Riximyo: รจ un farmaco sicuro? Come funziona?

Riximyo (Rituximab): sicurezza e modo d’azione

Riximyo (Rituximab) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Riximyo รจ indicato negli adulti per le seguenti indicazioni: Linfoma non-Hodgkin (LNH)

Riximyo รจ indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da linfoma follicolare in III-IV stadio precedentemente non trattati, in associazione a chemioterapia.

La terapia di mantenimento con Riximyo รจ indicata per il trattamento di pazienti adulti con linfoma follicolare che rispondono a terapia di induzione.

Riximyo in monoterapia รจ indicato per il trattamento di pazienti adulti con linfoma follicolare in III-IV stadio che sono chemioresistenti o sono in seconda o successiva ricaduta dopo chemioterapia.

Riximyo รจ indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da linfoma non-Hodgkin, CD20 positivo, diffuso a grandi cellule B, in associazione a chemioterapia CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, prednisolone).

Riximyo in associazione a chemioterapia รจ indicato per il trattamento di pazienti pediatrici (di etร  compresa tra ? 6 mesi e < 18 anni) con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) CD20 positivo, linfoma di Burkitt (BL)/leucemia di Burkitt (leucemia acuta a cellule B mature; BAL) o linfoma simil Burkitt (BLL) in stadio avanzato precedentemente non trattato.

Leucemia linfatica cronica (LLC)

Riximyo in associazione a chemioterapia รจ indicato per il trattamento di pazienti con leucemia linfatica cronica precedentemente non trattata e recidiva/refrattaria. Sono disponibili solo dati limitati sullโ€™efficacia e la sicurezza per pazienti precedentemente trattati con anticorpi monoclonali, incluso rituximab, o per pazienti refrattari a un trattamento precedente con rituximab piรน chemioterapia.

Vedere paragrafo 5.1 per ulteriori informazioni. Granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica

Riximyo in associazione con glucocorticoidi รจ indicato per il trattamento di pazienti adulti con granulomatosi con poliangite (di Wegener) (GPA) e poliangite microscopica (MPA) attiva di grado severo.

Riximyo in associazione con glucocorticoidi รจ indicato per lโ€™induzione della remissione in pazienti pediatrici (di etร  ? 2 e < 18 anni) con GPA (di Wegener) e MPA attiva di grado grave.

Pemfigo volgare

Riximyo รจ indicato per il trattamento di pazienti con pemfigo volgare (PV) da moderato a grave.

Riximyo: come funziona?

Ma come funziona Riximyo? Qual รจ il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Riximyo

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali, codice ATC: L01X C02

Riximyo รจ un medicinale biosimilare. Informazioni piรน dettagliate sono disponibili sul sito web dellโ€™ Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.

Rituximab si lega in modo specifico all’antigene transmembranico CD20, una fosfoproteina non glicosilata, che si trova sui linfociti pre-B e sui linfociti B maturi. L’antigene viene espresso su oltre il 95% di tutti i linfomi non-Hodgkin a cellule B (LNH).

Il CD20 si ritrova nelle cellule B normali e neoplastiche, ma non sulle cellule staminali emopoietiche, sulle cellule pro-B, sulle plasmacellule normali o su altri tessuti normali. L’antigene non viene internalizzato dopo legame anticorpale e non viene disseminato dalla superficie cellulare. Il CD20 non circola nel sangue come antigene libero e quindi non compete con il legame degli anticorpi.

Il dominio Fab del rituximab si lega all’antigene CD20 sui linfociti B e il dominio Fc puรฒ attivare le funzioni effettrici del sistema immunitario con lo scopo di provocare la lisi delle cellule B. I meccanismi possibili della lisi cellulare mediata dallโ€™effettore comprendono la citotossicitร  complemento-dipendente (CDC) attraverso il legame con il C1q e la citotossicitร  cellulare anticorpo- dipendente (ADCC) mediata da uno o piรน recettori Fc? sulla superficie di granulociti, macrofagi e cellule NK. รˆ stato anche dimostrato che il legame del rituximab allโ€™antigene CD20 sui linfociti B induce la morte cellulare per apoptosi.

La conta delle cellule B periferiche รจ scesa al di sotto dei valori normali successivamente alla somministrazione della prima dose di rituximab. Nei pazienti trattati per tumori ematologici, il ripristino delle cellule B รจ iniziato entro 6 mesi dal trattamento e generalmente ritorna ai livelli di normalitร  entro 12 mesi dopo il completamento della terapia, sebbene in alcuni pazienti il recupero puรฒ essere piรน lungo (con una mediana del tempo di recupero di 23 mesi dopo la terapia di induzione). La conta periferica delle cellule B inizia ad aumentare dalla settimana 24 e segnali di ripristino si osservano nella maggior parte dei pazienti dalla settimana 40, sia quando rituximab รจ somministrato in monoterapia, sia quando รจ somministrato in associazione a metotrexato. Una piccola percentuale di pazienti ha manifestato una deplezione prolungata delle cellule B periferiche per 2 anni od oltre dopo lโ€™ultima dose di rituximab. Nei pazienti con GPA o MPA, il numero delle cellule B del sangue periferico si รจ ridotto a < 10 cellule/ยตL dopo due infusioni settimanali di rituximab 375 mg/m2, ed รจ rimasto a questo livello nella maggior parte dei pazienti fino al time point di 6 mesi. La maggior parte dei pazienti (81%) ha mostrato segni di ricostituzione delle cellule B con conta > 10 cellule/ยตL entro 12 mesi, raggiungendo lโ€™87% dei pazienti entro il mese 18.

Esperienza clinica nel linfoma non-Hodgkin e nella leucemia linfatica cronica

Linfoma follicolare

Monoterapia

Trattamento iniziale, settimanale per 4 dosi

Nello studio registrativo, 166 pazienti con LNH ricaduto o chemioresistente a basso grado o follicolare a cellule B hanno ricevuto 375 mg/m2 di rituximab in infusione endovenosa una volta alla settimana per quattro settimane. La percentuale di risposte globali (ORR) nella popolazione valutata secondo

lโ€™intent to treat analysis (ITT) รจ stata del 48% (IC95% 41% – 56%) con un 6% di risposte complete (CR) e un 42% di risposte parziali (PR). La proiezione della mediana del tempo alla progressione (TTP) per i pazienti che hanno risposto รจ stata di 13,0 mesi. In unโ€™analisi per sottogruppi, lโ€™ORR รจ stata piรน elevata in pazienti con sottotipi istologici IWF B, C e D rispetto a quelli con sottotipo istologico IWF A (58% contro 12%), in pazienti con diametro maggiore della lesione < 5 cm rispetto a quelli con diametro maggiore > 7 cm (53% contro 38%) e in pazienti con ricaduta chemiosensibile rispetto a quelli con ricaduta chemioresistente (definita come durata della risposta < 3 mesi) (50% contro 22%). Lโ€™ORR nei pazienti precedentemente trattati con trapianto di midollo osseo autologo (ABMT) รจ stata del 78% contro il 43% dei pazienti non precedentemente trattati con ABMT. Etร , sesso, grado di linfoma, diagnosi iniziale, presenza o assenza di malattia bulky, LDH normale o elevata, presenza di malattia extranodale non hanno avuto un effetto statisticamente significativo (test esatto di Fisher) sulla risposta a rituximab. Una correlazione statisticamente significativa รจ stata identificata tra la percentuale di risposta e il coinvolgimento del midollo osseo. Il 40% dei pazienti con coinvolgimento del midollo osseo ha risposto contro il 59% dei pazienti senza coinvolgimento del midollo osseo (p = 0,0186). Questo risultato non รจ stato supportato dallโ€™analisi cosiddetta โ€œstepwise logistic regressionโ€ nella quale i seguenti fattori sono stati identificati come fattori prognostici: tipo istologico, positivitร  bcl-2 al basale, resistenza allโ€™ultima chemioterapia e malattia bulky.

Trattamento iniziale, settimanale per 8 dosi

In uno studio multicentrico, a un singolo braccio di trattamento, 37 pazienti con LNH ricaduto o chemioresistente, a basso grado o follicolare a cellule B hanno ricevuto rituximab 375 mg/m2 in infusione endovenosa settimanale per otto dosi. Lโ€™ORR รจ stata del 57% (Intervallo di confidenza (IC) al 95%: 41% – 73%; CR 14%, PR 43%) con una proiezione della mediana del TTP per i pazienti responsivi di 19,4 mesi (intervallo da 5,3 a 38,9 mesi).

Trattamento iniziale, malattia bulky, settimanale per 4 dosi

In un pool di dati di 3 studi, 39 pazienti con LNH ricaduto o chemioresistente, malattia bulky (singola lesione ? 10 cm di diametro), a basso grado o follicolare a cellule B, hanno ricevuto rituximab

375 mg/m2 in infusione endovenosa settimanale per quattro dosi. Lโ€™ORR รจ stata del 36%

(IC95% 21% – 51%; CR 3%, PR 33%) con una mediana di TTP per i pazienti responsivi di 9,6 mesi (intervallo 4,5 – 26,8 mesi).

Ritrattamento, settimanale per 4 dosi

In uno studio multicentrico, con un singolo braccio di trattamento, 58 pazienti con LNH ricaduto o chemioresistente a basso grado o follicolare a cellule B, che avevano ottenuto una risposta clinica obiettiva ad un precedente ciclo di trattamento con rituximab, sono stati ritrattati con 375 mg/m2 di rituximab in infusione endovenosa settimanale per quattro dosi. Tre di questi pazienti avevano ricevuto due cicli di rituximab prima di essere arruolati e, cosรฌ, hanno ricevuto un terzo ciclo nello studio. Due pazienti sono stati ritrattati due volte nello studio. Per i 60 ritrattamenti nello studio, la ORR รจ stata del 38% (IC95% 26% – 51%; CR 10%, PR 28%) con una proiezione della mediana del TTP per i pazienti responsivi di 17,8 mesi (intervallo 5,4-26,6). Questo dato si presenta migliore rispetto al TTP ottenuto dopo il primo ciclo di rituximab (12,4 mesi).

Trattamento iniziale, in associazione con chemioterapia

In uno studio clinico in aperto randomizzato, 322 pazienti totali con linfoma follicolare precedentemente non trattati sono stati randomizzati a ricevere o chemioterapia CVP (ciclofosfamide 750 mg/m2, vincristina 1,4 mg/m2 fino a un massimo di 2 mg il giorno 1, e prednisolone 40 mg/m2/die i giorni 1-5) ogni 3 settimane per 8 cicli o rituximab 375 mg/m2 in associazione a CVP (R-CVP).

Rituximab รจ stato somministrato il primo giorno di ogni ciclo di trattamento. 321 pazienti totali (162 R-CVP, 159 CVP) hanno ricevuto la terapia e sono stati analizzati per efficacia. La mediana di

follow-up dei pazienti era 53 mesi. R-CVP ha portato a un beneficio significativo rispetto a CVP per lโ€™endpoint primario, cioรจ il tempo al fallimento del trattamento (27 mesi rispetto a 6,6 mesi,

p < 0,0001, log-rank test). La percentuale di pazienti con risposta tumorale (RC, RCu, RP) รจ stata significativamente piรน elevata (p < 0,0001, test del chi-quadrato) nel gruppo R-CVP (80,9%) rispetto al gruppo CVP (57,2%). Il trattamento con R-CVP ha prolungato significativamente il tempo alla progressione della malattia o alla morte se confrontato a CVP, 33,6 mesi e 14,7 mesi, rispettivamente

(p< 0,0001, log-rank test). La mediana di durata della risposta รจ stata di 37,7 mesi nel gruppo R-CVP e di 13,5 mesi nel gruppo CVP (p < 0,0001, log-rank test).

La differenza tra i gruppi di trattamento riguardo la sopravvivenza globale ha evidenziato una differenza clinica significativa (p = 0,029, log-rank test stratificato per centro): la percentuale di sopravvivenza a 53 mesi รจ stata 80,9% per i pazienti nel gruppo R-CVP in confronto a 71,1% per i pazienti nel gruppo CVP.

Anche i risultati di altri tre studi randomizzati con impiego di rituximab in associazione con regimi di chemioterapia diversi da CVP (CHOP, MCP, CHVP/Interferone-?) hanno dimostrato miglioramenti significativi in termini di percentuali di risposta, parametri dipendenti dal tempo e sopravvivenza globale. I risultati piรน importanti di tutti e quattro gli studi sono riassunti nella tabella 8.

Tabella 8 Riassunto dei risultati piรน importanti dei quattro studi randomizzati di fase III che hanno valutato il beneficio di rituximab con diversi regimi di chemioterapia nel linfoma follicolare

Studio Trattamento, N Mediana di FU, mesi ORR,
%
CR,
%
Mediana TTF/PFS/ EFS,
mesi
OS
percentuali,
%
M39021 CVP, 159
R-CVP, 162
53 57

81

10

41

Mediana TTP: 14,7
33,6
p < 0,0001
53-mesi 71,1
80,9
p = 0,029
GLSGโ€™00 CHOP, 205
R-CHOP, 223
18 90

96

17

20

Mediana TTF: 2,6 anni
Non raggiunta p < 0,001
18-mesi 90
95
p = 0,016
OSHO-39 MCP, 96
R-MCP, 105
47 75

92

25

50

Mediana PFS: 28,8 Non
raggiunta p < 0,0001
48-mesi 74
87
p = 0,0096
FL2000 CHVP-IFN, 183 R-CHVP-IFN, 175 42 85

94

49

76

Mediana EFS: 36 Non raggiunta
p < 0,0001
42-mesi 84
91
p = 0,029

EFS โ€“ Sopravvivenza libera da eventi TTP โ€“ Tempo alla progressione o morte

PFS โ€“ Sopravvivenza libera da progressione TTF โ€“ Tempo al fallimento del trattamento

OS percentuali โ€“ percentuali di sopravvivenza al tempo dellโ€™analisi

Terapia di mantenimento

Linfoma follicolare non precedentemente trattato

In uno studio prospettico, in aperto, internazionale, multicentrico, di fase III 1.193 pazienti con linfoma follicolare avanzato non precedentemente trattato hanno ricevuto terapia di induzione con

R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) o R-FCM (n = 44), in base alla scelta dello sperimentatore. Un totale di 1.078 pazienti ha risposto alla terapia di induzione, dei quali 1.018 sono stati randomizzati alla terapia di mantenimento con rituximab (n = 505) od osservazione (n = 513). I due gruppi di trattamento erano ben bilanciati riguardo le caratteristiche al basale e lo stato di malattia. Il trattamento di mantenimento con rituximab consisteva di una singola infusione di rituximab somministrato alla dose di 375 mg/m2 di superficie corporea ogni 2 mesi fino a progressione della malattia o per un periodo massimo di 2 anni.

Lโ€™analisi primaria prespecifica รจ stata condotta a un tempo mediano di osservazione di 25 mesi dalla randomizzazione, la terapia di mantenimento con rituximab ha prodotto un miglioramento

clinicamente rilevante e statisticamente significativo dellโ€™endpoint primario della sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dallo sperimentatore se confrontato con lโ€™osservazione in pazienti con linfoma follicolare non precedentemente trattati (tabella 9).

Un beneficio significativo dato dal trattamento di mantenimento con rituximab รจ stato osservato anche per gli endpoint secondari sopravvivenza libera da eventi (EFS), tempo al successivo trattamento anti- linfoma (TNLT), tempo alla successiva chemioterapia (TNCT) e percentuale di risposta globale (ORR) nellโ€™analisi primaria (tabella 9).

I dati ottenuti dal follow-up esteso di pazienti nello studio (follow-up mediano di 9 anni) hanno confermato il beneficio a lungo termine della terapia di mantenimento con rituximab in termini di PFS, EFS, TNLT e TNCT (tabella 9).

Tabella 9 Sintesi dei risultati di efficacia di mantenimento con rituximab vs. osservazione allโ€™analisi primaria definita dal protocollo e dopo 9 anni di follow-up mediano (analisi finale)

Analisi primaria (FU mediano: 25 mesi) Analisi finale (FU mediano: 9 anni)
Osservazione Rituximab N=513 N=505 Osservazione Rituximab N=513 N=505
Primario di efficacia
Sopravvivenza libera da progressione (mediana)
log-rank valore di p
rischio relativo (95% IC) riduzione di rischio
NR NR
< 0,0001
0,50 (0,39, 0,64)
50%
4,06 anni 10,49 anni
< 0,0001
0,61 (0,52, 0,73)
39%
Secondario di efficacia Sopravvivenza globale (mediana) log-rank valore di p
rischio relativo (95% IC) riduzione di rischio
NR NR
0,7246
0,89 (0,45, 1,74)
11%
NR NR
0,7948
1,04 (0,77, 1,40)
-6%
Sopravvivenza libera da eventi (mediana)
log-rank valore di p
rischio relativo (95% IC) riduzione di rischio
38 mesi NR
< 0,0001
0,54 (0,43, 0,69)
46%
4,04 anni 9,25 anni
< 0,0001
0,64 (0,54, 0,76)
36%
TNLT (mediana) log-rank valore di p
rischio relativo (95% IC) riduzione di rischio
NR NR
0,0003
0,61 (0,46, 0,80)
39%
6,11 anni NR
< 0,0001
0,66 (0,55, 0,78)
34%
TNCT (mediana) log-rank valore di p
rischio relativo (95% IC) riduzione di rischio
NR NR
0,0011
0,60 (0,44, 0,82)
40%
9,32 anni NR
0,0004
0,71 (0,59, 0,86)
39%
Percentuale di risposta globale * Test del chi-quadrato valore di p odds ratio (95% IC) 55% 74%
< 0,0001
2,33 (1,73, 3,15)
61% 79%
< 0,0001
2,43 (1,84, 3,22)
Percentuale di risposta completa (CR/CRu) *
Test del chi-quadrato valore di p odds ratio (95% IC)
48% 67%
< 0,0001
2,21 (1,65, 2,94)
53% 67%
< 0,0001
2,34 (1,80, 3,03)

*al termine del mantenimento/osservazione; risultati dellโ€™analisi finale basati sulla mediana di follow-up di 73 mesi.

FU: follow-up; NR: non raggiungibile al tempo del cut off clinico; TNCT: tempo al successivo trattamento chemioterapico; TNLT: tempo al successivo trattamento anti-linfoma.

La terapia di mantenimento con rituximab ha fornito un consistente beneficio in tutti i sottogruppi predefiniti testati: sesso (maschi, femmine), etร  (< 60 anni, ? 60 anni), FLIPI score (?1, 2 o ?3), terapia di induzione (R-CHOP, R-CVP o R-FCM) e indipendentemente dalla qualitร  della risposta alla

terapia di induzione (CR, CRu o PR). Analisi esplorative del beneficio del trattamento di mantenimento hanno mostrato un effetto meno pronunciato nei pazienti anziani (> 70 anni di etร ), tuttavia le dimensioni del campione erano ridotte.

Linfoma follicolare ricaduto/refrattario

In uno studio prospettico, in aperto, internazionale, multicentrico, di fase III, 465 pazienti con linfoma follicolare ricaduto/resistente sono stati randomizzati in una prima fase alla terapia di induzione con CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisolone; n = 231) o rituximab piรน CHOP

(R-CHOP, n = 234). I due gruppi di trattamento sono stati ben bilanciati riguardo le caratteristiche al basale e lo status di malattia. Un totale di 334 pazienti che hanno ottenuto una remissione completa o parziale dopo la terapia di induzione รจ stato randomizzato in una seconda fase a terapia di mantenimento con rituximab (n = 167) od osservazione (n = 167). Il trattamento di mantenimento con rituximab era costituito da una singola infusione di rituximab a 375 mg/m2 di superficie corporea somministrata ogni 3 mesi fino alla progressione di malattia o per un periodo massimo di due anni.

Lโ€™analisi finale di efficacia ha incluso tutti i pazienti randomizzati in entrambe le parti dello studio. Dopo una mediana del tempo di osservazione di 31 mesi per i pazienti randomizzati nella fase di induzione, R-CHOP ha migliorato significativamente la prognosi di pazienti con linfoma follicolare ricaduto/resistente se confrontato con CHOP (vedere tabella 10).

Tabella 10 Fase di induzione: elenco dei risultati di efficacia di CHOP confrontato con R-CHOP (mediana del tempo di osservazione pari a 31 mesi)

CHOP R-CHOP valore p Riduzione del rischio1)
Variabili primarie di efficacia
ORR2) CR2)
PR2)
74%
16%
58%
87%
29%
58%
0,0003
0,0005
0,9449
NA NA
NA

1) La stima รจ stata calcolata con il rischio relativo.

2) Ultima risposta tumorale come valutata dallo sperimentatore. Il test statistico โ€œprimarioโ€ per โ€œrispostaโ€ รจ stato il trend test di CR rispetto a PR rispetto a non-risposta (p < 0,0001).

Abbreviazioni: NA, non disponibile; ORR: percentuale di risposte globali; CR: risposta completa; PR: risposta parziale.

Per i pazienti randomizzati alla fase di mantenimento dello studio, la mediana del tempo di osservazione รจ stata di 28 mesi dalla randomizzazione per il mantenimento. Il trattamento di mantenimento con rituximab ha portato ad un miglioramento clinico rilevante e statisticamente significativo per quanto riguarda lโ€™endpoint primario, la PFS (tempo dalla randomizzazione per il mantenimento alla ricaduta, progressione di malattia o morte), quando confrontato con la sola osservazione (p < 0,0001 log-rank test). La mediana di PFS รจ stata di 42,2 mesi nel braccio mantenimento con rituximab rispetto a 14,3 mesi nel braccio osservazione. Usando lโ€™analisi della regressione di Cox, il rischio di andare incontro a progressione di malattia o morte รจ stato ridotto del 61% con il trattamento di mantenimento con rituximab rispetto alla sola osservazione (IC al 95%: 45% – 72%). La stima di Kaplan-Meier della percentuale di pazienti liberi da progressione a 12 mesi รจ stata del 78% nel gruppo di mantenimento con rituximab rispetto al 57% nel gruppo osservazione.

Unโ€™analisi della sopravvivenza globale ha confermato il beneficio significativo del mantenimento con 14ยบ-+

Tabella 11 Fase di mantenimento: elenco dei risultati di efficacia di rituximab rispetto a osservazione (28 mesi di mediana del tempo di osservazione)

Parametri di efficacia Stima di Kaplan-Meier della mediana del tempo allโ€™evento (mesi) Riduzione del rischio
Osservazione (N = 167) Rituximab (N = 167) Log-Rank valore p
Sopravvivenza libera da progressione (PFS) 14,3 42,2 < 0,0001 61%
Sopravvivenza globale NR NR 0,0039 56%
Tempo ad un nuovo trattamento 20,1 38,8 < 0,0001 50%
anti-linfoma
Sopravvivenza libera da malattiaa 16,5 53,7 0,0003 67%
Analisi dei sottogruppi
PFS
CHOP 11,6 37,5 < 0,0001 71%
R-CHOP 22,1 51,9 0,0071 46%
CR 14,3 52,8 0,0008 64%
PR 14,3 37,8 < 0,0001 54%
OS
CHOP NR NR 0,0348 55%
R-CHOP NR NR 0,0482 56%

NR: non raggiunto; a: applicabile solo a pazienti che ottengono una CR

Il beneficio del trattamento di mantenimento con rituximab รจ stato confermato in tutti i sottogruppi analizzati indipendentemente dal regime di induzione (CHOP o R-CHOP) o dalla qualitร  di risposta al trattamento di induzione (CR o PR) (tabella 11). Il trattamento di mantenimento con rituximab ha prolungato significativamente la mediana di PFS in pazienti che hanno risposto alla terapia di induzione con CHOP (mediana di PFS 37,5 mesi rispetto a 11,6 mesi, p < 0,0001) come in quelli che hanno risposto a induzione con R-CHOP (mediana di PFS 51,9 mesi rispetto a 22,1 mesi, p = 0,0071). Anche se i sottogruppi erano piccoli, il trattamento di mantenimento con rituximab ha determinato un significativo beneficio in termini di sopravvivenza globale per entrambi i sottogruppi di pazienti, sia quello che ha risposto a CHOP sia quello che ha risposto a R-CHOP, sebbene sia richiesto un piรน lungo follow-up per confermare questa osservazione.

Linfoma non-Hodgkin diffuso a grandi cellule B nei pazienti adulti

In uno studio randomizzato, in aperto, un totale di 399 pazienti anziani (etร  compresa tra 60 e 80 anni) non precedentemente trattati, con linfoma diffuso a grandi cellule B, ha ricevuto cicli standard di chemioterapia CHOP (ciclofosfamide 750 mg/m2, doxorubicina 50 mg/m2, vincristina 1,4 mg/m2 fino ad un massimo di 2 mg somministrati il giorno 1, e prednisolone 40 mg/m2/die somministrato i

giorni 1-5) ogni 3 settimane per otto cicli, o rituximab 375 mg/m2 in associazione a CHOP (R-CHOP). Rituximab รจ stato somministrato il primo giorno del ciclo di trattamento.

Lโ€™analisi finale dei dati di efficacia ha incluso tutti i pazienti randomizzati (197 CHOP, 202 R-CHOP) ed ha presentato una mediana della durata di follow-up di circa 31 mesi. I due gruppi di trattamento erano ben bilanciati per quanto riguarda le caratteristiche e lo stato della malattia al basale. Lโ€™analisi finale ha confermato che il trattamento con R-CHOP รจ stato associato ad un miglioramento clinicamente rilevante e statisticamente significativo nella durata della sopravvivenza libera da eventi (il parametro di efficacia primario; mentre gli eventi erano la morte, la ricaduta o la progressione del linfoma, o il passaggio ad un nuovo trattamento anti-linfoma) (p = 0,0001). La stima di Kaplan-Meier della mediana di durata della sopravvivenza libera da eventi รจ stata di 35 mesi nel braccio R-CHOP contro i 13 mesi nel braccio CHOP, rappresentando una riduzione del rischio del 41%. A 24 mesi, la

stima della sopravvivenza globale รจ stata del 68,2% nel braccio R-CHOP verso il 57,4% nel braccio CHOP. Una successiva analisi della durata della sopravvivenza globale, effettuata ad una mediana di durata di follow-up di 60 mesi, ha confermato il beneficio del trattamento R-CHOP sul CHOP

(p = 0,0071), rappresentando una riduzione del rischio del 32%.

Lโ€™analisi di tutti i parametri secondari (percentuale di risposte, sopravvivenza libera da progressione, sopravvivenza libera da malattia, durata della risposta) ha verificato lโ€™efficacia del trattamento

R-CHOP confrontato a CHOP. La percentuale di risposte complete dopo 8 cicli รจ stata del 76,2% nel gruppo R-CHOP e del 62,4% nel gruppo CHOP (p = 0,0028). Il rischio di progressione di malattia si รจ ridotto del 46% e il rischio di ricaduta del 51%. In tutti i sottogruppi di pazienti (sesso, etร , IPI aggiustato per etร , stadio di Ann Arbor, ECOG, ?2-microglobulina, LDH, albumina, sintomi B, malattia bulky, siti extranodali, coinvolgimento del midollo osseo), i rapporti di rischio di sopravvivenza libera da eventi e sopravvivenza globale (R-CHOP confrontato a CHOP) sono stati meno di 0,83 e 0,95 rispettivamente. R-CHOP รจ stato associato ad un miglioramento della prognosi sia in pazienti ad alto che in pazienti a basso rischio secondo lโ€™IPI aggiustato per etร .

Dati di laboratorio clinico

Non sono state osservate risposte da parte dei 67 pazienti sottoposti all’esame per la ricerca degli anticorpi umani contro il topo (HAMA). Dei 356 pazienti sottoposti all’esame per la ricerca degli anticorpi anti-farmaco (ADA), lโ€™1,1% (4 pazienti) รจ risultato positivo.

Leucemia linfatica cronica

In due studi in aperto randomizzati, un totale di 817 pazienti con LLC precedentemente non trattati e 552 pazienti con LLC recidiva/refrattaria, sono stati randomizzati a ricevere chemioterapia FC (fludarabina 25 mg/m2, ciclofosfamide 250 mg/m2, i giorni 1-3) ogni 4 settimane per 6 cicli o rituximab in associazione con FC (R-FC). Rituximab รจ stato somministrato al dosaggio di 375 mg/m2 durante il primo ciclo, un giorno prima della chemioterapia, e al dosaggio di 500 mg/m2 il giorno 1 di ogni ciclo di trattamento successivo. I pazienti sono stati esclusi dallo studio sulla LLC recidiva/refrattaria se erano stati precedentemente trattati con anticorpi monoclonali o se erano refrattari (definito come fallimento nel raggiungere una remissione parziale per almeno 6 mesi) alla fludarabina o a qualsiasi analogo nucleosidico. Un totale di 810 pazienti (403 R-FC, 407 FC) per lo studio di prima linea (tabella 12a e tabella 12b) e 552 pazienti (276 R-FC, 276 FC) per lo studio sulla recidiva/refrattaria (tabella 13), sono stati analizzati per efficacia.

Nello studio di prima linea, dopo una mediana del tempo di osservazione di 48,1 mesi, la mediana della PFS รจ stata di 55 mesi nel gruppo R-FC e di 33 mesi nel gruppo FC (p < 0,0001, log-rank test). Lโ€™analisi della sopravvivenza globale ha dimostrato un beneficio significativo del trattamento con R- FC rispetto alla sola chemioterapia con FC (p = 0,0319, log-rank test) (tabella 12a). Il beneficio in termini di PFS รจ stato osservato in modo coerente nella maggior parte dei sottogruppi dei pazienti analizzati secondo il rischio di malattia al basale (nello specifico stadi Binet A-C) (tabella 12b).

Tabella 12a Trattamento di prima linea della leucemia linfatica cronica

Descrizione dei risultati isultati di efficacia di rituximab piรน FC vs. FC da sola โ€“ 48,1 mesi mediana del tempo di osservazione

Parametri di efficacia Stima di Kaplan-Meier
della mediana del Tempo allโ€™evento (Mesi)
Riduzione del rischio
FC
(N = 409)
R-FC (N = 408) Log-Rank valore p
Sopravvivenza libera da progressione (PFS) 32,8 55,3 < 0,0001 45%
Sopravvivenza globale NR NR 0,0319 27%
Sopravvivenza libera da eventi 31,3 51,8 < 0,0001 44%
Percentuale di risposte (CR, nPR, o PR) 72,6% 85,8% < 0,0001 n.a.
Percentuale di CR 16,9% 36,0% < 0,0001 n.a.
Durata della risposta* 36,2 57,3 < 0,0001 44%
Sopravvivenza libera da malattia (DFS)** 48,9 60,3 0,0520 31%
Tempo al nuovo trattamento 47,2 69,7 < 0,0001 42%

Percentuale di risposte e percentuale di CR analizzate secondo il test del chi-quadrato. NR: non raggiunto; n.a.: non applicabile.

*: applicabile solo ai pazienti che ottengono una CR, nPR, PR.

**: applicabile solo ai pazienti che ottengono una CR.

Tabella 12b Trattamento di prima linea della leucemia linfatica cronica

Hazard ratio della sopravvivenza libera da progressione secondo lo stadio Binet (ITT) โ€“48,1 mesi mediana del tempo di osservazione

Sopravvivenza libera da progressione (PFS) Numero di pazienti Hazard Ratio (IC al 95%) valore p (Wald test, non corretto)
FC R-FC
Stadio Binet A 22 18 0,39 (0,15; 0,98) 0,0442
Stadio Binet B 259 263 0,52 (0,41; 0,66) < 0,0001
Stadio Binet C 126 126 0,68 (0,49; 0,95) 0,0224

IC: Intervallo di confidenza

Nello studio sulla recidiva/refrattaria, la mediana della sopravvivenza libera da progressione (obiettivo primario) รจ stata di 30,6 mesi nel gruppo R-FC e 20,6 mesi nel gruppo FC (p = 0,0002, log-rank test). Il beneficio in termini di PFS รจ stato osservato in quasi tutti i sottogruppi di pazienti analizzati secondo il rischio di malattia al basale. Un lieve ma non significativo miglioramento nella sopravvivenza globale รจ stato riportato nel braccio R-FC confrontato con il braccio FC.

Tabella 13 Trattamento della leucemia linfatica cronica recidiva/refrattaria โ€“ descrizione dei risultati di efficacia di rituximab piรน FC vs sola FC (25,3 mesi mediana del tempo di osservazione)

Parametri di efficacia Stima di Kaplan-Meier
della mediana del Tempo allโ€™evento (mesi)
Riduzione del rischio
FC
(N = 276)
R-FC (N = 276) Log-Rank valore p
Sopravvivenza libera da
progressione (PFS)
20,6 30,6 0,0002 35%
Sopravvivenza globale 51,9 NR 0,2874 17%
Sopravvivenza libera da eventi 19,3 28,7 0,0002 36%
Parametri di efficacia Stima di Kaplan-Meier
della mediana del Tempo allโ€™evento (mesi)
Riduzione del rischio
FC
(N = 276)
R-FC
(N = 276)
Log-Rank
valore p
Percentuale di risposte (CR, nPR, o PR)
Percentuale di CR Durata della risposta *
Sopravvivenza libera da malattia (DFS)**
Tempo al nuovo trattamento
58,0%
13,0%
27,6
42,2
34,2
69,9%
24,3%
39,6
39,6
NR
0,0034
0,0007
0,0252
0,8842
0,0024
n.a.
n.a.
31%
?6%
35%

Percentuale di risposte e percentuale di CR analizzate secondo il test del chi-quadrato.

*: applicabile solo ai pazienti che ottengono una CR, nPR, PR; NR = non raggiunto; n.a. = non applicabile.

**: applicabile solo ai pazienti che ottengono una CR.

Anche i risultati di altri studi di supporto con lโ€™impiego di rituximab in associazione con altri regimi di chemioterapia (inclusi CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustina e cladribina) per il trattamento di pazienti con LLC precedentemente non trattati e/o recidivi/refrattari, hanno evidenziato unโ€™alta percentuale di risposte globali con benefici in termini percentuali di PFS, sebbene con una tossicitร  poco piรน alta (soprattutto mielotossicitร ). Questi studi supportano lโ€™uso di rituximab con ogni chemioterapia.

I dati provenienti da circa 180 pazienti pre-trattati con rituximab hanno dimostrato un beneficio clinico (incluse CR) e supportano il ritrattamento con rituximab.

Popolazione pediatrica

รˆ stato condotto uno studio multicentrico, in aperto e randomizzato sulla chemioterapia โ€œLymphome Malin Bโ€ (LMB; corticosteroidi, vincristina, ciclofosfamide, metotrexato ad alte dosi, citarabina, doxorubicina, etoposide e tripletta [metotrexato/citarabina/corticosteroide] chemioterapica per via intratecale) in monoterapia o in associazione a rituximab in pazienti pediatrici con DLBCL CD20 positivo/BL/BAL/BLL in stadio avanzato precedentemente non trattato. Per stadio avanzato si intende stadio III con alti livelli di LDH (โ€œB-highโ€) (LDH > due volte il limite superiore dellโ€™istituto relativo ai valori normali negli adulti [> Nx2]) o qualsiasi stadio IV o BAL. I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con chemioterapia LMB o sei infusioni endovenose di rituximab a una dose da

375 mg/m2 di BSA in associazione a chemioterapia LMB (due durante ciascuno dei due cicli di induzione e una durante ciascuno dei due cicli di consolidamento) conformemente allo schema LMB. Nel complesso sono stati inclusi nelle analisi di efficacia 328 pazienti randomizzati, dei quali uno, di etร  inferiore a 3 anni, ha ricevuto rituximab in associazione a chemioterapia LMB.

I due bracci di trattamento, LMB (chemioterapia LMB) e R-LMB (chemioterapia LMB con rituximab), erano ben bilanciati per quanto riguarda le caratteristiche al basale. I pazienti avevano unโ€™etร  mediana di 7 e 8 anni rispettivamente nel braccio LMB e nel braccio R-LMB. Circa la metร  dei pazienti rientrava nel Gruppo B (50,6% nel braccio LMB e 49,4% nel braccio R-LMB), il 39,6% rientrava nel Gruppo C1 in entrambi i bracci, mentre il 9,8% e lโ€™11,0% rientravano nel Gruppo C3 rispettivamente nei bracci LMB e R-LMB. In base alla stadiazione di Murphy, i pazienti erano perlopiรน in stadio BL III (45,7% nel braccio LMB e 43,3% nel braccio R-LMB) o BAL con SNC negativo (21,3% nel braccio LMB e 24,4% nel braccio R-LMB). Meno della metร  dei pazienti (45,1% in entrambi i bracci) presentava coinvolgimento del midollo osseo, mentre la maggior parte dei pazienti (72,6% nel braccio LMB e 73,2% nel braccio R-LMB) non manifestava alcun coinvolgimento dellโ€™SNC. Lโ€™endpoint primario di efficacia era la EFS, ove con evento si intendeva lโ€™insorgenza di progressione della malattia, recidiva, secondo tumore maligno, decesso per qualsiasi causa o mancata risposta evidenziata dalla rilevazione di cellule vitali nella malattia residua dopo il secondo ciclo di CYVE, a seconda dellโ€™evento verificatosi per primo. Gli endpoint secondari di efficacia erano la OS e la CR (remissione completa).

Allโ€™analisi ad interim predefinita con circa 1 anno di follow-up mediano รจ stato osservato un

miglioramento clinicamente rilevante dellโ€™endpoint primario di EFS, con un tasso a 1 anno stimato del 94,2% (IC al 95%: 88,5%-97,2%) nel braccio R-LMB vs 81,5% (IC al 95%: 73,0%-87,8%) nel braccio LMB e un HR da modello di Cox corretto pari a 0,33 (IC al 95%: 0,14-0,79). Alla raccomandazione dellโ€™IDMC (comitato indipendente di monitoraggio dei dati) basata su questo risultato, la randomizzazione รจ stata sospesa e i pazienti del braccio LMB hanno potuto passare al trattamento con rituximab.

Le analisi primarie di efficacia sono state effettuate su 328 pazienti randomizzati con un follow-up mediano di 3,1 anni. I risultati sono illustrati nella tabella 14.

Tabella 14 Panoramica dei risultati relativi allโ€™analisi primaria di efficacia (popolazione ITT)

Analisi LMB (N = 164) R-LMB (N = 164)
EFS 28 eventi 10 eventi
Log-rank test a una coda, valore p 0,0006
HR da modello di Cox corretto 0,32 (IC al 90%: 0,17; 0,58)
Tassi di EFS a 3 anni 82,3%
(IC al 95%: 75,7%; 87,5%)
93,9%
(IC al 95%: 89,1%; 96,7%)
OS 20 decessi 8 decessi
Log-rank test a una coda, valore p 0,0061
HR da modello di Cox corretto 0,36 (IC al 95%: 0,16; 0,81)
Tassi di OS a 3 anni 87,3%
(IC al 95%: 81,2%; 91,6%)
95,1%
(IC al 95%: 90,5%; 97,5%)
Tasso di CR 93,6% (IC al 95%: 88,2%; 97,0%) 94,0% (IC al 95%: 88,8%; 97,2%)

Dallโ€™analisi primaria di efficacia รจ emerso che lโ€™aggiunta di rituximab alla chemioterapia LMB si associa a un beneficio in termini di EFS rispetto alla sola chemioterapia LMB, con un HR della EFS pari a 0,32 (IC al 90%: 0,17-0,58) derivante da unโ€™analisi di regressione di Cox con correzione per gruppo nazionale, istologia e gruppo terapeutico. Sebbene non siano state osservate importanti differenze nel numero di pazienti con CR tra i due gruppi di trattamento, il beneficio apportato dallโ€™aggiunta di rituximab alla chemioterapia LMB รจ risultato evidente anche nellโ€™endpoint secondario di OS, con un HR della OS pari a 0,36 (IC al 95%: 0,16-0,81).

Lโ€™Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto lโ€™esonero dallโ€™obbligo di presentare i risultati degli studi con rituximab in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per linfoma follicolare e leucemia linfatica cronica, e nella popolazione pediatrica dalla nascita a < 6 mesi di vita per il linfoma diffuso a grandi cellule B CD20 positivo. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sullโ€™uso pediatrico.

Esperienza clinica nella granulomatosi con poliangite (GPA) e nella poliangite microscopica (MPA)

Induzione della remissione in pazienti adulti

Nello Studio 1 su GPA/MPA, un totale di 197 pazienti di etร  pari o superiore a 15 anni con GPA (75%) e MPA (24%) attiva e di grado grave sono stati arruolati e trattati nello studio di non inferioritร  multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, con confronto attivo.

I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 a ricevere o ciclofosfamide per via orale giornaliera (2 mg/kg/die) per 3-6 mesi o rituximab (375 mg/m2) una volta alla settimana per

4 settimane. Tutti i pazienti nel braccio ciclofosfamide hanno ricevuto terapia di mantenimento con

azatioprina durante il follow-up. I pazienti di entrambi i bracci hanno ricevuto 1.000 mg di metilprednisolone in bolo per via endovenosa (o un altro glucocorticoide a dose equivalente) al giorno da 1 a 3 giorni, seguiti da prednisone per via orale (1 mg/kg/die, senza superare gli 80 mg/die). La riduzione del prednisone รจ stata completata entro 6 mesi dallโ€™inizio del trattamento in studio.

La misura dellโ€™obiettivo primario era il raggiungimento della remissione completa a 6 mesi, definita come punteggio di Birmingham Vasculitis Activity per granulomatosi di Wegener (BVAS/WG) di 0, e assenza di terapia con glucocorticoidi. Il margine di non inferioritร  predefinito per la differenza tra i trattamenti era del 20%. Lo studio ha dimostrato la non inferioritร  di rituximab rispetto a ciclofosfamide per la remissione completa (CR) a 6 mesi (tabella 15).

Lโ€™efficacia รจ stata osservata sia per i pazienti di nuova diagnosi sia per i pazienti con malattia recidivante (tabella 16).

Tabella 15 Percentuale di pazienti adulti che hanno raggiunto la remissione completa a 6 mesi (Popolazione Intent-to-Treat Population*)

Rituximab (n = 99) Ciclofosfamide (n = 98) Differenza tra i trattamenti
(rituximab – Ciclofosfamide)
Tasso 63,6% 53,1% 10,6%
IC al 95,1%b
(?3,2%, 24,3%) a
? IC = intervallo di confidenza.
? * Imputazione del caso peggiore.
a La non inferioritร  era dimostrata nel momento in cui il limite inferiore (?3,2%) era maggiore del margine di non inferioritร  predefinito (?20%).
b Il livello di confidenza al 95,1% riflette un ulteriore 0,001 alfa per considerare unโ€™analisi ad interim di efficacia.

Tabella 16 Remissione completa a 6 mesi in base allo stato di malattia

Rituximab Ciclofosfamide Differenza (IC al 95%)
Tutti i pazienti Nuova diagnosi
Recidivanti
n = 99
n = 48
n = 51
n = 98
n = 48
n = 50
Remissione completa
Tutti i pazienti 63,6% 53,1% 10,6% (?3,2, 24,3)
Nuova diagnosi 60,4% 64,6% ?4,2% (?23,6, 15,3)
Recidivanti 66,7% 42,0% 24,7% (5,8, 43,6)

Lโ€™attribuzione del caso peggiore รจ applicata ai pazienti con dati mancanti.

Remissione completa a 12 e 18 mesi

Nel gruppo rituximab, il 48% dei pazienti ha raggiunto la CR a 12 mesi e il 39% dei pazienti ha raggiunto la CR a 18 mesi. Nei pazienti trattati con ciclofosfamide (seguita da azatioprina per il mantenimento della remissione completa), il 39% dei pazienti ha raggiunto la CR a 12 mesi e il 33% dei pazienti ha raggiunto la CR a 18 mesi. Dal mese 12 al mese 18, nel gruppo rituximab, sono state osservate 8 recidive rispetto a 4 nel gruppo ciclofosfamide.

Esami di laboratorio

Un totale di 23 su 99 (23%) di pazienti trattati con rituximab nello studio sullโ€™induzione della remissione sono risultati positivi ad ADA entro 18 mesi. Nessuno dei 99 pazienti trattati con rituximab

era positivo ad ADA allo screening. Nellโ€™ambito del suddetto studio la presenza di ADA non ha avuto alcun trend nรฉ effetto negativo apparente sulla sicurezza o sullโ€™efficacia.

Terapia di mantenimento in pazienti adulti

In uno studio prospettico, multicentrico, controllato e in aperto, un totale di 117 pazienti (88 affetti da GPA, 24 da MPA e 5 da vasculite ANCA associata limitata al rene) in remissione patologica sono stati randomizzati al trattamento con azatioprina (59 pazienti) o rituximab (58 pazienti). Dopo il trattamento di associazione con glucocorticoidi e ciclofosfamide in bolo i pazienti inclusi, di etร  compresa tra 21 e 75 anni e con malattia di nuova diagnosi o recidivante, erano in remissione completa. La maggioranza dei pazienti risultava ANCA-positiva alla diagnosi o durante il decorso della malattia e presentava una vasculite necrotizzante dei vasi di piccolo calibro istologicamente confermata con un fenotipo clinico di GPA o MPA oppure una vasculite ANCA associata limitata al rene oppure entrambe.

La terapia dโ€™induzione della remissione consisteva in prednisone per via endovenosa, somministrato a discrezione dello sperimentatore e preceduto, in alcuni pazienti, da metilprednisolone in bolo, e in ciclofosfamide in bolo fino allโ€™ottenimento della remissione dopo 4-6 mesi. In quel momento, ed entro 1 mese al massimo dalla somministrazione dellโ€™ultimo bolo di ciclofosfamide, i pazienti sono stati randomizzati al trattamento con rituximab (due infusioni endovenose da 500 mg ciascuna separate da un intervallo di due settimane [il giorno 1 e il giorno 15], seguite da unโ€™infusione endovenosa da

500 mg ogni 6 mesi per 18 mesi), o al trattamento con azatioprina (somministrata per via orale alla dose di 2 mg/kg/die per 12 mesi, successivamente alla dose di 1,5 mg/kg/die per 6 mesi e, infine, alla dose di 1 mg/kg/die per 4 mesi [trascorsi questi 22 mesi si verificava lโ€™interruzione della terapia]). Per il trattamento con prednisone si รจ proceduto alla riduzione a scalare della dose e, successivamente, al mantenimento di un basso dosaggio (circa 5 mg/die) per almeno 18 mesi dopo la randomizzazione. La riduzione a scalare della dose di prednisone e la decisione di interrompere il trattamento con lo stesso dopo 18 mesi sono stati rimessi alla discrezione dello sperimentatore.

Tutti i pazienti sono stati seguiti fino al mese 28 (10 o 6 mesi dopo, rispettivamente, lโ€™ultima infusione di rituximab o lโ€™ultima dose di azatioprina). A tutti i pazienti con conta di linfociti T CD4+ inferiore a 250 per millimetro cubo รจ stato richiesto di sottoporsi alla profilassi per la polmonite da Pneumocystis jirovecii.

La misura di outcome primaria era il tasso di ricaduta grave al mese 28.

Risultati

Al mese 28 si รจ verificata ricaduta grave (definita come la ricomparsa di segni clinici e/o laboratoristici indicativi di attivitร  della vasculite [BVAS > 0] che potrebbero comportare danno o insufficienza dโ€™organo oppure risultare potenzialmente letali) in 3 (5%) pazienti nel gruppo rituximab e in 17 (29%) pazienti nel gruppo azatioprina (p=0,0007). Ricadute minori (non potenzialmente letali nรฉ comportanti grave danno dโ€™organo) si sono invece manifestate in sette (12%) pazienti nel gruppo rituximab e in otto (14%) pazienti nel gruppo azatioprina.

Le curve relative al tasso di incidenza cumulativa hanno mostrato che il tempo alla prima ricaduta grave รจ risultato maggiore nei pazienti trattati con rituximab a partire dal mese 2 e che tale condizione รจ stata mantenuta fino al mese 28 (Figura 1).

Tempo di sopravvivenza (Mesi)

<.. image removed ..>

Percentuale di pazienti con prima ricaduta grave

Figura 1: Incidenza cumulativa nel tempo della prima ricaduta grave

Numero di soggetti con recidive gravi
Azatioprina 0 0 3 3 5 5 8 8 9 9 9 10 13 15 17
Rituximab 0 0 0 0 1 1 1 1 1 1 1 1 3 3 3
Numero di soggetti a rischio
Azatioprina 59 56 52 50 47 47 44 44 42 41 40 39 36 34 0
Rituximab 58 56 56 56 55 54 54 54 54 54 54 54 52 50 0

N.B.: in assenza di eventi, i pazienti sono stati censurati al mese 28.

Esami di laboratorio

Nellโ€™ambito dello studio clinico sulla terapia di mantenimento un totale di 6 su 34 (18%) pazienti trattati con rituximab ha sviluppato ADA e la presenza di tali anticorpi non ha avuto alcun trend nรฉ effetto negativo apparente sulla sicurezza o sullโ€™efficacia.

Popolazione pediatrica

Granulomatosi con poliangite (GPA) e poliangite microscopica (MPA)

Lo studio WA25615 (PePRS) non controllato, a braccio singolo, in aperto e multicentrico ha coinvolto 25 pazienti pediatrici (di etร  ? 2 e < 18 anni) affetti da GPA o MPA attiva di grado grave. Lโ€™etร  mediana dei pazienti inclusi nello studio era 14 anni (range da 6 a 17 anni) e la maggior parte dei pazienti era di sesso femminile (20 su 25 [80%]). Al basale, 19 pazienti (76%) e 6 pazienti (24%) in totale presentavano, rispettivamente, GPA e MPA. Allโ€™ingresso nello studio 18 pazienti (72%) presentavano malattia di nuova diagnosi (13 pazienti con GPA e 5 pazienti con MPA), mentre 7 pazienti presentavano malattia recidivante (6 pazienti con GPA e 1 paziente con MPA).

Il disegno dello studio consisteva in una fase iniziale dโ€™induzione della remissione, della durata di 6 mesi, con un follow-up della durata minima di 18 mesi e massima complessiva di 54 mesi (4,5 anni). Ai pazienti dovevano essere somministrate almeno 3 dosi di metilprednisolone per via endovenosa (30 mg/kg/die, senza superare 1 g/die) prima della prima infusione endovenosa di rituximab. Se clinicamente indicato, potevano essere somministrate dosi giornaliere aggiuntive (fino a un massimo di tre) di metilprednisolone per via endovenosa. Il regime dโ€™induzione della remissione era composto da quattro infusioni endovenose di rituximab una volta alla settimana alla dose di 375 mg/m2 di superficie corporea, somministrate nei giorni 1, 8, 15 e 22 dello studio in associazione con prednisolone o prednisone per via orale alla dose di 1 mg/kg/die (massimo 60 mg/die) con riduzione a scalare della dose fino a un minimo di 0,2 mg/kg/die (massimo 10 mg/die) entro il Mese 6. Dopo la

fase dโ€™induzione della remissione i pazienti potevano, a discrezione dello sperimentatore, ricevere ulteriori infusioni di rituximab il Mese 6 o successivamente per il mantenimento della remissione secondo il punteggio dellโ€™attivitร  della vasculite in pazienti pediatrici (Pediatric Vasculitis Activity Score, PVAS) e il controllo dellโ€™attivitร  della malattia (compresa la progressione o le riacutizzazioni della malattia) o per lโ€™ottenimento della prima remissione.

Tutti e 25 i pazienti hanno completato le quattro infusioni endovenose settimanali previste dalla fase dโ€™induzione della remissione di 6 mesi. In totale, 24 su 25 pazienti hanno completato almeno 18 mesi di follow-up.

Gli obiettivi dello studio erano valutare la sicurezza, i parametri farmacocinetici e lโ€™efficacia di rituximab in pazienti pediatrici affetti da GPA e MPA (di etร  ? 2 e < 18 anni). Gli obiettivi di efficacia dello studio erano di tipo esplorativo e sono stati prevalentemente valutati utilizzando il punteggio dellโ€™attivitร  della vasculite in pazienti pediatrici (PVAS) (tabella 17).

Dose cumulativa di glucocorticoidi (per via endovenosa e orale) al Mese 6

Ventiquattro su 25 pazienti (96%) partecipanti allo studio WA25615 hanno ottenuto la riduzione a scalare della dose di glucocorticoidi orali a 0,2 mg/kg/die (o a ? 10 mg/die, se inferiore) al o entro il Mese 6 durante il periodo di riduzione a scalare della dose di steroidi orali definito dal protocollo.

รˆ stata osservata una riduzione nellโ€™uso complessivo mediano di glucocorticoidi orali dalla Settimana 1 (mediana = 45 mg per dose equivalente di prednisone [IQR: 35-60]) al Mese 6 (mediana = 7,5 mg [IQR: 4-10]), che รจ stata successivamente mantenuta al Mese 12 (mediana = 5 mg [IQR: 2-10]) e al Mese 18 (mediana =5 mg [IQR: 1-5]).

Trattamento al follow-up

Durante il periodo complessivo dello studio, i pazienti sono stati trattati con 4-28 infusioni di rituximab (per un massimo di 4,5 anni [53,8 mesi]). Ai pazienti sono stati somministrati fino a

375 mg/m2 x 4 di rituximab allโ€™incirca ogni 6 mesi a discrezione dello sperimentatore. In totale, 17 su 25 pazienti (68%) hanno ricevuto un ulteriore trattamento con rituximab il Mese 6 o successivamente fino alla chiusura comune dello studio. Quattordici di questi 17 pazienti hanno ricevuto tale trattamento ulteriore tra il Mese 6 e il Mese 18.

Tabella 17 Studio WA25615 (PePRS) โ€“ Remissione secondo PVAS al Mese 1, 2, 4, 6, 12 e 18

Visita dello studio Numero di pazienti responsivi in remissione secondo PVAS* (tasso di risposta [%])
n=25
IC al 95%?
Mese 1 0 0,0%; 13,7%
Mese 2 1 (4,0%) 0,1%; 20,4%
Mese 4 5 (20,0%) 6,8%; 40,7%
Mese 6 13 (52,0%) 31,3%; 72,2%
Mese 12 18 (72,0%) 50,6%; 87,9%
Mese 18 18 (72,0%) 50,6%; 87,9%
* Punteggio PVAS pari a 0 e ottenimento della riduzione a scalare della dose di glucocorticoidi a 0,2 mg/kg/die (o 10 mg/die, se inferiore) al momento della valutazione.
?I risultati di efficacia sono di tipo esplorativo e per questi endpoint non รจ stata eseguita alcuna analisi statistica formale.
Fino al Mese 6 il trattamento con rituximab (375 mg/m2 x 4 infusioni) era lo stesso per tutti i pazienti.
Il trattamento di follow-up dopo il Mese 6 era a discrezione dello sperimentatore.

Esami di laboratorio

Un totale di 4 su 25 (16%) pazienti ha sviluppato ADA durante il periodo complessivo dello studio. Dati limitati dimostrano che non รจ stato osservato alcun trend nelle reazioni avverse segnalate dai pazienti risultati positivi ad ADA.

Nellโ€™ambito degli studi clinici condotti sulla GPA e MPA in pazienti pediatrici, la presenza di ADA non ha avuto alcun trend nรฉ effetto negativo apparente sulla sicurezza o sullโ€™efficacia.

Lโ€™Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto lโ€™esonero dallโ€™obbligo di presentare i risultati degli studi con rituximab nella popolazione pediatrica di etร  < 2 anni per GPA o MPA attiva di grado severo. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sullโ€™uso pediatrico.

Esperienza clinica nel pemfigo volgare

Studio 1 su PV (ML22196)

Lโ€™efficacia e la sicurezza di rituximab in associazione a terapia con bassa dose di glucocorticoidi (prednisone) a breve termine sono state valutate in pazienti di nuova diagnosi affetti da pemfigo da moderato a grave (74 casi di pemfigo volgare [PV] e 16 casi di pemfigo foliaceo [PF]) nellโ€™ambito di uno studio randomizzato, in aperto, controllato e multicentrico. I pazienti, di etร  compresa tra 19 e 79 anni, non erano stati sottoposti a terapie precedenti per il pemfigo. In base alla gravitร  della malattia, definita secondo i criteri di Harman, nella popolazione PV 5 (13%) pazienti nel gruppo rituximab e 3 (8%) pazienti nel gruppo prednisone a dose standard presentavano malattia moderata, mentre 33 (87%) pazienti nel gruppo rituximab e 33 (92%) pazienti nel gruppo con prednisone a dose standard presentavano malattia grave.

I pazienti sono stati stratificati in funzione della gravitร  della malattia al basale (moderata o grave) e randomizzati in un rapporto 1:1 al trattamento con rituximab e prednisone a bassa dose o al trattamento con il solo prednisone a dose standard. I pazienti randomizzati al gruppo rituximab hanno ricevuto unโ€™infusione endovenosa iniziale di rituximab da 1.000 mg il giorno 1 in associazione a prednisone orale alla dose di 0,5 mg/kg/die gradualmente diminuita nellโ€™arco di 3 mesi in presenza di malattia moderata, o di 1 mg/kg/die gradualmente diminuita nellโ€™arco di 6 mesi in presenza di malattia grave, e una seconda infusione di 1.000 mg il giorno 15. La somministrazione delle infusioni di mantenimento da 500 mg di rituximab รจ avvenuta al mese 12 e 18. I pazienti randomizzati al gruppo prednisone a dose standard hanno ricevuto prednisone orale a una dose iniziale di 1 mg/kg/die gradualmente diminuita nellโ€™arco di 12 mesi in presenza di malattia moderata, o di 1,5 mg/kg/die gradualmente diminuita nellโ€™arco di 18 mesi in presenza di malattia grave. I pazienti nel gruppo rituximab che presentavano ricaduta potevano essere trattati con unโ€™infusione aggiuntiva di rituximab da 1.000 mg in associazione alla reintroduzione o allโ€™incremento graduale della dose di prednisone. Le infusioni di mantenimento e in caso di ricaduta sono state somministrate non prima che fossero trascorse 16 settimane dallโ€™infusione precedente.

Lโ€™obiettivo primario dello studio era la remissione completa (epitelizzazione completa e assenza di lesioni nuove e/o accertate) al mese 24 senza lโ€™uso di prednisone per due o piรน mesi (RCsenza

? 2 mesi).

Risultati dello Studio 1 su PV

Per quanto riguarda il raggiungimento di RCsenza ? 2 mesi al mese 24 nei pazienti affetti da pemfigo volgare, lo studio ha mostrato risultati statisticamente significativi a favore di rituximab piรน prednisone a bassa dose rispetto al solo prednisone a dose standard (vedere tabella 18).

Tabella 18 Percentuale di pazienti affetti da pemfigo volgare che ha raggiunto la remissione completa senza terapia corticosteroidea per due o piรน mesi al mese 24 (Popolazione Intent-to-Treat Population – PV)

Rituximab + Prednisone
Prednisone N=36 Valore di pa IC al 95%b N=38
Numero di pazienti 34 (89,5%) 10 (27,8%) <0,0001 61,7% (38,4; 76,5)
responsivi (tasso di risposta [%])
a Il valore di p รจ ricavato mediante test esatto di Fisher con correzione secondo il metodo mid-P.
b Lโ€™intervallo di confidenza al 95% รจ calcolato utilizzando il metodo del punteggio con la correzione per la continuitร  descritto da Newcombe.

Rispetto ai pazienti trattati con prednisone a dose standard, durante il periodo di trattamento di 24 mesi il numero di pazienti trattati con rituximab piรน prednisone a bassa dose nei quali lโ€™uso della terapia corticosteroidea รจ risultato assente o minimo (dose di prednisone pari o inferiore a10 mg/die) dimostra che rituximab รจ un farmaco risparmiatore di steroidi (Figura 2).

Figura 2: Numero di pazienti senza o con minimo uso della terapia corticosteroidea

(? 10 mg/die) nel corso del tempo

<.. image removed ..>

Valutazione retrospettiva post-hoc dal laboratorio clinico

A 18 mesi, un totale di 19 su 34 (56%) pazienti affetti da pemfigo volgare trattati con rituximab รจ risultato positivo ad ADA. La rilevanza clinica della formazione di ADA nei pazienti affetti da pemfigo volgare trattati con rituximab non รจ chiara.

Studio 2 su PV (WA29330)

Uno studio randomizzato, in doppio cieco, con doppia simulazione, controllato verso trattamento attivo e multicentrico ha valutato lโ€™efficacia e la sicurezza di rituximab rispetto a micofenolato mofetile (MMF) in pazienti affetti da pemfigo volgare moderato o grave che allโ€™ingresso nello studio avevano ricevuto 60-120 mg/die di prednisone orale o equivalente (1,0-1,5 mg/kg/die), ridotti gradualmente fino a raggiungere una dose di 60 o 80 mg/die entro il Giorno 1. I pazienti presentavano una diagnosi confermata di pemfigo volgare formulata nei 24 mesi precedenti ed evidenza di grado moderato o grave dellโ€™attivitร  di malattia (definito come un punteggio totale PDAI [

Pemphigus Disease Area Index? ?

15).

Centotrentacinque pazienti sono stati randomizzati al trattamento con rituximab 1000 mg, somministrati il Giorno 1, il Giorno 15, alla Settimana 24 e alla Settimana 26, oppure al trattamento con MMF orale 2 g/die per 52 settimane in associazione con 60 o 80 mg di prednisone orale con

lโ€™obiettivo di procedere, per questโ€™ultimo, a una riduzione a scalare della dose fino a 0 mg/die entro la Settimana 24.

Lโ€™obiettivo primario di efficacia dello studio era valutare lโ€™efficacia di rituximab alla Settimana 52, rispetto a MMF, nel raggiungimento di una remissione completa sostenuta, definita come lโ€™ottenimento della guarigione delle lesioni in assenza di nuove lesioni attive (ovvero punteggio PDAI pari a 0) senza lโ€™uso (0 mg/die) di prednisone o equivalente, e nel mantenimento di tale risposta per almeno 16 settimane consecutive durante il periodo di trattamento di 52 settimane.

Risultati dello Studio 2 su PV

Lo studio ha dimostrato la superioritร  di rituximab rispetto a MMF in associazione a corticosteroidi orali con dose a scalare nellโ€™ottenimento di una remissione completa alla Settimana 52 senza lโ€™uso di terapia corticosteroidea per 16 o piรน settimane (RCsenza ? 16 settimane) in pazienti affetti da pemfigo volgare (Tabella 19). I pazienti nella popolazione mITT presentavano malattia di nuova diagnosi nella maggior parte dei casi (74%) e malattia accertata nel 26% dei casi (durata della malattia ? 6 mesi e precedente trattamento per il pemfigo volgare).

Tabella 19 Percentuale di pazienti affetti da pemfigo volgare che hanno ottenuto una remissione completa sostenuta alla Settimana 52 senza lโ€™uso di terapia corticosteroidea per 16 o piรน settimane (Popolazione Intent-to-Treat modificata)

Rituximab (N=62) MMF (N=63) Differenza (IC al 95%) Valore di p
Numero di pazienti 25 (40,3%) 6 (9,5%) 30,80% (14,70%; 45,15%) <0,0001
responsivi (tasso di
risposta [%])
Pazienti con nuova 19 (39,6%) 4 (9,1%)
diagnosi
Pazienti con 6 (42,9%) 2 (10,5%)
malattia accertata
IC = intervallo di confidenza.
MMF = micofenolato mofetile.
Pazienti con nuova diagnosi = durata della malattia < 6 mesi o nessun precedente trattamento per il pemfigo volgare.
Pazienti con malattia accertata = durata della malattia ? 6 mesi e precedente trattamento per il pemfigo volgare.
Per il calcolo del valore di p รจ stato utilizzato il test di Cochran-Mantel-Haenszel.

Lโ€™analisi di tutti i parametri secondari (tra cui dose cumulativa di corticosteroidi orali, numero totale di riacutizzazioni della malattia e variazione della qualitร  di vita correlata alla salute, misurata mediante punteggio DLQI [Dermatology Life Quality Index, indice dermatologico della qualitร  di vita]) ha confermato i risultati statisticamente significativi di rituximab rispetto a MMF. Lโ€™analisi degli endpoint secondari รจ stata controllata per molteplicitร .

Esposizione ai glucocorticoidi

La dose cumulativa di corticosteroidi orali รจ risultata significativamente inferiore nei pazienti trattati con rituximab. La dose cumulativa mediana (valore minimo, valore massimo) di prednisone alla Settimana 52 era pari a 2775 mg (450, 22180) nel gruppo rituximab rispetto a 4005 mg (900, 19920) nel gruppo MMF (p = 0,0005).

Riacutizzazione della malattia

Il numero totale di riacutizzazioni di malattia รจ risultato significativamente inferiore nei pazienti trattati con rituximab rispetto a MMF (6 vs 44, p <0,0001), e il numero di pazienti che ha manifestato almeno una riacutizzazione della malattia รจ risultato inferiore (8,1% vs 41,3%).

Esami di laboratorio

Nello Studio 2 su PV, un totale di 20 su 63 (31,7%) pazienti affetti da pemfigo volgare trattati con rituximab (19 con induzione del trattamento e 1 con potenziamento del trattamento) รจ risultato positivo agli ADA entro la Settimana 52 e la presenza di tali anticorpi non ha avuto alcun effetto negativo apparente sulla sicurezza o sullโ€™efficacia.


Riximyo: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual รจ il meccanismo d’azione di Riximyo, ma รจ altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherร  ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo piรน il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Riximyo

Linfoma non-Hodgkin nei pazienti adulti

Sulla base di unโ€™analisi farmacocinetica di popolazione condotta su 298 pazienti con LNH che hanno ricevuto unโ€™infusione singola o infusioni multiple di rituximab come agente singolo o in associazione con terapia CHOP (dosi di rituximab utilizzate comprese tra 100 e 500 mg/m2), le stime tipiche di popolazione relative alla clearance non specifica (CL1), alla clearance specifica (CL2) con il probabile contributo delle cellule B o della massa tumorale, e al volume di distribuzione del compartimento centrale (V1) sono state 0,14 L/die, 0,59 L/die e 2,7 L, rispettivamente. La mediana stimata dellโ€™emivita di eliminazione terminale di rituximab รจ stata di 22 giorni (intervallo: 6,1 – 52 giorni). La conta delle cellule CD19-positive al basale e il diametro delle lesioni tumorali misurabili hanno contribuito in parte alla variabilitร  nella CL2 di rituximab come rilevato dai dati di 161 pazienti che hanno assunto 375 mg/m2 come infusione endovenosa per 4 dosi settimanali. I pazienti con conta di cellule CD19-positive piรน elevate o lesioni tumorali piรน ampie hanno avuto una CL2 piรน elevata.

Comunque, รจ rimasta una grande componente di variabilitร  inter-individuale per la CL2 dopo la correzione per conta di cellule CD19-positive e diametro delle lesioni tumorali. Il V1 รจ variato sulla base dellโ€™area di superficie corporea (Body Surface Area, BSA) e della terapia CHOP. Questa variabilitร  nel V1 (27, 1% e 19,0%) determinata dallโ€™intervallo della BSA (da 1,53 a 2,32 m2) e dalla terapia CHOP concomitante, rispettivamente, รจ stata relativamente piccola. Etร , sesso e performance status WHO non hanno avuto effetto sulla farmacocinetica di rituximab. Questa analisi suggerisce che รจ poco probabile che lโ€™aggiustamento della dose di rituximab con ognuna delle covariate valutate risulti in una riduzione significativa della sua variabilitร  farmacocinetica.

Rituximab, somministrato come infusione endovenosa alla dose di 375 mg/m2 a intervalli settimanali per 4 dosi a 203 pazienti con LNH naรฏve a rituximab, ha determinato una Cmax media dopo la quarta infusione di 486 ยตg/mL (intervallo: 77,5 – 996,6 ยตg/mL). Rituximab รจ stato rilevabile nel siero dei pazienti 3 – 6 mesi dopo il completamento dellโ€™ultimo trattamento.

Dopo la somministrazione di rituximab alla dose di 375 mg/m2 come infusione e.v. a intervalli settimanali per 8 dosi a 37 pazienti con LNH, la Cmax media รจ aumentata a ogni successiva infusione, variando da una media di 243 ยตg/mL (intervallo: 16 – 582 ยตg/mL) dopo la prima infusione a

550 ยตg/mL (intervallo: 171 – 1.177 ยตg/mL) dopo lโ€™ottava infusione.

Il profilo farmacocinetico di rituximab quando รจ somministrato come 6 infusioni di 375 mg/m2 in associazione con 6 cicli di chemioterapia CHOP รจ stato simile a quello visto con solo rituximab.

DLBCL/BL/BAL/BLL nei pazienti pediatrici

Nella sperimentazione clinica volta a studiare DLBCL/BL/BAL/BLL nei pazienti pediatrici รจ stata esaminata la farmacocinetica in un sottogruppo di 35 pazienti di etร  uguale o superiore a 3 anni. La farmacocinetica รจ risultata sovrapponibile tra le due fasce dโ€™etร  (da ? 3 a ? 12 anni vs da ? 12 a < 18 anni). Dopo due infusioni endovenose di rituximab da 375 mg/m2 in ciascuno dei due cicli di induzione (ciclo 1 e 2) seguite da unโ€™infusione endovenosa di rituximab da 375 mg/m2 in ciascuno dei cicli di consolidamento (cicli 3 e 4), la concentrazione massima รจ risultata piรน elevata dopo la quarta infusione (ciclo 2) con una media geometrica di 347 ?g/mL, seguita successivamente da concentrazioni massime inferiori (ciclo 4: media geometrica di 247 ?g/mL). Con questo regime posologico si sono mantenuti i livelli di valle (media geometrica: 41,8 ยตg/mL [pre-dose ciclo 2, dopo 1 ciclo], 67,7 ยตg/mL [pre-dose ciclo 3, dopo 2 cicli] e 58,5 ยตg/mL [pre-dose ciclo 4, dopo 3 cicli]).

Lโ€™emivita di eliminazione mediana nei pazienti pediatrici di etร  uguale o superiore a 3 anni รจ stata di 26 giorni.

Le caratteristiche farmacocinetiche di rituximab nei pazienti pediatrici con DLBCL/BL/BAL/BLL sono risultate simili a quelle osservate nei pazienti adulti con LNH.

Sebbene per i pazienti di etร  compresa tra ? 6 mesi e < 3 anni non siano disponibili dati farmacocinetici, la stima della farmacocinetica di popolazione avvalora unโ€™esposizione sistemica (AUC, Ctrough) in questa fascia dโ€™etร  sovrapponibile a quella della fascia dโ€™etร  ? 3 anni (tabella 20). Una dimensione tumorale ridotta al basale si correla a unโ€™esposizione maggiore a causa di unโ€™inferiore clearance tempo-dipendente; tuttavia, le esposizioni sistemiche interessate dalle diverse dimensioni tumorali rimangono allโ€™interno dellโ€™intervallo in cui lโ€™esposizione รจ risultata efficace e associata a un profilo di sicurezza accettabile.

Tabella 20 Stima dei parametri farmacocinetici dopo lโ€™impiego dello schema posologico di rituximab in pazienti pediatrici con DLBCL/BL/BAL/BLL

Fascia dโ€™etร  Da ? 6 mesi a < 3 anni Da ? 3 a < 12 anni Da ? 12 a < 18 anni
Ctrough (ยตg/mL) 47,5 (0,01-179) 51,4 (0,00-182) 44,1 (0,00-149)
AUC1-4 cicli
(ยตg*die/mL)
13501 (278-31070) 11609 (135-31157) 11467 (110-27066)

Risultati presentati come mediana (valore minino โ€“ valore massimo); Ctrough, pre-dose Ciclo 4.

Leucemia linfatica cronica

Rituximab รจ stato somministrato attraverso infusione endovenosa con la dose del primo ciclo di 375 mg/m2 aumentata a 500 mg/m2 per ogni ciclo successivo, per 5 dosi, in associazione con fludarabina e ciclofosfamide in pazienti con LLC. La media della Cmax (N = 15) dopo la quinta infusione di 500 mg/m2 รจ stata 408 ?g/mL (intervallo 97 – 764 ?g/mL) e la media dellโ€™emivita terminale รจ stata di 32 giorni (intervallo 14 – 62 giorni).

Granulomatosi con poliangite (GPA) e poliangite microscopica (MPA)

Popolazione adulta

In base alle analisi farmacocinetiche di popolazione dei dati di 97 pazienti con granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica che hanno ricevuto 375 mg/m2 di rituximab una volta alla settimana per quattro settimane, lโ€™emivita mediana dellโ€™eliminazione terminale stimata era di 23 giorni (range da 9 a 49 giorni).

La clearance media e il volume di distribuzione di rituximab erano di 0,313 L/die (range da 0,116 a 0,726 L/die) e 4,50 L (range da 2,25 a 7,39 L) rispettivamente. La concentrazione massima durante i primi 180 giorni (Cmax), la concentrazione minima al giorno 180 (C180) e lโ€™area cumulativa sottesa alla curva nellโ€™arco di 180 giorni (AUC180) si sono attestate rispettivamente a (mediana [range]) 372,6 (252,3-533,5) ยตg/mL, 2,1 (0-29,3) ยตg/mL e 10302 (3653-21874) ยตg/mL*die.

Popolazione pediatrica

In base alle analisi farmacocinetiche di popolazione su 25 bambini (di etร  compresa tra 6 e 17 anni) affetti da GPA e MPA che hanno ricevuto 375 mg/m2 di rituximab una volta alla settimana per quattro settimane, lโ€™emivita mediana dellโ€™eliminazione terminale stimata era di 22 giorni (range da 11 a 42 giorni). La clearance media e il volume di distribuzione di rituximab erano rispettivamente di

0,221 L/die (range da 0,0996 a 0,381 L/die) e 2,27 L (range da 1,43 a 3,17 L). La concentrazione massima durante i primi 180 giorni (Cmax), la concentrazione minima al giorno 180 (C180) e lโ€™area cumulativa sottesa alla curva nellโ€™arco di 180 giorni (AUC180) si sono attestate rispettivamente a (mediana [range]) 382,8 (270,6-513,6) ยตg/mL, 0,9 (0-17,7) ยตg/mL e 9787 (4838-20446) ยตg/mL*die. Tenendo conto dellโ€™effetto prodotto dalla superficie corporea sui parametri di clearance e volume di distribuzione, i parametri farmacocinetici di rituximab nei pazienti pediatrici affetti da GPA o MPA

sono risultati simili a quelli osservati nei pazienti adulti affetti da GPA o MPA. Pemfigo volgare

I parametri farmacocinetici in pazienti adulti con pemfigo volgare trattati con rituximab 1000 mg ai Giorni 1, 15, 168 e 182 sono riassunti nella tabella 21.

Tabella 21 Farmacocinetica di popolazione in pazienti adulti affetti da pemfigo volgare nello Studio 2 su PV

Parametro Ciclo di infusione
1ยฐ ciclo di 1000 mg
Giorno 1 e Giorno 15 N=67
2ยฐ ciclo di 1000 mg
Giorno 168 e Giorno 182 N=67
Emivita dellโ€™eliminazione terminale (giorni)
Mediana 21,0 26,5
(Range) (9,3-36,2) (16,4-42,8)
Clearance (L/die)
Media 391 247
(Range) (159-1510) (128-454)
Volume centrale di distribuzione (L)
Media 3,52 3,52
(Range) (2,48-5,22) (2,48-5,22)

Dopo le prime due somministrazioni di rituximab (ai Giorni 1 e 15, corrispondenti al Ciclo 1), i parametri farmacocinetici di rituximab in pazienti affetti da pemfigo volgare sono risultati simili a quelli osservati in pazienti affetti da granulomatosi con poliangite/poliangite microscopica e in pazienti affetti da artrite reumatoide. Dopo le ultime due somministrazioni (ai Giorni 168 e 182, corrispondenti al Ciclo 2), la clearance di rituximab รจ diminuita mentre il volume centrale di distribuzione รจ rimasto invariato.


Riximyo: รจ un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Riximyo agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Riximyo รจ un farmaco sicuro?

Prima di tutto รจ necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Riximyo: dati sulla sicurezza

Il rituximab si รจ rivelato altamente specifico per l’antigene CD20 sulle cellule B. Gli studi sulla tossicitร  effettuati nella scimmia cynomolgus non hanno rivelato altri effetti se non l’attesa deplezione farmacologica delle cellule B nel sangue periferico e nel tessuto linfonodale.

Studi di tossicitร  evolutiva sono stati condotti nelle scimmie cynomolgus con dosi fino a 100 mg/kg (trattamento nei giorni di gestazione 20-50) e hanno dimostrato lโ€™assenza di evidenza di tossicitร  per il feto dovuta a rituximab. In ogni caso, negli organi linfoidi del feto รจ stata osservata la deplezione farmacologica delle cellule B dose-dipendente, che si รจ mantenuta fino a dopo la nascita ed รจ stata associata ad una riduzione dei livelli di IgG negli animali neonati affetti. La conta delle cellule B รจ ritornata ai valori normali in questi animali entro 6 mesi dalla nascita e non ha compromesso le reazioni allโ€™immunizzazione.

Non sono stati effettuati i test standard per indagare la mutagenicitร , in quanto tali esami non sono rilevanti per questa molecola. Non sono stati eseguiti studi a lungo termine sugli animali per la definizione del potenziale carcinogenico del rituximab.

Non sono stati eseguiti studi specifici per determinare gli effetti di rituximab sulla fertilitร . In generale negli studi di tossicitร  condotti sulle scimmie cynomolgus non sono stati osservati effetti deleteri a carico degli organi riproduttivi maschili o femminili.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Riximyo: si puรฒ prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco รจ sicuro o no, รจ quello delle interazioni con altri farmaci.

Puรฒ infatti capitare che un farmaco, di per sรฉ innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo รจ vero anche per i prodotti erboristici: classico รจ l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Riximyo

Riximyo: interazioni

Al momento si hanno dati limitati sulla possibile interazione di farmaci con rituximab.

In pazienti con LLC, la co-somministrazione con rituximab non sembra avere un effetto sulla farmacocinetica di fludarabina o ciclofosfamide. In aggiunta, non cโ€™รจ un apparente effetto di fludarabina e ciclofosfamide sulla farmacocinetica di rituximab.

La co-somministrazione con metotrexato non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di rituximab nei pazienti con artrite reumatoide.

I pazienti che hanno sviluppato anticorpi anti-proteine murine (HAMA) o anticorpi anti-farmaco (ADA) possono avere reazioni allergiche o di ipersensibilitร  quando vengono trattati con altri anticorpi monoclonali diagnostici o terapeutici.

In pazienti con artrite reumatoide, 283 pazienti hanno ricevuto successivamente una terapia con un DMARD biologico dopo rituximab. In questi pazienti, la percentuale di infezioni clinicamente rilevanti durante la terapia con rituximab รจ stata 6,01 su 100 pazienti/anno confrontata con 4,97 su 100 pazienti/anno dopo il trattamento con il DMARD biologico.


Riximyo: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato รจ quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacitร  di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacitร  di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacitร  fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Riximyo: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sugli effetti di rituximab sulla capacitร  di guidare veicoli e sullโ€™uso di macchinari, anche se l’attivitร  farmacologica e le reazioni avverse ad oggi riportate suggeriscono che rituximab non altera o altera in modo trascurabile la capacitร  di guidare veicoli o di usare macchinari..

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco