Jivi (Damoctocog Alfa Pegol): sicurezza e modo d’azione
Jivi (Damoctocog Alfa Pegol) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trattamento e profilassi delle emorragie nei pazienti precedentemente trattati, di età ?12 anni, con emofilia A (carenza congenita di fattore VIII).
Jivi: come funziona?
Ma come funziona Jivi? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Jivi
Categoria farmacoterapeutica: antiemorragici, fattore VIII della coagulazione del sangue, codice ATC: B02BD02.
Meccanismo d’azione
Il complesso fattore VIII/fattore von Willebrand è costituito da due molecole (fattore VIII e fattore von Willebrand) con differenti funzioni fisiologiche. Quando viene infuso in un paziente emofilico, il fattore VIII si lega al fattore von Willebrand del paziente. Il fattore VIII attivato agisce come cofattore per il fattore IX attivato, accelerando la conversione del fattore X a fattore X attivato. Il fattore X attivato converte la protrombina in trombina. Quindi la trombina converte il fibrinogeno in fibrina e si può formare il coagulo. L’emofilia A è un disturbo ereditario della coagulazione del sangue, legato al sesso e causato da livelli ridotti o assenti di fattore VIII:C, con conseguenti emorragie nelle articolazioni, nei muscoli o negli organi interni, siano esse spontanee o il risultato di un trauma accidentale o chirurgico. Lo scopo della terapia sostitutiva è aumentare i livelli plasmatici di
fattore VIII, permettendo quindi una correzione temporanea della carenza del fattore stesso e della tendenza al sanguinamento.
Damoctocog alfa pegol è una forma PEGilata di fattore VIII ricombinante (rFVIII). La PEGilazione sito-specifica riduce la clearance del fattore VIII determinando un aumento della sua emivita, pur mantenendo le funzioni normali della molecola di rFVIII con delezione del dominio B (vedere paragrafo 5.2). Damoctocog alfa pegol non contiene fattore von Willebrand.
Efficacia e sicurezza clinica
Studi clinici
Un totale di 232 pazienti affetti da emofilia A severa precedentemente trattati è stato incluso nel programma di sperimentazione clinica comprendente uno studio di fase I e due studi di fase II/III. Centocinquantanove (159) soggetti avevano un’età ?12 anni.
Fase II/III: Il profilo farmacocinetico, la sicurezza e l’efficacia di Jivi nel trattamento al bisogno, nella profilassi con tre regimi posologici (30-40 UI/kg due volte alla settimana,
45-60 UI/kg ogni 5 giorni e 60 UI/kg ogni 7 giorni) e nell’emostasi durante procedure chirurgiche maggiori sono state valutate in uno studio multinazionale, in aperto, non controllato, parzialmente randomizzato che è stato condotto in conformità con il piano di sperimentazione pediatrica (Paediatric Investigation Plan, PIP) approvato. In uno studio di estensione sono stati inclusi i pazienti che avevano completato lo studio principale. La
variabile primaria di efficacia è stata il tasso annualizzato di sanguinamento (Annualized Bleed Rate, ABR).
Centotrentaquattro PTP di sesso maschile (tra cui 13 soggetti di età compresa tra 12 e 17 anni) hanno ricevuto almeno un’infusione di Jivi come profilassi (n=114) o come
trattamento al bisogno (n=20) per un periodo di 36 settimane. Un totale di 121 soggetti ha proseguito il trattamento nel corso dello studio di estensione, con una durata mediana di 464 giorni. L’efficacia emostatica in occasione di 20 interventi di chirurgia maggiore in 17 pazienti è stata valutata in uno studio dedicato.
Fase III (studio pediatrico): Il profilo farmacocinetico, la sicurezza e l’efficacia di Jivi quando utilizzato secondo tre regimi di profilassi (due volte alla settimana, ogni 5 e ogni 7 giorni) e nel trattamento delle emorragie intercorrenti sono state valutate in uno studio multinazionale, non controllato, in aperto, su 73 pazienti pediatrici (età <12 anni) durante un periodo di 50 ED e per un minimo di 6 mesi. Questo studio è stato condotto in conformità con il piano di sperimentazione pediatrica approvato. Sessantuno soggetti (83,6%) hanno completato lo studio principale e 59 pazienti hanno proseguito il trattamento nello studio di estensione facoltativo.
Trattamento profilattico in soggetti di età ?12 anni
Durante lo studio principale i soggetti sono stati assegnati a ricevere una profilassi 2x/settimana (n=24) o sono stati randomizzati al trattamento ogni 5 giorni (n=43) o ogni 7 giorni (n=43) o hanno ricevuto un trattamento al bisogno (n=20) con Jivi. Novantanove pazienti su 110 (90%) hanno proseguito la profilassi loro assegnata. Undici pazienti nel braccio ogni 7 giorni hanno aumentato la frequenza di infusione. La dose mediana per tutti i regimi profilattici è stata di 46,9 UI/kg/infusione. L’ABR mediano (Q1; Q3) in corso di profilassi è stato di 2,09 (0,0; 6,1) per tutte le emorragie e di 0,0 (0,0; 4,2) per le emorragie spontanee, rispetto ad un ABR di 23,4 (18; 37) per tutte le emorragie nel gruppo di pazienti trattati al bisogno. Quarantadue dei 110 soggetti nel gruppo di profilassi (38,3%) non hanno presentato episodi emorragici.
Durante lo studio di estensione, 24 pazienti sono stati trattati 2x/settimana, 37 pazienti ogni 5 giorni, 29 pazienti ogni 7 giorni e 17 pazienti hanno cambiato regime di trattamento. La dose mediana per la profilassi è stata di 47,7 UI/kg. L’ABR mediano (Q1; Q3) di tutti i pazienti in profilassi è stato di 1,17 (0,0; 4,3) per tutte le emorragie e di 0,6 (0,0; 3,2) per le emorragie spontanee, rispetto ad un ABR di 33,0 per tutte le emorragie nel gruppo trattato al bisogno.
Si deve osservare che l’ABR non è confrontabile tra concentrati di fattore VIII diversi e tra studi clinici diversi.
Trattamento delle emorragie
Dei 702 episodi emorragici trattati con Jivi durante lo studio principale, 636 (90,6%) sono stati risolti con 1 o 2 infusioni e l’81,1% con 1 infusione. La dose mediana per infusione è stata di 31,7 UI/kg (intervallo: 14; 62). Durante lo studio di estensione, 942 emorragie sono state trattate con Jivi, il 92,3% è stato controllato con 1 o 2 infusioni e l’83% con 1 infusione. La dose mediana è stata di 37,3 UI/kg/infusione (intervallo: 18; 66).
Gestione perioperatoria
Sono stati effettuati e valutati in totale 20 interventi di chirurgia maggiore in 17 pazienti. La dose totale mediana per gli interventi chirurgici maggiori è stata di 219 UI/kg (intervallo: 50-1.500 UI/kg, incluso un periodo postoperatorio della durata di massimo 3 settimane). L’efficacia emostatica nel periodo perioperatorio è stata valutata come buona o eccellente durante tutti gli interventi chirurgici maggiori.
Altri 34 interventi di chirurgia minore sono stati effettuati in 19 pazienti. L’emostasi è stata valutata come buona o eccellente in tutti i casi disponibili.
Popolazione pediatrica di età <12 anni
L’uso di Jivi non è indicato nei bambini di età inferiore a 12 anni (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Un totale di 73 pazienti pediatrici precedentemente trattati (44 soggetti <6 anni e 29 soggetti da 6 a
<12 anni) ha ricevuto un trattamento di profilassi due volte alla settimana, ogni 5 giorni o ogni 7 giorni nello studio di fase III. Nei 53 pazienti che hanno completato lo studio principale, l’ABR mediano (Q1; Q3) globale è stato di 2,87 (1,1; 6,1) mentre l’ABR riferito ai sanguinamenti spontanei è stato di 0,00 (0,0; 2,6). L’84,4% dei sanguinamenti trattati è stato risolto con ’infusione e il 91,9% con 1 o
2 infusioni.
Undici pazienti del gruppo con età <6 anni hanno abbandonato lo studio a causa di una risposta immunitaria al PEG associata a perdita di efficacia e/o reazione di ipersensibilità nei primi quattro ED.
Jivi: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Jivi, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Jivi
La farmacocinetica (PK) di JIVI è stata confrontata con quella del fattore VIII in uno studio di crossover di fase I. La PK è stata valutata anche in 22 soggetti (?12 anni) e in 16 di questi soggetti dopo 6 mesi di profilassi nello studio di fase II/III.
I dati PK (basati sul test cromogenico) hanno evidenziato che Jivi possiede una clearance (CL) ridotta e, di conseguenza, un’emivita terminale maggiore di 1,4 volte e un’AUC normalizzata per la dose maggiore di 1,4 volte rispetto al prodotto di confronto a base di fattore VIII. Tra le dosi di 25 e
60 UI/kg sono stati osservati aumenti proporzionali alla dose somministrata, il che indica una linearità tra la dose di 25 UI/kg e 60 UI/kg.
Nella Tabella 3 sono riassunti i parametri PK ottenuti dopo singola dose di 60 UI/kg in 22 dei soggetti arruolati nello studio di fase II/III. Misurazioni ripetute della PK non hanno evidenziato variazioni rilevanti delle caratteristiche PK a seguito di un trattamento a lungo termine.
Tabella 3: Parametri farmacocinetici (media geometrica (%CV) e media aritmetica (?DS)) di Jivi dopo una singola dose di 60 UI/kg sulla base del test cromogenico
| Parametri (unità) |
Jivi Pazienti ?12 anni N=22 |
|---|---|
| AUC (UI*h/dL) |
3.710 (33,8) 3.900 ± 1.280 |
| AUC, norm (h*kg/dL) |
62,5 (33,7) 65,7 ± 21,4 |
| Cmax (UI/dL) |
163 (14,7) 164 ± 23,8 |
| t½ (h) |
17,1 (27,1) 17,6 ± 4,26 |
| MRTIV (h) |
24,4 (27,5) 25,2 ± 6,19 |
| Vss (dL/kg) |
0,391 (16,3) 0,396 ± 0,0631 |
| CL (dL/h/kg) |
0,0160 (33,7) 0,0168 ± 0,00553 |
AUC: area sotto la curva (area under the curve); AUC, norm: AUC normalizzata per la dose; Cmax: massima concentrazione di farmaco; t½: emivita terminale; MRTIV: tempo medio di permanenza (mean residence time) dopo somministrazione e.v.; VSS: distribuzione di volume apparente allo stato stazionario; CL: clearance
Il recupero incrementale è stato determinato in 131 pazienti in diversi punti temporali. Il recupero mediano (Q1; Q3) è stato di 2,6 (2,3; 3,0) mediante test cromogenico.
È stato sviluppato un modello di PK di popolazione sulla base di tutte le misurazioni del fattore VIII disponibili nei 3 studi clinici (dal campionamento di PK completo a tutti i campioni per la valutazione del recupero incrementale), cosa che ha permesso di calcolare i parametri PK per i soggetti dei diversi studi. La Tabella 4 sottostante fornisce i parametri PK in base al modello della PK di popolazione.
Tabella 4: Parametri PK (media geometrica (%CV)) in base al modello della PK di popolazione utilizzando il test cromogenico
| Parametro PK (unità) | 12-<18 anni N=12 | ?18 anni N=133 | Totale (?12 anni) N=145 |
|---|---|---|---|
| AUC (UI.h/dL)* | 3.341(34,2) | 4.052 (31,1) | 3.997 (31,6) |
| AUCnorm (kg.h/dL) | 57,4 (32,6) | 67,5 (30,6) | 66,6 (31,0) |
| t1/2 (h) | 16,8 (25,2) | 17,4 (28,8) | 17,4 (28,4) |
| Vss (dL/kg) | 0,423 (15,5) | 0,373 (15,6) | 0,376 (15,9) |
| CL (dL/h/kg) | 0,0174 (34,2) | 0,0148 (31,1) | 0,0150 (31,6) |
*AUC calcolata per una dose di 60 UI/kg
Jivi: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Jivi agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Jivi è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Jivi: dati sulla sicurezza
Jivi è stato esaminato in studi di tossicità farmacologica, a dosi singole e ripetute e come tossicità giovanile nel ratto e nel coniglio. In uno studio a lungo termine di tossicità cronica a 6 mesi non è stata osservata alcuna indicazione di accumulo di PEG e non sono stati segnalati altri effetti correlati alla somministrazione di Jivi. Inoltre, in due specie sono stati condotti studi di tossicità a 4 settimane con la molecola PEG di Jivi. La frazione che lega il PEG (linker) è stata testata anche in un insieme standard di studi di genotossicità in vivo e in vitro, che non hanno indicato alcun potenziale genotossico. Questi studi non hanno evidenziato problematiche di sicurezza per gli esseri umani.
Gli studi a dose singola nel ratto con la molecola PEG radiomarcata hanno mostrato che non ci sono segni di accumulo o di legame irreversibile della radioattività nel corpo degli animali. In particolare, non è stata riscontrata radioattività residua nel cervello, ad indicare che la sostanza radiomarcata non attraversa la barriera ematoencefalica. Negli studi di distribuzione ed escrezione effettuati nel ratto, la molecola PEG da 60 kDa di Jivi era ampiamente distribuita ed eliminata da organi e tessuti ed escreta nelle urine (68,4% fino al giorno 231 dopo la somministrazione) e nelle feci (13,8% fino al giorno 168 dopo la somministrazione).
Non sono stati condotti studi a lungo termine negli animali per valutare il potenziale cancerogeno di Jivi, né studi per determinare gli effetti di Jivi sulla riproduzione.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Jivi: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Jivi
Jivi: interazioni
Non sono state segnalate interazioni dei prodotti a base di fattore VIII umano della coagulazione (rDNA) con altri medicinali.
Jivi: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Jivi: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Jivi non altera la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco