Femipres plus (Moexipril Cloridrato + Idroclorotiazide): sicurezza e modo d’azione
Femipres plus (Moexipril Cloridrato + Idroclorotiazide) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Femipres Plus è indicato per il trattamento dell’ipertensione essenziale negli adulti, la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con idroclorotiazide (HCTZ) in monoterapia.
Femipres plus: come funziona?
Ma come funziona Femipres plus? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Femipres plus
Categoria farmacoterapeutica: ACE inibitore e diuretico Codice ATC: C09BA13 – Moexipril e diuretici
Moexipril cloridrato:
Meccanismo d’azione
Moexipril cloridrato è un inibitore competitivo non-sulfidrilico, attivo per via orale, potente e specifico, dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE).
Gli effetti positivi degli ACE inibitori nell’ipertensione sembrano derivare principalmente dalla soppressione del sistema plasmatico renina-angiotensina- aldosterone. La renina è un enzima endogeno sintetizzato dai reni e liberato in circolo, dove converte l’angiotensinogeno ad angiotensina I, un decapeptide relativamente inattivo. L’angiotensina I viene poi convertita dall’ACE, una peptidildipeptidasi, ad angiotensina II. L’angiotensina II è un potente vasocostrittore responsabile della vasocostrizione arteriosa e dell’aumento della pressione arteriosa nonché della stimolazione della secrezione di aldosterone da parte del surrene. L’inibizione dell’ACE determina diminuzione dei livelli plasmatici di angiotensina II, che provoca minore attività vasopressoria e
modesta riduzione della secrezione di aldosterone. Di conseguenza, possono verificarsi piccoli aumenti delle concentrazioni di potassio nel siero con perdita di sodio e di liquidi. L’assenza di un feedback negativo da parte dell’angiotensina II sulla secrezione di renina determina un aumento dell’attività della renina plasmatica.
Un’altra funzione dell’ACE è quella di degradare la bradichinina, potente peptide vasodepressore, a metaboliti inattivi. Quindi l’inibizione dell’ACE determina una maggiore attività dei livelli delle chinine circolanti e locali che contribuiscono alla vasodilatazione periferica attivando il sistema delle prostaglandine e dell’ossido nitrico. E’ possibile che questo meccanismo sia coinvolto nell’effetto ipotensivo degli ACE inibitori e anche responsabile di alcuni effetti indesiderati.
In pazienti ipertesi, la somministrazione di moexipril determina la stessa riduzione della pressione arteriosa sia in clino che in ortostatismo, senza alcun aumento compensatorio della frequenza cardiaca. La resistenza arteriosa periferica si riduce.
Anche se l’irrorazione renale è aumentata, la filtrazione glomerulare rimane di solito invariata.
Effetti farmacodinamici
Nella maggior parte dei pazienti studiati, la comparsa dell’attività antiipertensiva è stata osservata all’incirca un’ora dopo la somministrazione di moexipril per via orale con riduzione massima della pressione arteriosa ottenuta dopo 3-6 ore. La massima efficacia antiipertensiva di moexipril è stata osservata dopo 4 settimane di trattamento ed è mantenuta durante la terapia fino a 24 mesi. Alle singole dosi giornaliere raccomandate, l’efficacia antiipertensiva è stata mantenuta per almeno 24 ore dopo la somministrazione, anche se l’effetto a 24 ore è stato sostanzialmente inferiore rispetto a quello rilevato 4 ore dopo la somministrazione. L’improvvisa sospensione della terapia non è stata associata ad un rapido aumento di rimbalzo della pressione arteriosa.
Moexipril è efficace anche in pazienti con ipertensione con bassi livelli di renina. Anche se sono stati osservati effetti antipertensivi in tutte le etnie studiate, i pazienti ipertesi di razza nera hanno risposto mediamente alla monoterapia con moexipril in misura inferiore rispetto ai pazienti non di razza nera.
Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II.
ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d’organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.
Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.
Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di
aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.
HCTZ:
Meccanismo d’azione
Anche se l’esatto meccanismo dell’effetto antiipertensivo delle tiazidi è sconosciuto, è stato dimostrato che il diuretico HCTZ è un antiipertensivo. Esso influenza il meccanismo tubulare renale distale di riassorbimento degli elettroliti e, quindi, aumenta l’escrezione di cloruro e di sodio in quantità all’incirca equivalenti. La natriuresi provoca una perdita secondaria di potassio e bicarbonato. Indirettamente l’azione diuretica dell’HCTZ riduce il volume plasmatico con conseguente aumento dell’attività reninica plasmatica, della secrezione di aldosterone e della perdita di potassio nell’urina nonché diminuzione del potassio nel siero. Il legame tra renina ed aldosterone è mediato dall’angiotensina. Quindi la contemporanea somministrazione di un ACE-inibitore come il moexipril cloridrato tende ad annullare la perdita di potassio che si osserva durante il trattamento con HCTZ.
Effetti farmacodinamici
Dopo somministrazione orale, la diuresi inizia entro 2 ore, raggiunge il picco a 3-6 ore e dura circa 6-12 ore. L’efficacia antipertensiva dell’HCTZ inizia 3-4 giorni dopo l’inizio del trattamento e può continuare fino ad una settimana dopo la cessazione del trattamento.
Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi
epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC correlata alla
dose cumulativa assunta. Uno studio ha incluso una popolazione comprendente
71 533 casi di BCC e 8 629 casi di SCC confrontati rispettivamente con 1 430 833
e 172 462 soggetti nella popolazione di controllo. Un elevato utilizzo di HCTZ
(dose cumulativa ?50 000 mg) è stato associato a un OR (odds ratio) aggiustato
per confondenti pari a 1,29 (95 % CI: 1,23-1,35) per il BCC e pari a 3,98 (95 % CI:
3,68-4,31) per l’SCC. È stata osservata un’evidente relazione tra dose cumulativa
assunta e risposta sia per il BCC che per l’SCC. Un altro studio ha dimostrato una
possibile associazione tra il cancro delle labbra (SCC) e l’esposizione all’HCTZ,:
633 casi di cancro delle labbra confrontati con 63 067 soggetti nella popolazione
di controllo, utilizzando una strategia di campionamento dei soggetti a rischio
(risk-set sampling). È stata dimostrata una relazione tra la risposta e la dose
cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (95 % CI: 1,7-2,6), aumentato fino a 3,9
(3,0-4,9) in caso di un utilizzo elevato (~25 000 mg) e fino a 7,7 (5,7-10,5) con la
massima dose cumulativa assunta (~100 000 mg) (vedere anche ìl paragrafo
4.4).
Moexipril cloridrato/HCTZ:
Effetti farmacodinamici
La dose giornaliera usuale di Femipres Plus è di 7,5 mg di moexipril cloridrato/12,5 mg di HCTZ o di 15 mg di moexipril cloridrato/25 mg di HCTZ. Non sono in genere raccomandate dosi superiori a 15 mg di moexipril cloridrato/25 mg di HCTZ. Uno studio clinico ha dimostrato che con il dosaggio di 30 mg di moexipril cloridrato/50 mg di HCTZ al giorno si ha un effetto antiipertensivo
paragonabile a quello riscontrato dopo la somministrazione di 15 mg di moexipril cloridrato/25 mg di HCTZ.
I pazienti la cui pressione arteriosa viene adeguatamente controllata con 25 mg di HCTZ al giorno, ma che manifestano una perdita significativa di potassio con questo regime, possono ottenere un controllo paragonabile della pressione sanguigna con meno squilibri elettrolitici utilizzando l’associazione di 7,5mg di moexipril cloridrato e 12,5 mg di HCTZ.
Uso di Femipres Plus in popolazioni speciali
I pazienti con ipertensione sistolica isolata non sono stati studiati separatamente.
La monoterapia con moexipril (come con altri ACE inibitori) è meno efficace nei soggetti di razza nera rispetto a quelli di altre razze. Comunque, nel 6% dei pazienti di razza nera trattati con moexipril cloridrato/HCTZ negli studi clinici, l’effetto antiipertensivo è confrontabile a quello dell’intera popolazione.
Femipres plus: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Femipres plus, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Femipres plus
Moexipril cloridrato:
Assorbimento
Il profarmaco moexipril viene rapidamente assorbito e de-esterificato nel metabolita attivo moexiprilat. I parametri farmacocinetici di moexipril e moexiprilat sono risultati simili sia dopo somministrazione singola che ripetuta di moexipril e appaiono proporzionali alla dose nel range da 3,75 a 30 mg di moexipril.
Distribuzione e Biotrasformazione
Moexipril e moexiprilat si legano moderatamente alle proteine plasmatiche (50- 70%), prevalentemente all’albumina. Quindi, è improbabile che i farmaci somministrati contemporaneamente interferiscano, in maniera clinicamente significativa, con il legame del moexipril e del moexiprilat. Il picco della concentrazione plasmatica di moexiprilat viene raggiunto dopo circa un’ora e mezza e l’emivita di eliminazione è stimata in circa 10 ore. Come tutti gli ACE inibitori, moexipril ha una fase di eliminazione terminale prolungata, che presumibilmente rispecchia il lento rilascio del farmaco legato all’ACE.
Eliminazione
Moexipril e i suoi metaboliti sono eliminati nell’urina e nelle feci. Dopo somministrazione orale, il 52% della dose viene recuperato nelle feci sotto forma di moexiprilat. Solo l’1-2% appare nell’urina sotto forma di moexipril non modificato.
Compromissione epatica
Nei pazienti con cirrosi epatica, la farmacocinetica di moexipril e moexiprilat è significativamente alterata rispetto ai soggetti normali.
HCTZ:
Assorbimento
Dopo somministrazione orale, l’HCTZ è assorbita per il 60-80%. Il suo volume apparente di distribuzione è di 3,6-7,8 l/kg e il suo legame alle proteine plasmatiche è di circa il 65%.
Distribuzione e Biotrasformazione
L’HCTZ non viene metabolizzata. Quando i livelli ematici sono stati seguiti per almeno 24 ore, l’emivita plasmatica è risultata variare tra 5,6 e 14,8 ore.
Eliminazione
Almeno il 50-70% della dose orale viene eliminato immodificato dal rene entro 24 ore.
Compromissione renale
In pazienti con alterata funzionalità renale, l’emivita di eliminazione dell’HCTZ è prolungata a 21 ore.
Moexipril cloridrato/HCTZ:
I parametri farmacocinetici del moexipril e dell’HCTZ sono invariati quando i due farmaci vengono somministrati contemporaneamente.
Femipres plus: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Femipres plus agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Femipres plus è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Femipres plus: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano alcun rischio particolare per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi singole e ripetute, di genotossicità, di potenziale carcinogenico e di sicurezza farmacologica. Nessuna proprietà teratogena è stata osservata negli studi sulla riproduzione. A dosi elevate si sono osservati effetti tossici per la madre, con un aumento del riassorbimento, principalmente nei conigli, alterazioni e ritardi a carico dello scheletro principalmente nei ratti. Gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, come classe, hanno mostrato di essere fetotossici (provocando danni e/o morte del feto) se somministrati durante il secondo o il terzo trimestre di gravidanza.
In relazione ai possibili effetti tossici riproduttivi vedere i paragrafi 4.3 e 4.6.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Femipres plus: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Femipres plus
Femipres plus: interazioni
Diuretici risparmiatori di potassio o integratori di potassio
Moexipril cloridrato e HCTZ possono aumentare i livelli sierici di potassio poiché riducono la secrezione di aldosterone. Come riferito sopra, gli effetti di moexipril e HCTZ sul potassio sierico si controbilanciano, per cui si osserva un piccolo effetto netto sul potassio sierico. I diuretici risparmiatori di potassio (spironolattone, amiloride, triamterene) o gli integratori di potassio possono aumentare il rischio di iperkaliemia. Di conseguenza, se è indicato l’impiego concomitante di questi farmaci, essi devono essere somministrati con cautela ed il potassio sierico del paziente deve essere monitorato.
Durante la somministrazione concomitante di litio con ACE inibitori sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e della sua tossicità. L’uso concomitante di diuretici tiazidici potrebbe incrementare il rischio di tossicità da litio e potenziare il già aumentato rischio di tossicità da litio con ACE inibitori.
L’uso di moexipril cloridrato e HCTZ con il litio non è raccomandato, ma se l’associazione è necessaria, deve essere eseguito un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio.
Farmaci anestetici
Moexipril cloridrato e HCTZ possono potenziare gli effetti ipotensivi di alcuni farmaci anestetici.
Farmaci narcotici/Antipsicotici
In pazienti sottoposti a terapia con diuretici tiazidici può verificarsi potenziamento dell’ipotensione ortostatica.
Agenti anti-ipertensivi
Può verificarsi un aumento dell’effetto ipotensivo di moexipril cloridrato e HCTZ. L’uso concomitante di diuretici tiazidici con betabloccanti può aumentare il rischio di iperglicemia. I diuretici tiazidici possono aumentare l’effetto iperglicemico del diazossido.
Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)
I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina- angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato ad una
maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafì 4.3, 4.4 e 5.1).
Allopurinolo, agenti citostatici o immunosoppressori, corticosteroidi sistemici o procainamide
La somministrazione concomitante con moexipril cloridrato e HCTZ può determinare un maggior rischio di leucopenia e può intensificare la deplezione elettrolitica, in particolare l’ipokaliemia.
La somministrazione dei diuretici tiazidici può aumentare l’incidenza di reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo.
Farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS)
La somministrazione di farmaci anti-infiammatori non steroidei può ridurre l’effetto diuretico, natriuretico e antipertensivo di moexipril cloridrato e HCTZ. Inoltre è stato riportato che i FANS e gli ACE inibitori esercitano un effetto additivo sull’aumento del potassio sierico, mentre la funzionalità renale può diminuire. Questi effetti sono in linea di principio reversibili e si verificano soprattutto in pazienti con funzionalità renale compromessa.
Antiacidi
Possono indurre una minore biodisponibilità degli ACE inibitori.
Simpaticomimetici
I simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antipertensivi di moexipril cloridrato e HCTZ; i pazienti devono essere accuratamente controllati per confermare che venga ottenuto l’effetto terapeutico desiderato.
Alcool
L’alcool potenzia l’effetto ipotensivo di moexipril cloridrato e HCTZ.
Cibo
L’assunzione di cibo può ridurre la biodisponibilità degli ACE inibitori.
Farmaci antidiabetici
L’uso di diuretici tiazidici e di ACE inibitori in concomitanza con antidiabetici (orali e insulina) può richiedere un aggiustamento del dosaggio dei farmaci antidiabetici. HCTZ può aumentare il rischio di acidosi lattica in corso di trattamento con metformina, in seguito ad una possibile insufficienza renale funzionale.
Vitamina D o sali di calcio
La somministrazione di diuretici tiazidici con vitamina D o sali di calcio può potenziare l’aumento del calcio sierico.
Sale comune
Il sale comune può attenuare l’effetto antipertensivo di moexipril cloridrato e HCTZ.
Dosi elevate di salicilati
Dosi elevate di salicilati possono potenziare l’effetto tossico dei salicilati sul sistema nervoso centrale causato da HCTZ.
Diuretici kaliuretici (ad esempio furosemide), glicocorticoidi, ACTH, carbenoxolone, amfotericina B, penicillina G, salicilati o abuso di lassativi
L’uso dei diuretici tiazidici in concomitanza con questi farmaci può intensificare la deplezione elettrolitica, in particolare l’ipokaliemia.
Miorilassanti non depolarizzanti
L’uso di HCTZ in concomitanza con miorilassanti può potenziare e prolungare l’effetto miorilassante ad esempio della tubocurarina (l’anestesista deve essere informato in merito alla terapia con moexipril cloridrato e HCTZ).
Anticolinergici
La biodisponibilità dei diuretici di tipo tiazidico può essere aumentata dagli anticolinergici (per esempio atropina, biperidene), a causa di una diminuzione della motilità gastrointestinale e della velocità di svuotamento dello stomaco.
Catecolamine (ad esempio adrenalina)
L’HCTZ somministrata in concomitanza può ridurre l’efficacia delle catecolamine.
Citostatici (ad esempio ciclofosfamide, fluorouracile, metotressato)
L’uso di citostatici può aumentare la tossicità dell’HCTZ sul midollo osseo, in particolare la granulocitopenia.
Farmaci non-antiaritmici che inducono torsione di punta (per esempio astemizolo, bepridil, eritromicina i.v., alofantrina, sultopride, terfenadina, vincamina) e farmaci antiaritmici che inducono torsioni di punta
HCTZ può aumentare il rischio di torsioni di punta indotte dall’ipokaliemia.
Glicosidi digitalici
L’efficacia e le reazioni avverse dei glicosidi digitalici possono essere potenziate da una contemporanea carenza di potassio e/o magnesio.
L’uso concomitante di HCTZ e metildopa può causare anemia emolitica.
Colestipolo/colestiramina
L’assorbimento di HCTZ è compromesso in presenza di resine a scambio anionico. Dosi singole di resine a base di colestiramina o colestipolo legano l’HCTZ e riducono il suo assorbimento nel tratto gastrointestinale fino all’85 e al 43% rispettivamente.
La somministrazione di diuretici tiazidici può aumentare il rischio di reazioni avverse causate da amantadina.
Mezzi di contrasto iodati
HCTZ può aumentare il rischio di insufficienza renale acuta specialmente con alte dosi di mezzi di contrasto iodati.
Sali d’oro
Reazioni nitritoidi (i cui sintomi includono arrossamento del volto, nausea, vomito e ipotensione, che può condurre al collasso) sono state segnalate raramente in pazienti in terapia concomitante con sali d’oro per via iniettabile (sodio aurotiomalato) e ACE inibitori.
Inibitori della dipeptidilpeptidasi-IV
Un’aumentata incidenza di angioedema è stata riscontrata nei pazienti che assumevano ACE inibitori e vildagliptin. La maggior parte degli eventi è stata di moderata severità e si è risolta nel corso del trattamento con vildagliptin.
Epoetine
Le epoetine possono causare ipertensione e perciò possono ridurre l’effetto degli ACE inibitori. L’uso concomitante di ACE inibitori ed epoetine può causare iperkaliemia. Gli ACE inibitori possono antagonizzate l’effetto ematopoietico delle epoetine.
Femipres plus: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Femipres plus: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono disponibili studi sull’effetto di questo medicinale sulla capacità di guidare. Coloro che guidano veicoli o utilizzano macchinari devono tenere conto della possibilità che si verifichino occasionalmente capogiro o stanchezza.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco