Rifater (Isoniazide + Pirazinamide + Rifampicina): sicurezza e modo d’azione
Rifater (Isoniazide + Pirazinamide + Rifampicina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Rifater è indicato nella fase intensiva iniziale del trattamento abbreviato della tubercolosi polmonare.
Rifater: come funziona?
Ma come funziona Rifater? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Rifater
Categoria farmacoterapeutica: antimicobatterici, associazioni di farmaci per il trattamento della tubercolosi; codice ATC: J04AM05
Attività antibatterica.
Rifampicina, isoniazide e pirazinamide sono tutti farmaci battericidi attivi sui micobatteri ed in particolare sul Mycobacterium tuberculosis. La rifampicina e l’isoniazide sono attivi in particolare contro i microrganismi a rapida crescita extracellulare. La pirazinamide è attiva contro i microrganismi intracellulari, soprattutto nell’ambiente a pH acido dei macrofagi. La rifampicina e l’isoniazide hanno anche attività battericida intracellulare. La rifampicina possiede attività per i M. tuberculosis a crescita lenta e intermittente. Pertanto i tre agenti – rifampicina, isoniazide e pirazinamide – esplicano attività contro popolazioni di M. tuberculosis comprendenti cellule in diversa fase di sviluppo.
Rifater: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Rifater, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Rifater
Studi di farmacocinetica in volontari normali hanno dimostrato che i tre farmaci componenti Rifater possiedono biodisponibilità comparabile se somministrati insieme rispetto alla somministrazione come agente singolo.
Rifampicina
La rifampicina viene rapidamente assorbita dallo stomaco e dal duodeno. Il picco delle concentrazioni ematiche, dell’ordine di 10 mcg/ml, si raggiunge dopo 2 – 4 ore dalla somministrazione di una dose di 10 mg/kg a stomaco vuoto. In soggetti normali l’emivita biologica della rifampicina nel siero è in media di circa 3 ore dopo una dose di 600 mg e aumenta a 5,1 ore dopo una dose di 900 mg. Con somministrazioni ripetute l’emivita si riduce e raggiunge il valore medio di circa 2 – 3 ore. Questo comportamento non differisce nei pazienti con insufficienza renale e, conseguentemente, non si richiede un aggiustamento dei dosaggi. L’emivita della rifampicina può essere accorciata dalla contemporanea somministrazione di isoniazide.
Dopo che è stata assorbita, la rifampicina è rapidamente eliminata nella bile e si inserisce nel circolo enteroepatico. Durante questo processo, la rifampicina subisce una progressiva desacetilazione, di modo che quasi tutto il farmaco presente nella bile assume questa forma nel volgere di 6 ore.
Questo metabolita conserva di fatto una completa attività antibatterica. Il riassorbimento intestinale viene ridotto dalla desacetilazione e quindi la eliminazione è facilitata. Fino al 30% della dose è escreta con le urine e circa la metà di questa percentuale è eliminata in forma immodificata. L’assorbimento della rifampicina è ridotto quando il farmaco viene ingerito con il cibo. La rifampicina si ridistribuisce rapidamente nell’organismo. Essa è presente in concentrazione efficace in molti organi e liquidi del corpo, incluso il liquido cerebrospinale. La rifampicina è per l’80% legata alle proteine. La maggior parte della frazione libera non è ionizzata e quindi diffonde liberamente nei tessuti.
Isoniazide
La isoniazide agisce contro i bacilli tubercolari in crescita attiva. Dopo somministrazione orale si raggiunge entro 1 – 2 ore il picco di livelli ematici che si riduce al 50% o meno entro 6 ore. Essa diffonde rapidamente nell’organismo e negli escreti (saliva, escreato e feci). Il farmaco inoltre passa attraverso la barriera placentare e nel latte in concentrazioni paragonabili a quelle del plasma. Il 50 – 70% della dose è escreto nelle urine entro 24 ore.
La isoniazide viene metabolizzata soprattutto attraverso la acetilazione e la deidrazinazione. Una deficienza di piridossina (vitamina B6) viene qualche volta osservata negli adulti in seguito all’assunzione di alte dosi di isoniazide, probabilmente dovuta alla competizione esercitata da questa con il piridoxalfosfato per l’enzima apotriptofanasi.
Pirazinamide
La pirazinamide è ben assorbita dal tratto gastrointestinale e rapidamente distribuita nell’organismo, con il picco dei livelli plasmatici entro 2 ore. Essa viene idrolizzata ad acido pirazinoico e quindi metabolizzata ad acido 5-idrossipirazinoico. La filtrazione glomerulare è la via primaria di escrezione. Essa è battericida in ambiente a pH acido.
Rifater: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Rifater agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Rifater è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Rifater: dati sulla sicurezza
Cancerogenesi
Rifampicina
Non vi sono dati nell’uomo sul potenziale a lungo termine di cancerogenesi. Vi è stata segnalazione di alcuni casi di peggioramento di carcinomi polmonari presenti nell’uomo, ma non è stata stabilita una relazione causale con il farmaco. E’ stato osservato un aumento nell’incidenza di epatomi in topi femmine (di un tipo particolarmente sensibile allo sviluppo spontaneo di epatomi) con la somministrazione di rifampicina a dosi da 2 a 10 volte la dose media per l’uomo per 60 settimane, seguite da un periodo di osservazione di 46 settimane. Non vi è stata dimostrazione di cancerogenesi nei maschi di topo della stessa razza o nei ratti in condizioni sperimentali simili.
La rifampicina è stata segnalata possedere potenziale immunosoppressivo nel coniglio, topo, ratto, cavia, linfociti umani in vitro e nell’uomo.
È stata dimostrata attività antitumorale della rifampicina in vitro.
Isoniazide
Isoniazide è stata riportata indurre tumori polmonari in vari tipi di topo.
Pirazinamide
Pirazinamide non è stata cancerogena nel ratto e nel topo maschio e non è stato possibile trarre conclusioni nei topi femmina dato il numero limitato di esemplari di controllo sopravvissuti.
Mutagenesi
Rifater
Non vi sono dati nell’uomo di Rifater sul potenziale a lungo termine per la mutagenesi. Non vi sono state evidenze di mutagenesi di rifampicina nei batteri, Drosophila melanogaster o nel topo. E’ stato notato un aumento della rottura dei cromatidi quando colture di cellule ematiche umane sono state trattate con rifampicina. E’ stato osservato in vitro un aumento della frequenza delle aberrazioni cromosomiche nei linfociti ottenuti da pazienti trattati con associazioni di rifampicina, isoniazide e pirazinamide e associazioni di streptomicina, rifampicina, isoniazide e pirazinamide.
Pirazinamide
Pirazinamide non è stata mutagena nel test batterico di Ames.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Rifater: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Rifater
Rifater: interazioni
Cibo
Poiché isoniazide possiede una limitata attività di inibizione delle monoamino ossidasi, si può verificare interazione con cibi contenenti tiramina (formaggio, vino rosso). Può essere inibita anche la diamino ossidasi causando una risposta eccessiva (per es. cefalea, sudorazione, palpitazioni, flushing, ipotensione) ai cibi che contengono istamina (per es. tonno, pesci tropicali). I pazienti in terapia con Rifater devono evitare cibi contenenti tiramina e istamina.
Interazioni Farmacodinamiche
Quando Rifater viene somministrato in concomitanza con l’associazione saquinavir/ritonavir, aumenta la potenziale epatotossicità. Pertanto l’utilizzo concomitante di Rifater con saquinavir/ritonavir è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Rifampicina/isoniazide
Interazioni con enzimi del citocromo P-450
Rifampicina
Con la concomitante somministrazione di alotano o isoniazide viene aumentata la potenziale epatotossicità. Pertanto, l’uso concomitante di rifampicina e alotano deve essere evitato. I pazienti in terapia con rifampicina e isoniazide devono essere controllati attentamente per lepatotossicità..
L’uso concomitante di rifampicina con altri antibiotici che causano coagulopatia vitamina K- dipendente come cefazolina (o altre cefalosporine con catena laterale N-metil-tiotetrazolo) può indure gravi disturbi della coagulazione, che possono portare a esiti fatali (specialmente a dosi elevate). Se questa combinazione non può essere evitata, deve essere eseguito un monitoraggio clinico che includa eventualmente il monitoraggio dell’emostasi.
Effetti di rifampicina su altri medicinali
Induzione di enzimi farmaco-metabolizzanti e di trasportatori
Di seguito si forniscono esempi dell’effetto di induzione della rifampicina durante l’esposizione a specifici enzimi farmaco-metabolizzanti e substrati trasportatori di farmaci. Per i farmaci o classi di farmaci indicati sotto, la somministrazione contemporanea di rifampicina ha determinato una diminuzione dell’esposizione al farmaco stesso o al suo metabolita:
ANTIMICROBICI
Antivirali
Farmaci antiretrovirali (ad es. zidovudina, saquinavir, indinavir, efavirez) (vedere anche paragrafo 4.3 Controindicazioni):
600 mg di rifampicina al giorno hanno ridotto l’esposizione alla zidovudina (AUC) del 47 % tramite induzione della glucoronidazione e tramite la via metabolica di amminazione della zidovudina;
Farmaci antivirali per l’epatite C (ad es. daclatasvir, simeprevir, sofosbuvir, telaprevir):
Gli antivirali per l’epatite C vengono eliminati dai vari enzimi e trasportatori farmaco-metabolizzanti, che sono suscettibili all’induzione con rifampicina a dose multipla.
600 mg di rifampicina al giorno hanno ridotto l’esposizione (AUC) a daclatasvir del 79%, a simeprevir del 48%, a sofosbuvir del 77% ed a telaprevir del 92% rispetto ai soggetti di controllo.
L’uso concomitante di farmaci antivirali anti-epatite C e rifampicina deve essere evitato.
Antimicotici
Antimicotici (ad es. fluconazolo, itraconazolo, ketoconazolo):
600 mg di rifampicina al giorno hanno ridotto l’esposizione (AUC) a fluconazolo approssimativamente del 23%, a itraconazolo dell’88% ed a ketoconazolo di circa l’80%.
Antibatterici
In due bambini trattati in concomitanza con cloramfenicolo e rifampicina per via endovenosa, i picchi delle concentrazioni sieriche del cloramfenicolo sono stati ridotti dell’85,5% in un paziente e del 63,8% nell’altro.
600 mg di rifampicina al giorno hanno ridotto marcatamente le concentrazioni plasmatiche della claritromicina e aumentato le concentrazioni del metabolita della claritromicina.
In un gruppo di pazienti ospedalizzati la rifampicina (10 mg/kg al giorno) ha ridotto l’esposizione (AUC) alla doxiciclina di circa il 50%.
Fluorochinoloni:
900 mg al giorno di rifampicina hanno ridotto moderatamente l’AUC della perfloxacina di circa il 35%. Da 450 mg a 600mg di rifampicina al giorno hanno mostrato ridurre l’esposizione (AUC) alla moxifloxacina di circa il 30%.
Antimicobatterici
Dapsone:
ANTIEPILETTICI
Anticonvulsivanti (ad es. fenitoina):
Barbiturici:
È stato dimostrato che la rifampicina aumenta da 2 a 3 volte la clearance metabolica dell’esobarbitale nei volontari sani e nei pazienti e riduce significativamente l’emivita dell’esobarbitale.
PSICOFARMACI
Antipsicotici (ad es. aloperidolo):
La somministrazione concomitante di rifampicina a pazienti schizofrenici che ricevono aloperidolo ha portato ad una diminuzione delle concentrazioni minime di aloperidolo fino al 70%.
Benzodiazepine (ad es. diazepam):
600 e 1200 mg di rifampicina al giorno hanno aumentato la clearance del diazepam rispettivamente del 60% e del 98%.
Farmaci benzodiazepino-simili (ad es. zopiclone, zolpidem):
600 mg di rifampicina al giorno hanno ridotto l’esposizione (AUC) a zopiclone dell’82% ed a zolpidem del 27%.
Antidepressivi triciclici (ad es. nortriptilina):
600 mg al giorno di rifampicina come parte di un regime di trattamento della tubercolosi, che comprendeva anche 300 mg di isoniazide al giorno, 500 mg di pirazinamide tre volte al giorno e 25 mg di piridossina, sono state associate a dosi più elevate del previsto di nortriptilina per ottenere un livello terapeutico del farmaco. Dopo la sospensione di rifampicina, il paziente ha presentato
sonnolenza ed i livelli sierici di nortriptilina si sono innalzati precipitosamente (3 volte) raggiungendo il range tossico.
SISTEMA CARDIOVASCOLARE
Sostanze ad azione sul sistema renina-angiotensina, ACE-inibitori Enalapril:
Se le condizioni cliniche del paziente lo richiedono, si devono fare aggiustamenti della dose.
Antiaritmici (ad es. disopiramide, mexiletina, chinidina, propafenone, tocainide):
600 mg di rifampicina al giorno hanno ridotto l’esposizione (AUC) a mexiletina del 41%, a chinidina di circa l’80%, a propafenone dell’87% ed a tocainide del 25%.
Beta-bloccanti:
600 mg di rifampicina al giorno hanno ridotto l’esposizione (AUC) a metoprololo del 33% e aumentato la clearance del propanololo del 169%.
Calcio antagonisti (ad es. diltiazem, nifedipina, verapamil):
La somministrazione di 1200 mg di rifampicina come dose singola orale 8 ore prima della somministrazione di una dose singola di 10 mg di nifedipina, ha ridotto l’esposizione alla nifedipina del 64%.
600 mg di rifampicina al giorno hanno ridotto l’esposizione (AUC) a verapamil del 93%.
Glicosidi cardioattivi:
La digossina è un substrato di indice clinico per l’attività del P-gp.
600 mg di rifampicina al giorno hanno ridotto la biodisponibilità della digossina orale del 30% e portato ad un aumento di 3,5 volte del contenuto di P-gp intestinale, correlato con l’AUC dopo digossina orale.
Diverse segnalazioni sono state pubblicate riguardo l’interazione di digitossina e rifampicina. Una diminuzione dei livelli sierici di digitossina è stata osservata durante la terapia antitubercolare con rifampicina-isoniazide-etambutolo o con rifampicina da sola; i livelli sierici di digitossina sono diminuiti rispettivamente del 53% e 54%.
Antagonisti dell’Angiotensina II Losartan:
600 mg di rifampicina al giorno hanno ridotto l’esposizione (AUC) a losartan del 35% ed a E3174 del 40%. La clearance orale di losartan è aumentata del 44%. I valori di emivita di entrambi i composti sono diminuiti del 50%.
Clofibrato:
600 mg di rifampicina al giorno hanno ridotto significativamente le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario del principale metabolita circolante del clofibrato, l’acido clorofenossi isobutirrico (CPIB), da 50 µg/ml a 33 µg/ml. Sebbene l’emivita plasmatica di CPIB nei singoli soggetti sia diminuita durante il trattamento con rifampicina, il cambiamento non è stato significativo.
ANTITROMBOTICI
Anticoagulanti orali (ad es. warfarin):
ANALGESICI
Analgesici stupefacenti:
Vari studi e casi clinici sono stati esaminati tra rifampicina e analgesici oppioidi.
600 mg di rifampicina al giorno hanno diminuito l’AUC media dell’ossicodone iniettabile EV ed orale rispettivamente del 53% e dell’86%, mentre la biodisponibilità media dell’ossicodone orale è diminuita del 70%.
600 mg di rifampicina al giorno hanno ridotto la Cmax della morfina del 41% e l’AUC del 28%. L’effetto analgesico della morfina deve essere monitorato e le dosi di morfina aggiustate durante e dopo il trattamento con rifampicina.
600 mg di rifampicina hanno ridotto la biodisponibilità orale del metadone dal 70% al 50%.
ORMONI ED ALTRE TERAPIE ENDOCRINE
Contraccetivi sistemici ormonali inclusi estrogeni e progestinici:
Il trattamento con rifampicina riduce l’esposizione sistemica di contraccettivi orali.
Alle pazienti che usano contraccettivi sistemici ormonali deve essere consigliato di passare a metodi anticoncezionali non ormonali durante la terapia con rifampicina.
Antiestrogeni (ad es. tamoxifene, toremifene):
600 mg di rifampicina al giorno hanno ridotto l’esposizione sistemica (AUC) al tamoxifene dell’86% ed al toremifene dell’87%.
Numerosi casi presenti in letteratura descrivono una diminuzione degli effetti dei glucocorticoidi quando è prescritta contemporaneamente la rifampicina. La letteratura contiene segnalazioni di crisi surrenalica acuta o insufficienza surrenalica indotta dalla combinazione di rifampicina-isoniazide- etambutolo o rifampicina-isoniazide in pazienti con morbo di Addison. Nei pazienti che ricevono un trattamento concomitante con rifampicina, l’AUC del prednisolone è stata ridotta dal 48% al 66% e la clearance è aumentata dal 45% al 91%
600 mg di rifampicina al giorno sono stati somministrati ad un paziente precedentemente trattato con levotiroxina. Circa due settimane dopo l’inizio della terapia con rifampicina, la concentrazione dell’ormone tireostimolante (TSH) è aumentata del 202% rispetto alla concentrazione prima del trattamento. La concentrazione di TSH è ritornata alla normalità 9 giorni dopo l’interruzione di rifampicina.
APPARATO GASTROINTESTINALE e METABOLISMO
5-HT3 antagonisti selettivi (ad es. ondansetron):
Ondansetron è metabolizzato da molteplici enzimi CYP.
600 mg di rifampicina al giorno hanno ridotto l’esposizione (AUC) a ondansetron somministrato oralmente del 65% rispetto al placebo e l’emivita di eliminazione (t ½) del 38%.
La biodisponibilità orale di ondansetron è stata ridotta dal 60% al 40%.
Tiazolidindioni (ad es. rosiglitazone):
600 mg di rifampicina al giorno hanno aumentato la clearance orale apparente del rosiglitazone di 3 volte, ridotto l’esposizione (AUC) del 65% e ridotto l’emivita di eliminazione da 3,9 a 1,5 ore.
Agenti ipoglicemizzanti orali (sulfaniluree):
600 mg di rifampicina al giorno hanno ridotto l’esposizione (AUC) di gliburide del 39% e di glipizide del 22%, e ridotto l’emivita di entrambi i farmaci. È probabile che l’effetto di abbassamento dei livelli
di glucosio nel sangue della gliburide siano ridotti durante il trattamento concomitante con rifampicina.
ANTINEOPLASTICI
IMMUNOSOPPRESSORI
Immunosoppressori (ad es. ciclosporina, tacrolimus):
In sei volontari sani la biodisponibilità della ciclosporina è stata ridotta dal 33% al 9% con la somministrazione concomitante di 600 mg di rifampicina al giorno. In quattro pazienti con trapianto ai reni, la somministrazione concomitante di 600 mg di rifampicina al giorno ha ridotto l’esposizione (AUC) alla ciclosporina approssimativamente del 60%.
FARMACI ANTIPARASSITARI
Praziquantel:
Praziquantel è largamente metabolizzato dagli enzimi CYP.
600 mg di rifampicina al giorno hanno ridotto le concentrazioni plasmatiche di plaziquantel al di sotto dei livelli rilevabili in 7 su 10 soggetti trattati con dose singola di praziquantel; nei 3 soggetti con concentrazioni rilevabili, l’esposizione (AUC) a praziquantel è stata ridotta dell’85%.
Nello stesso studio, rifampicina ha ridotto le concentrazioni di praziquantel a dose multipla al di sotto dei livelli rilevabili in 5 su 10 soggetti; nei 5 soggetti con concentrazioni rilevabili, l’esposizione al praziquantel (AUC) è stata ridotta dell’80%.
Chinino:
600 mg di rifampicina al giorno hanno aumentato la clearance del chinino di 6.9 volte e ne hanno ridotto l’esposizione (AUC) e l’emivita.
SISTEMA RESPIRATORIO
Altri farmaci per le sindromi ostruttive delle vie respiratorie per uso sistemico, derivati xantinici: Teofillina
600 mg di rifampicina al giorno hanno aumentato la clearance della teofillina del 40%, ridotto l’esposizione (AUC) alla teofillina del 27% e ridotto l’emivita di eliminazione del 30%.
Effetto di altri medicinali sulla rifampicina
La contemporanea assunzione di antiacidi può ridurre l’assorbimento di rifampicina. La somministrazione quotidiana di rifampicina deve essere fatta almeno 1 ora prima dell’assunzione di antiacidi.
Interazioni di altri medicinali con rifampicina
Con la concomitante somministrazione di atovaquone e rifampicina sono state osservate concentrazioni ridotte di atovaquone e aumentate di rifampicina.
Isoniazide
È stato riportato che isoniazide inibisce il metabolismo di carbamazepina e fenitoina.
Altre interazioni: l’acido para-aminosalicilico può aumentare la concentrazione plasmatica e l’emivita di eliminazione di isoniazide per competizione con gli enzimi acetilanti.
Interferenza con test diagnostici e di laboratorio
È stato dimostrato che livelli terapeutici di rifampicina inibiscono i test microbiologici standard per il dosaggio dei folati e della Vitamina B12. Perciò si devono utilizzare test alternativi.
È stato inoltre osservato un aumento transitorio dei livelli sierici di bilirubina (vedere paragrafo 4.4). La rifampicina può ridurre l’escrezione biliare dei mezzi di contrasto utilizzati per la visualizzazione della colecisti, per via di una competizione per l’escrezione biliare. Perciò tali test dovrebbero essere effettuati prima dell’assunzione della dose mattutina di Rifater.
Utilizzando la metodica KIMS (Kinetic Interaction of Microparticles in Solution) sono stati riportati reattività crociata e falsi positivi nei testi urinari per la determinazione degli oppiacei eseguiti in pazienti in terapia con rifampicina. La gascromatografia e la spettrometria di massa, utilizzate come test di conferma, sono in grado di distinguere la rifampicina dagli oppiacei.
Rifater: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Rifater: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Rifater può causare effetti indesiderati che possono diminuire la capacità di svolgere alcune attività (vedì paragrafo 4.8). I pazienti devono essere informati della possibilità che questi effetti indesiderati possono verificarsi e che, in tal caso, dovrebbero considerare di non guidare od utilizzare macchinari
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco