Kisplyx (Lenvatinib Mesilato): sicurezza e modo d’azione
Kisplyx (Lenvatinib Mesilato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Kisplyx è indicato in associazione a everolimus per il trattamento dei pazienti adulti affetti da carcinoma a cellule renali (RCC) avanzato dopo una precedente terapia anti-VEGF (fattore di crescita vascolare endoteliale).
Kisplyx: come funziona?
Ma come funziona Kisplyx? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Kisplyx
Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, inibitori della proteina chinasi, codice ATC: L01XE29
Meccanismo d’azione
Lenvatinib è un inibitore dei recettori tirosin chinasici (RTK) che inibisce in modo selettivo le attività chinasiche dei recettori del fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF) VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) e VEGFR3 (FLT4), in aggiunta ad altri RTK correlati ai pathway proangiogenici e oncogenici, inclusi i recettori del fattore di crescita dei fibroblasti (FGF) FGFR1, 2, 3 e 4, il recettore del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF) PDGFR?, KIT e RET. L’associazione di lenvatinib ed everolimus ha evidenziato un aumento dell’attività antiangiogenica e antitumorale, come dimostrato da una riduzione della proliferazione di cellule endoteliali umane, della formazione di tubuli, dell’attività di segnalazione di VEGF in vitro e del volume tumorale in modelli di xenotrapianto murino di carcinoma a cellule renale umano, maggiore rispetto a ciascun farmaco in monoterapia.
Sebbene non sia stato studiato direttamente con lenvatinib, si ipotizza che il meccanismo d’azione per l’ipertensione sia mediato dall’inibizione di VEGFR2 nelle cellule endoteliali vascolari.
Analogamente, sebbene non sia stato studiato direttamente, si ipotizza che il meccanismo d’azione per la proteinuria sia mediato dalla downregulation di VEGFR1 e VEGFR2 nei podociti glomerulari.
Il meccanismo d’azione per l’ipotiroidismo non è pienamente chiarito.
Il meccanismo d’azione per il peggioramento dell’ipercolesterolemia nel trattamento in associazione non è stato studiato direttamente e non è pienamente chiarito.
Sebbene non studiato direttamente, il meccanismo d’azione per il peggioramento della diarrea nel trattamento in associazione è presumibilmente mediato dall’alterazione della funzione intestinale correlata al meccanismo d’azione dei singoli principi – inibizione di VEGF/VEGFR e c-KIT da parte di lenvatinib, abbinata a inibizione di mTOR/NHE3 da parte di everolimus.
Efficacia e sicurezza clinica
È stato condotto uno studio clinico multicentrico, randomizzato, in aperto, per determinare la sicurezza ed efficacia di lenvatinib somministrato in monoterapia o in associazione a everolimus, in soggetti affetti da RCC avanzato non operabile o metastatico. Lo studio era costituito da una parte di fase 1b di dose finding e da una parte di fase 2. La parte di fase 1b comprendeva 11 pazienti trattati con l’associazione di 18 mg di lenvatinib più 5 mg di everolimus. La parte di fase 2 ha arruolato in totale 153 pazienti con RCC avanzato non operabile o metastatico, dopo 1 precedente terapia mirata anti- VEGF. In totale, 62 pazienti hanno ricevuto l’associazione di lenvatinib ed everolimus alla dose raccomandata. I pazienti dovevano avere, tra gli altri, conferma istologica di RCC a predominanza di cellule chiare, evidenza radiografica di progressione della malattia secondo i criteri RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours Version 1.1), una precedente terapia mirata anti- VEGF e Performance Status (PS) secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 o 1.
I pazienti sono stati randomizzati a uno dei 3 bracci: 18 mg di lenvatinib più 5 mg di everolimus, 24 mg di lenvatinib o 10 mg di everolimus, utilizzando un rapporto 1:1:1. I pazienti sono stati
stratificati per livello di emoglobina (? 13 g/dl vs. > 13 g/dl per gli uomini e ? 11,5 g/dl vs. > 11,5 g/dl per le donne) e calcio sierico corretto (? 10 mg/dl vs. < 10 mg/dl). La mediana della dose giornaliera media nel braccio in associazione per soggetto è stata 13,5 mg di lenvatinib (75,0% della dose prevista di 18 mg) e 4,7 mg di everolimus (93,6% della dose prevista di 5 mg). Il livello di dose finale nel braccio in associazione è stato 18 mg per il 29% dei pazienti, 14 mg per il 31% dei pazienti, 10 mg per il 23% dei pazienti, 8 mg per il 16% dei pazienti e 4 mg per il 2% dei pazienti.
Dei 153 pazienti randomizzati, il 73% era di sesso maschile, l’età mediana era 61 anni, il 37% aveva un’età pari o superiore a 65 anni, il 7% aveva un’età pari o superiore a 75 anni e il 97% era caucasico. Metastasi erano presenti nel 95% dei pazienti e lo stato di malattia avanzata non operabile era presente nel 5%. Tutti i pazienti avevano un PS ECOG al basale di 0 (55%) o 1 (45%), con distribuzione simile fra i 3 bracci di trattamento. Il 39% dei pazienti del braccio lenvatinib più everolimus, il 44% dei pazienti del braccio lenvatinib ed il 38% dei pazienti del braccio everolimus appartenevano alla categoria di rischio sfavorevole secondo il Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC). Il 20% dei pazienti del braccio lenvatinib più everolimus, il 23% dei pazienti del braccio lenvatinib ed il 24% dei pazienti del braccio everolimus appartenevano alla categoria di rischio sfavorevole secondo l’International mRCC Database Consortium (IMDC). Il tempo mediano dalla diagnosi alla prima dose è stato di 32 mesi nel braccio di trattamento lenvatinib più everolimus, di 33 mesi nel braccio lenvatinib e di 26 mesi nel braccio everolimus. Tutti i pazienti erano stati trattati con 1 precedente inibitore del VEGF; il 65% con sunitinib, il 23% con pazopanib, il 4% con tivozanib, il 3% con bevacizumab e il 2% ciascuno con sorafenib o axitinib.
La misura primaria di esito dell’efficacia, basata sulla risposta tumorale valutata dallo sperimentatore, era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) del braccio lenvatinib più everolimus rispetto al braccio everolimus, e del braccio lenvatinib rispetto al braccio everolimus. Altre misure di esito dell’efficacia comprendevano la sopravvivenza globale (OS) e il tasso di risposta obiettiva (ORR) valutato dallo sperimentatore. Le valutazioni del tumore sono state eseguite secondo i criteri
RECIST 1.1.
Il braccio lenvatinib più everolimus ha evidenziato un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante della PFS, rispetto al braccio everolimus (vedere Tabella 5 e Fìgura 1). Sulla base dei risultati di un’analisi esplorativa post-hoc in un numero limitato di pazienti per sottogruppo, l’effetto positivo sulla PFS è stato osservato indipendentemente da quale terapia anti-VEGF fosse stata utilizzata in precedenza: sunitinib (hazard ratio [HR] = 0,356 [IC al 95%: 0,188, 0,674] o altre terapie (HR = 0,350 [IC al 95%: 0,148, 0,828]). Il braccio lenvatinib ha dimostrato inoltre un miglioramento della PFS rispetto al braccio everolimus. La sopravvivenza globale è risultata più lunga nel braccio lenvatinib più everolimus (vedere Tabella 5 e Fìgura 2). Lo studio non aveva la potenza necessaria per l’analisi dell’OS.
L’effetto del trattamento in associazione su PFS e ORR è stato supportato inoltre da una revisione post-hoc retrospettiva, indipendente, condotta in cieco, degli esami di imaging. Il braccio lenvatinib più everolimus ha evidenziato un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante della PFS rispetto al braccio everolimus. I risultati per l’ORR erano coerenti con quelli delle valutazioni degli sperimentatori, 35,3% nel braccio lenvatinib più everolimus, con una risposta completa e 17 risposte parziali; nessun soggetto ha avuto una risposta obiettiva nel braccio everolimus (p < 0,0001) a favore del braccio lenvatinib più everolimus.
Tabella 5 Risultati di efficacia nel carcinoma a cellule renali
|
lenvatinib 18 mg + everolimus
5 mg (N=51) |
lenvatinib 24 mg (N=52) |
everolimus 10 mg (N=50) | |
|---|---|---|---|
| Sopravvivenza libera da progressione (PFS)a secondo la valutazione dello sperimentatore | |||
|
PFS mediana in mesi (IC al 95%) |
14,6 (5,9, 20,1) |
7,4 (5,6, 10,2) |
5,5 (3,5, 7,1) |
|
Hazard ratio (IC al 95%)b lenvatinib + everolimus vs everolimus |
0,40 (0,24, 0,67) |
– | – |
|
P value lenvatinib + everolimus vs everolimus |
0,0005 | – | – |
|
lenvatinib 18 mg + everolimus 5 mg (N=51) |
lenvatinib 24 mg (N=52) |
everolimus 10 mg (N=50) | ||
|---|---|---|---|---|
|
Sopravvivenza libera da progressione (PFS)a secondo la revisione post-hoc retrospettiva indipendente |
||||
|
PFS mediana in mesi (IC al 95%) |
12,8 (7,4, 17,5) |
9,0 (5,6, 10,2) |
5,6 (3,6, 9,3) | |
|
Hazard ratio (IC al 95%)b lenvatinib + everolimus vs everolimus |
0,45 (0,26, 0,79) |
– | – | |
|
P value lenvatinib + everolimus vs everolimus |
0,003 | – | – | |
| Sopravvivenza globalec | ||||
| Numero di decessi, n (%) | 32 (63) | 34 (65) | 37 (74) | |
|
OS mediana in mesi (IC al 95%) |
25,5 (16,4, 32,1) |
19,1 (13,6, 26,2) | 15,4 (11,8, 20,6) | |
|
Hazard ratio (IC al 95%)b lenvatinib + everolimus vs everolimus |
0,59 (0,36, 0,97) |
– | – | |
| Tasso di risposta obiettiva n (%) secondo la valutazione dello sperimentatore | ||||
| Risposte complete | 1 (2) | 0 | 0 | |
| Risposte parziali | 21 (41) | 14 (27) | 3 (6) | |
| Tasso di risposta obiettiva | 22 (43) | 14 (27) | 3 (6) | |
| Malattia stabile | 21 (41) | 27 (52) | 31 (62) | |
|
Durata della risposta, mesi, mediana (IC al 95%) |
13,0 (3,7, NS) | 7,5 (3,8, NS) | 8,5 (7,5, 9,4) | |
La valutazione del tumore si è basata sui criteri RECIST 1.1. Data di cut-off dei dati = 13 giu 2014.
Le percentuali si basano sul numero totale di soggetti per l’analisi completa, all’interno del gruppo di trattamento pertinente.
IC = intervallo di confidenza, NS = non stimabile
a Le stime puntuali si basano sul metodo di Kaplan-Meier e gli IC al 95% si basano sulla formula di Greenwood utilizzando la trasformazione log-log
bL’hazard ratio stratificato si basa su un modello di regressione di Cox stratificato, comprendente il trattamento come covariata ed emoglobina e calcio sierico corretto come strati. Il metodo Efron è stato utilizzato per la correzione per gli eventi legati.
cData di cut-off dei dati = 31 lug
2015
Sopravvivenza libera da progressione
Figura 1: Curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione (Valutazione dello sperimentatore)
| Numero di soggetti a rischio: | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| L (18 mg) + E (5 mg) 51 | 41 | 27 | 23 | 16 | 10 | 5 | 1 | 0 |
| L (24 mg) 52 | 41 | 29 | 20 | 11 | 6 | 4 | 1 | 0 |
| E (10 mg) 50 | 29 | 15 | 11 | 7 | 3 | 1 | 0 | |
Tempo (mesi)
L (18 mg) + E (5 mg) = lenvatinib 18 mg + everolimus 5 mg; L (24 mg) = lenvatinib 24 mg; E (10 mg) = everolimus 10 mg Data di cut-off dei dati: 13 GIU. 2014
14,6 (5,9, 20,1)
7,4 (5,6, 10,2)
5,5 (3,5, 7,1)
lenvatinib (18 mg) + everolimus (5 mg) lenvatinib (24 mg)
everolimus (10 mg)
Mediana (mesi) (IC al 95%)
Levantinib (18 mg) + everolimus (5 mg) vs. everolimus (10 mg): HR (IC al 95%): 0,40 (0,24, 0,67)
Logrank test: p = 0,0005
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25,5 (16,4, 32,1)
19,1 (13,6, 26,2)
15,4 (11,8, 20,6)
levantinib (18 mg) + everolimus (5 mg) levantinib (24 mg)
everolimus (10 mg)
Mediana (mesi) (IC al 95%)
Levantinib (18 mg) + everolimus (5 mg) vs. everolimus (10 mg): HR (IC al 95%): 0,59 (0,36, 0,97)
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Probablità di sopravvivenza
Figura 2: Curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza globale
|
Tempo (mesi)
Numero di soggetti a rischio: |
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|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| L (18 mg) + E (5 | mg)51 | 48 | 46 | 44 | 37 | 35 | 32 | 30 | 26 | 17 | 11 | 7 | 2 | 0 | 0 |
| L (24 mg) | 52 | 50 | 45 | 42 | 37 | 31 | 28 | 23 | 19 | 12 | 7 | 3 | 2 | 1 | 0 |
| E (10 mg) | 50 | 46 | 42 | 38 | 30 | 27 | 20 | 17 | 13 | 10 | 9 | 5 | 1 | 0 | 0 |
| L (18 mg) + E (5 mg) = lenvatinib 18 mg + everolimus 5 mg; L (24 mg) = lenvatinib 24 mg; E (10 mg) = everolimus 10 mg Data di cut-off dei dati: 31 LUG. 2015 | |||||||||||||||
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con lenvatinib in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il carcinoma a cellule renali (RCC).
Kisplyx: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Kisplyx, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Kisplyx
I parametri di farmacocinetica di lenvatinib sono stati studiati in soggetti adulti sani, in soggetti adulti con compromissione epatica, compromissione renale e tumori solidi.
Assorbimento
Lenvatinib è assorbito rapidamente dopo la somministrazione orale, con tmax osservato in genere da 1 a 4 ore dopo la somministrazione. Il cibo non influisce sull’entità, ma rallenta la velocità dell’assorbimento. Quando è stato somministrato con il cibo in soggetti sani, il picco di concentrazione plasmatica è risultato ritardato di 2 ore. La biodisponibilità assoluta non è stata determinata nell’uomo; tuttavia, i dati derivati da uno studio del bilancio di massa suggeriscono che sia nell’ordine dell’85%.
Distribuzione
In vitro il legame di lenvatinib alle proteine plasmatiche umane è elevato e varia dal 98% al 99% (0,3-30 ?g/ml, mesilato). Questo legame ha riguardato principalmente l’albumina, con un legame di minore entità all’?1-glicoproteina acida e alla ?-globulina.
In vitro il rapporto di concentrazione sangue-plasma di lenvatinib era compreso tra 0,589 e 0,608 (0,1-10 ?g/ml, mesilato).
Nei pazienti il volume di distribuzione apparente mediano (Vz/F) della prima dose era compreso tra 50,5 L e 92 L ed è risultato in genere coerente tra i gruppi di dose da 3,2 mg a 32 mg. Anche il volume di distribuzione apparente allo steady-state (Vz/Fss) mediano analogo è stato in genere coerente e compreso tra 43,2 L e 121 L.
Biotrasformazione
Nei microsomi epatici umani, la forma demetilata di lenvatinib (M2) è stata identificata come il metabolita principale. M2’ e M3’, i principali metaboliti nelle feci umane, si sono formati rispettivamente da M2 e lenvatinib mediante l’aldeide ossidasi.
In campioni plasmatici raccolti fino a 24 ore dopo la somministrazione, lenvatinib costituiva il 97% della radioattività nei radiocromatogrammi del plasma, mentre il metabolita M2 ha rappresentato un ulteriore 2,5%. Sulla base dell’AUC(0 – inf), lenvatinib ha rappresentato il 60% e il 64% della radioattività totale rispettivamente nel plasma e nel sangue.
Studi dei trasportatori in vitro
Vedere il paragrafo sulla distribuzione.
Eliminazione
Le concentrazioni plasmatiche si riducono in modo bi-esponenziale dopo il raggiungimento della Cmax. L’emivita terminale media esponenziale di lenvatinib è di circa 28 ore.
In seguito alla somministrazione di lenvatinib radiomarcato a 6 pazienti con tumori solidi, circa i due terzi e un quarto del radiomarcatore sono stati eliminati rispettivamente nelle feci e nelle urine. Il metabolita M3 è stato l’analita predominante negli escreti (~ 17% della dose), seguito da M2’ (~ 11% della dose) e da M2 (~ 4,4% della dose).
Linearità/Non linearità
Proporzionalità della dose e accumulo
Nei pazienti con tumori solidi a cui erano state somministrate dosi singole e ripetute di lenvatinib una volta al giorno, l’esposizione a lenvatinib (Cmax e AUC) è aumentata in modo direttamente proporzionale alla dose somministrata, in un intervallo posologico da 3,2 a 32 mg una volta al giorno.
Lenvatinib evidenzia un accumulo minimo allo steady state. Nell’arco di questo intervallo, il rapporto di accumulo (Rac) mediano risultava compreso tra 0,96 (20 mg) e 1,54 (6,4 mg).
Popolazioni speciali
Compromissione epatica
La farmacocinetica di lenvatinib, dopo una dose singola di 10 mg, è stata valutata in 6 soggetti, ciascuno con compromissione epatica lieve e moderata (rispettivamente Child-Pugh A e Child-Pugh B). Una dose di 5 mg è stata valutata in 6 soggetti con compromissione epatica severa (Child-Pugh C). Otto soggetti sani, abbinati per caratteristiche demografiche, sono stati utilizzati come controlli e hanno ricevuto una dose di 10 mg. L’emivita mediana è risultata paragonabile tra i soggetti con compromissione epatica lieve, moderata e severa e quelli con funzione epatica nella norma e variava da 26 a 31 ore. La percentuale della dose di lenvatinib escreta nelle urine è stata bassa in tutte le coorti (< 2,16% tra le coorti di trattamento).
L’esposizione a lenvatinib, sulla base dei dati dell’AUC0-t e dell’AUC0-inf aggiustate per la dose, è stata pari al 119%, 107% e 180% della norma per i soggetti rispettivamente con compromissione epatica lieve, moderata e severa. È stato determinato che il legame alle proteine plasmatiche nel plasma dei soggetti con compromissione epatica era simile a quello nei rispettivi soggetti sani corrispondenti e non è stata osservata nessuna dipendenza dalla concentrazione. Per le raccomandazioni posologiche, vedere paragrafo 4.2.
Compromissione renale
La farmacocinetica di lenvatinib, dopo una dose singola di 24 mg, è stata valutata in 6 soggetti ciascuno con compromissione renale lieve, moderata e severa e confrontata con 8 soggetti sani, abbinati per caratteristiche demografiche. I soggetti con malattia renale allo stadio terminale non sono stati studiati.
L’esposizione a lenvatinib, sulla base dei dati dell’AUC0-inf, è stata pari al 101%, 90% e 122% della norma per i soggetti rispettivamente con compromissione renale lieve, moderata e severa. È stato determinato che il legame alle proteine plasmatiche nel plasma dei soggetti con compromissione renale era simile a quello nei rispettivi soggetti sani corrispondenti e non è stata osservata nessuna dipendenza dalla concentrazione. Per le raccomandazioni posologiche, vedere paragrafo 4.2.
Età, sesso, peso, razza
Sulla base di un’analisi di farmacocinetica di popolazione, in pazienti trattati con una dose fino a
24 mg di lenvatinib una volta al giorno, l’età, il sesso, il peso e la razza (giapponese vs altra, caucasica vs altra) non hanno avuto effetti significativi sulla clearance (vedere paragrafo 4.2).
Popolazione pediatrica
I pazienti pediatrici non sono stati studiati.
Kisplyx: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Kisplyx agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Kisplyx è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Kisplyx: dati sulla sicurezza
Negli studi di tossicità a dosi ripetute (fino a 39 settimane), lenvatinib ha causato alterazioni tossicologiche in vari organi e tessuti, correlate agli effetti farmacologici attesi di lenvatinib, tra cui glomerulopatia, ipocellularità testicolare, atresia dei follicoli ovarici, alterazioni gastrointestinali, alterazioni ossee, alterazioni surrenali (ratti e cani) e lesioni arteriose (necrosi fibrinoide delle arterie, degenerazione della media o emorragia) nei ratti, nei cani e nelle scimmie cynomolgus. Livelli elevati di transaminasi, associati a segni di epatotossicità, sono stati inoltre osservati nei ratti, nei cani e nelle scimmie. Reversibilità delle alterazioni tossicologiche è stata osservata al termine di un periodo di recupero di 4 settimane in tutte le specie animali studiate.
Genotossicità
Lenvatinib non è risultato genotossico.
Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con lenvatinib. Tossicità della riproduzione e dello sviluppo
Non sono stati condotti studi specifici con lenvatinib negli animali per valutare l’effetto sulla fertilità.
Tuttavia, alterazioni testicolari (ipocellularità dell’epitelio seminifero) e ovariche (atresia dei follicoli) sono state osservate in studi di tossicità a dosi ripetute negli animali, a esposizioni pari a 11-15 volte (ratto) o 0,6-7 volte (scimmia) l’esposizione clinica prevista (sulla base dell’AUC) alla dose umana massima tollerata. Questi effetti sono risultati reversibili al termine di un periodo di recupero di
4 settimane.
La somministrazione di lenvatinib durante l’organogenesi ha provocato embrioletalità e teratogenicità nei ratti (anomalie fetali esterne e scheletriche), a esposizioni inferiori all’esposizione clinica (sulla base dell’AUC) alla massima dose umana tollerata, e nei conigli (anomalie fetali esterne, viscerali o scheletriche) sulla base della superficie corporea (mg/m2) alla dose umana massima tollerata. Questi risultati indicano che lenvatinib ha un potenziale teratogeno, probabilmente correlato alla sua attività farmacologica come agente antiangiogenico.
Lenvatinib ed i suoi metaboliti sono escreti nel latte di ratto. Studi di tossicità negli animali giovani
La mortalità è stata la tossicità dose-limitante nei ratti giovani, nei quali la somministrazione era stata
iniziata il giorno post-natale (PND) 7 o il PND21, ed è stata osservata a esposizioni rispettivamente 125 o 12 volte inferiori rispetto all’esposizione a cui si è osservata mortalità nei ratti adulti. Ciò suggerisce un aumento della sensibilità alla tossicità con l’abbassamento dell’età. Pertanto, la mortalità può essere imputata a complicanze correlate a lesioni duodenali primarie, con possibile contributo di tossicità aggiuntive negli organi bersaglio immaturi.
La tossicità di lenvatinib è stata più marcata nei ratti più giovani (somministrazione iniziata il PND7), rispetto ai ratti in cui la somministrazione era iniziata il PND21 e la mortalità e alcune tossicità sono state osservate più precocemente nei ratti giovani a una dose di 10 mg/kg, rispetto ai ratti adulti che avevano ricevuto lo stesso livello di dose. Nei ratti giovani sono stati inoltre osservati ritardo della crescita, ritardo secondario dello sviluppo fisico e lesioni imputabili agli effetti farmacologici (incisivi, femore [piastra di crescita epifisaria], reni, surreni e duodeno).
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Kisplyx: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Kisplyx
Kisplyx: interazioni
Effetto di altri medicinali su lenvatinib
Agenti chemioterapici
La somministrazione concomitante di lenvatinib, carboplatino e paclitaxel non ha avuto un impatto significativo sulla farmacocinetica di nessuna di queste tre sostanze.
Effetto di lenvatinib su altri medicinali
Non è noto attualmente se lenvatinib possa ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali; pertanto, le donne che usano contraccettivi ormonali orali devono adottare un metodo di barriera supplementare (vedere paragrafo 4.6).
Kisplyx: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Kisplyx: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Lenvatinib altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari, a causa di effetti indesiderati quali affaticamento e capogiri. I pazienti che manifestano questi sintomi devono usare cautela nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco