemioterapia a base di platino presentano un rischio maggiore di insorgenza di neutropenia grave, che può portare a successive complicazioni infettive quali neutropenia febbrile, polmonite o sepsi. Si raccomanda di monitorare attentamente questi pazienti, in particolare quelli che mostrano lesioni cutanee, mucosite o diarrea, che possono facilitare l’insorgenza di infezioni (vedere paragrafo 4.8).

Patologie cardiovascolari

Nel trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule, del carcinoma a cellule squamose di testa e collo e nel carcinoma del colon retto è stato osservato un aumento della frequenza degli eventi cardiovascolari gravi e talvolta fatali e dei decessi correlati al trattamento. In alcuni studi è stata osservata un’associazione con un’età ? 65 anni o con il performance status. Nel prescrivere cetuximab devono essere tenuti in considerazione lo stato cardiovascolare e il performance status del paziente e

la somministrazione concomitante di sostanze cardiotossiche, come le fluoropirimidine. Patologie dell’occhio

I pazienti che presentano segni e sintomi acuti o in peggioramento che potrebbero suggerire una cheratite quali infiammazione oculare, lacrimazione, sensibilità alla luce, annebbiamento della vista, dolore oculare e/o arrossamento degli occhi devono essere inviati immediatamente da uno specialista in oftalmologia.

Se è confermata la diagnosi di cheratite ulcerativa, il trattamento con cetuximab deve essere sospeso o interrotto. Se è diagnosticata la cheratite, devono essere attentamente considerati i benefici ed i rischi per poter continuare la terapia.

Cetuximab deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di cheratite, cheratite ulcerativa o secchezza oculare grave. Anche l’uso di lenti a contatto rappresenta un fattore di rischio per cheratiti ed ulcerazioni.

Pazienti con carcinoma del colon-retto con tumore che presenta mutazioni di RAS

Cetuximab non deve essere utilizzato nel trattamento dei pazienti affetti da carcinoma del colon-retto con tumore che presenta mutazioni di RAS o stato di RAS non noto. I risultati degli studi clinici evidenziano un rapporto rischio-beneficio negativo nei tumori con mutazioni di RAS. In particolare, in questi pazienti sono stati osservati effetti negativi sul tempo di sopravvivenza libero da progressione

(PFS) e sul tempo di sopravvivenza globale (OS) quando cetuximab veniva somministrato in aggiunta a FOLFOX4 (vedere paragrafo 5.1).

Risultati simili sono stati segnalati anche aggiungendo cetuximab a XELOX in associazione con bevacizumab (CAIRO2). Tuttavia, in questo studio non sono neanche stati dimostrati effetti positivi su PFS o OS nei pazienti affetti da tumori senza mutazioni di KRAS.

Popolazioni speciali

Ad oggi sono stati studiati solo pazienti con adeguata funzionalità renale ed epatica (creatinina sierica

? 1,5 volte il limite superiore di normalità, transaminasi ? 5 volte il limite superiore di normalità e bilirubina ? 1,5 volte il limite superiore di normalità).

Cetuximab non è stato studiato in pazienti con uno o più dei seguenti valori di laboratorio:

emoglobina < 9 g/dL

leucociti < 3.000/mm³

neutrofili < 1.500/mm³

piastrine < 100.000/mm³

Vi è un’esperienza limitata nell’uso di cetuximab in associazione con radioterapia nel carcinoma del colon-retto.

Popolazione pediatrica

L’efficacia di cetuximab nei pazienti pediatrici al di sotto dei 18 anni non è stata stabilita. Sulla base di uno studio di fase I non sono stati individuati nuovi segnali relativi alla sicurezza nei pazienti pediatrici.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

In associazione con chemioterapia a base di platino, può aumentare la frequenza di leucopenia grave o di neutropenia grave; rispetto alla sola chemioterapia a base di platino, questo può provocare un aumento della frequenza di complicazioni infettive, quali neutropenia febbrile, polmonite e sepsi (vedere paragrafo 4.4).

In associazione con fluoropirimidine, la frequenza di ischemia cardiaca, ivi incluso infarto miocardico e insufficienza cardiaca congestizia, e la frequenza della sindrome mano-piede (eritrodisestesia palmo- plantare) sono risultate aumentate rispetto a quelle osservate con fluoropirimidine.

In associazione con capecitabina e oxaliplatino (XELOX) può aumentare la frequenza di diarrea grave.

Uno studio specifico di interazione ha mostrato che le caratteristiche farmacocinetiche di cetuximab rimangono inalterate dopo co-somministrazione di una singola dose di irinotecan (350 mg/m² di superficie corporea). Analogamente, la farmacocinetica di irinotecan non si modificava dopo co- somministrazione di cetuximab.

Non sono stati effettuati altri studi specifici di interazione con cetuximab nell’uomo.


Erbitux 2 mg/ml soluzione per infusione: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Erbitux 2 mg/ml soluzione per infusione: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Se si verificano sintomi correlati al trattamento che alterano la capacità di concentrazione e reazione, si raccomanda che il paziente non guidi veicoli o usi macchinari fino a remissione dei sintomi.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco