Sancuso 3 1 mg 2 h cerotto transdermico uso transdermico (Granisetrone): sicurezza e modo d’azione
Sancuso 3 1 mg 2 h cerotto transdermico uso transdermico (Granisetrone) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
SANCUSO cerotto transdermico è indicato negli adulti per la prevenzione della nausea e del vomito associati a chemioterapia moderatamente o altamente emetogena, per una durata prevista di 3-5 giorni consecutivi, dove la somministrazione di antiemetici per via orale sia complicata da fattori che rendono difficoltosa la deglutizione (vedere paragrafo 5.1).
Sancuso 3 1 mg 2 h cerotto transdermico uso transdermico: come funziona?
Ma come funziona Sancuso 3 1 mg 2 h cerotto transdermico uso transdermico? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Sancuso 3 1 mg 2 h cerotto transdermico uso transdermico
Categoria farmacoterapeutica: Antiemetici e antinausea, antagonisti della serotonina (5HT3), codice ATC: A04AA02
Il granisetron è un potente antiemetico e antagonista altamente selettivo della 5-idrossitriptamina (recettori 5HT3). Gli studi farmacologici hanno dimostrato che il granisetron è efficace contro la nausea e il vomito causati da terapia citostatica. Gli studi di legame con radioligandi hanno dimostrato che il granisetron ha un’affinità trascurabile per altri tipi di recettori, inclusi i siti di legame per 5HT1, 5HT2, 5HT4 e dopamina D2.
Uno studio principale di Fase III, randomizzato, in doppio cieco, doppio placebo, multinazionale, ha confrontato l’efficacia, la tollerabilità e la sicurezza di SANCUSO con quella di granisetron orale 2 mg una volta al giorno, nella prevenzione della nausea e del vomito, su un totale di 641 pazienti sottoposti a chemioterapia per più giorni. Lo studio era disegnato per dimostrare la non inferiorità di SANCUSO rispetto a granisetron orale.
La popolazione randomizzata nello studio comprendeva il 48% di uomini ed il 52% di donne, di età compresa tra 16 e 86 anni, sottoposti a chemioterapia moderatamente emetogena (ME) o altamente emetogena (HE) per più giorni. Il 78% dei pazienti era bianco, con il 12% di asiatici ed il 10% di ispanici/latini.
Il cerotto transdermico di granisetron è stato applicato da 24 a 48 ore prima della prima dose di chemioterapia e tenuto in posizione per 7 giorni. Il granisetron orale è stato somministrato giornalmente per tutta la durata del regime chemioterapico, un’ora prima di ciascuna dose di chemioterapia.
L’attività antiemetica è stata valutata dalla prima somministrazione fino a 24 ore dopo l’inizio della somministrazione dell’ultimo giorno del regime chemioterapico ME o HE.
La non inferiorità di SANCUSO rispetto a granisetron orale è stata confermata, con un controllo completo (CC) raggiunto nel 60,2% dei pazienti nel braccio SANCUSO e nel 64,8% dei pazienti trattati con il granisetron orale nell’insieme per protocollo (differenza -4,89%; intervallo di confidenza al 95% da -12,91% a +3,13%; n=284 cerotto transdermico, n=298 orale). Il CC è stato definito come assenza di vomito e/o conati di vomito, non più di lieve nausea e assenza di farmaci di salvataggio dalla prima somministrazione fino a 24 ore dopo l’inizio della somministrazione dell’ultimo giorno della chemioterapia.
A causa dell’aumento graduale dei livelli plasmatici di granisetron dopo l’applicazione del cerotto transdermico, all’inizio della chemioterapia i livelli plasmatici possono essere inferiori rispetto alla somministrazione di 2 mg di granisetron per via orale e si può quindi osservare un’insorgenza dell’efficacia più lenta. Di conseguenza, l’uso di SANCUSO è indicato nei pazienti in cui la somministrazione di antiemetici per via orale sia complicata da fattori che rendono difficoltosa la deglutizione.
Il controllo completo per giorno è illustrato di seguito.
Controllo complete per giorno
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Controllo completo (%)
Negli studi clinici con SANCUSO, non vi sono stati effetti correlati al trattamento su frequenza cardiaca o pressione arteriosa. La valutazione di ECG in serie eseguiti nei pazienti non ha evidenziato un prolungamento del QT né variazioni nella morfologia dell’ECG. L’effetto di SANCUSO sull’intervallo QTc è stato valutato specificamente in uno studio approfondito sul QTc in cieco, randomizzato, parallelo, controllato verso placebo e verso controllo positivo (moxifloxacina), condotto con SANCUSO in 240 soggetti adulti di sesso maschile e femminile. Non è stato osservato alcun effetto significativo sul prolungamento del QTc per SANCUSO.
Una valutazione dell’adesività del cerotto transdermico, in 621 pazienti trattati con cerotti transdermici contenenti principio attivo o placebo, ha dimostrato che meno dell’1% dei cerotti si è staccato nel corso del periodo di applicazione di 7 giorni.
Non vi è esperienza di studi clinici con SANCUSO e pazienti in chemioterapia per meno di 3 giorni consecutivi, né per cicli ripetuti di chemioterapia o con chemioterapia ad alta dose prima di trapianto di cellule staminali.
Sancuso 3 1 mg 2 h cerotto transdermico uso transdermico: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Sancuso 3 1 mg 2 h cerotto transdermico uso transdermico, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Sancuso 3 1 mg 2 h cerotto transdermico uso transdermico
Assorbimento
Il granisetron attraversa la cute intatta, giungendo alla circolazione sistemica, mediante un processo di diffusione passiva.
Dopo l’applicazione di SANCUSO, il granisetron viene assorbito lentamente, con concentrazioni massime raggiunte a 24-48 ore.
Sulla base della misura del contenuto residuo del cerotto transdermico dopo la rimozione, viene somministrato circa il 65% di granisetron, ovvero una dose giornaliera media di 3,1 mg al giorno.
La somministrazione concomitante di un singolo bolo endovenoso di 0,01 mg/kg (massimo 1 mg) di granisetron contemporaneamente all’applicazione di SANCUSO cerotto transdermico è stata studiata in soggetti sani. Un picco iniziale delle concentrazioni plasmatiche di granisetron, imputabile alla dose endovenosa, è stato raggiunto 10 minuti dopo la somministrazione. Il profilo farmacocinetico noto del cerotto transdermico nell’arco del periodo di applicazione (7 giorni) non è stato influenzato.
Dopo l’applicazione consecutiva di due cerotti transdermici di SANCUSO in soggetti sani, ciascuno per sette giorni, i livelli di granisetron sono stati mantenuti nell’arco del periodo di studio, con evidenza di un accumulo minimo.
In uno studio disegnato per valutare l’effetto del calore sul passaggio transdermico di granisetron da SANCUSO in soggetti sani, un termoforo che generava una temperatura media di 42°C è stato applicato sul cerotto transdermico per 4 ore ogni giorno, nell’arco del periodo di applicazione di
5 giorni. Anche se l’applicazione del termoforo è stata associata ad un aumento transitorio e di lieve entità del flusso del cerotto transdermico durante il periodo di applicazione del termoforo, non è stato osservato un aumento generale dell’esposizione al granisetron rispetto ad un gruppo di controllo.
In uno studio di farmacocinetica su volontari sani, in cui SANCUSO è stato applicato per un periodo di 7 giorni, l’esposizione totale media (AUC0-infinito) è stata di 416 ng h/ml (intervallo 55 – 1192
ng h/ml), con una variabilità interindividuale dell’89%. La Cmax media era 3,9 ng/ml (intervallo 0,7 – 9,5 ng/ml), con una variabilità interindividuale del 77%. Questa variabilità è simile all’elevata variabilità nota nella farmacocinetica del granisetron dopo somministrazione orale o endovenosa.
Distribuzione
Il granisetron è distribuito con un volume di distribuzione medio di circa 3 l/kg. Il legame alle proteine plasmatiche è di circa il 65%. Il granisetron si distribuisce liberamente tra il plasma e i globuli rossi.
Biotrasformazione
Non sono state osservate differenze nei profili metabolici del granisetron tra l’uso orale e transdermico.
Eliminazione
Il granisetron viene eliminato principalmente mediante metabolismo epatico. Dopo la somministrazione endovenosa, la clearance plasmatica media variava da 33,4 a 75,7 l/h nei soggetti sani e da
14,7 a 33,6 l/h nei pazienti, con un’ampia variabilità interindividuale. L’emivita plasmatica media è di 4-6 ore nei soggetti sani e di 9-12 ore nei pazienti. Dopo l’applicazione del cerotto transdermico, l’emivita plasmatica apparente del granisetron nei soggetti sani è risultata prolungata a circa 36 ore, a causa della bassa velocità di assorbimento del granisetron attraverso la cute.
Negli studi clinici condotti con SANCUSO, è stato dimostrato che la clearance nei pazienti oncologici è circa metà di quella dei soggetti sani.
Dopo somministrazione endovenosa, circa il 12% della dose viene escreto immodificato nelle urine dei soggetti sani in 48 ore. Il resto della dose viene escreto sotto forma di metaboliti, con il 49% nelle urine ed il 34% nelle feci.
Farmacocinetica in popolazioni speciali
Non sono stati studiati specificamente gli effetti del sesso sulla farmacocinetica di SANCUSO. Negli studi clinici condotti con SANCUSO non sono stati osservati effetti del sesso sulla farmacocinetica, con una grande variabilità interindividuale segnalata in entrambi i sessi. La modellazione di farmacocinetica di popolazione ha confermato l’assenza di un effetto di genere sulla farmacocinetica di SANCUSO.
Anziani
In uno studio clinico non si sono osservate differenze nella farmacocinetica plasmatica di SANCUSO in soggetti anziani di sesso maschile e femminile (?65 anni), rispetto a soggetti più giovani (da 18 a 45 anni di età compresi).
Insufficienza renale o epatica
Non sono stati condotti studi clinici specifici per esaminare la farmacocinetica di SANCUSO nei pazienti con insufficienza renale o epatica. In un modello di farmacocinetica di popolazione non è stata identificata una relazione chiara tra la funzione renale (misurata dalla clearance della creatinina) e la clearance di granisetron. Nei pazienti con insufficienza renale o alterata funzionalità epatica, la farmacocinetica di granisetron è stata determinata dopo una dose endovenosa singola di 40 µg/kg di granisetron cloridrato.
Insufficienza epatica
Nei pazienti con insufficienza epatica dovuta a coinvolgimento neoplastico del fegato, la clearance plasmatica totale era approssimativamente dimezzata rispetto ai pazienti senza insufficienza epatica. Data l’ampia variabilità nei parametri farmacocinetici di granisetron e la buona tollerabilità ben al di sopra della dose raccomandata, non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con alterazione della funzionalità epatica.
Non è stata osservata alcuna correlazione tra la clearance della creatinina e la clearance totale nei pazienti oncologici, a indicazione che l’insufficienza renale non ha alcuna influenza sulla farmacocinetica del granisetron.
Indice di massa corporea (IMC)
In uno studio clinico disegnato per valutare l’esposizione al granisetron da SANCUSO in soggetti con diversi livelli di massa grassa, utilizzando l’IMC come misura surrogata per la massa grassa, non sono state osservate differenze nella farmacocinetica plasmatica di SANCUSO in soggetti di sesso maschile e femminile con basso IMC [<19,5 kg/m2 (maschi), <18,5 kg/m2 (femmine)] e alto IMC (da
30,0 a 39,9 kg/m2 inclusi), rispetto ad un gruppo di controllo (IMC da 20,0 a 24,9 kg/m2 inclusi).
Popolazione pediatrica
Non sono stati condotti studi per esaminare la farmacocinetica di SANCUSO nella popolazione pediatrica.
Sancuso 3 1 mg 2 h cerotto transdermico uso transdermico: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Sancuso 3 1 mg 2 h cerotto transdermico uso transdermico agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Sancuso 3 1 mg 2 h cerotto transdermico uso transdermico è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Sancuso 3 1 mg 2 h cerotto transdermico uso transdermico: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base dei risultati di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, tossicità della riproduzione e genotossicità. Gli studi di cancerogenicità non hanno evidenziato rischi speciali per l’uomo con l’uso alla dose raccomandata. Tuttavia, in caso di somministrazione di dosi più elevate e per un periodo prolungato, il rischio di cancerogenicità non può essere escluso; tuttavia, dato il breve periodo di applicazione raccomandato per il sistema di somministrazione transdermico, non si prevede un rischio cancerogeno per l’uomo.
SANCUSO cerotto transdermico non ha evidenziato alcun potenziale di fotoirritazione o fotosensibilità nei test condotti in vivo su cavie. Il granisetron non è risultato fototossico nei test in vitro su una linea cellulare di fibroblasti di topo. Nei test della potenziale fotogenotossicità in vitro su una linea cellulare di ovaio di criceto cinese (CHO), il granisetron ha determinato un aumento della percentuale di cellule con danno cromosomico in seguito a fotoirradiazione. Sebbene la rilevanza clinica di questo risultato non sia completamente chiara, i pazienti devono essere avvisati della necessità di coprire la sede di applicazione del cerotto transdermico, se vi è il rischio di esposizione alla luce solare, durante il periodo di applicazione e per 10 giorni dopo la sua rimozione (vedere paragrafo 4.4).
Nei test del potenziale di sensibilizzazione cutanea condotti sulle cavie, SANCUSO ha evidenziato un basso potenziale di irritazione.
Uno studio su canali ionici cardiaci umani clonati ha dimostrato che il granisetron può influire sulla ripolarizzazione cardiaca, attraverso il blocco dei canali del potassio hERG. È stato dimostrato che il granisetron blocca i canali sia del sodio che del potassio, con potenziale influenza sulla depolarizzazione e ripolarizzazione cardiaca e, pertanto, sugli intervalli PR, QRS e QT. Questi dati contribuiscono a chiarire i meccanismi mediante i quali possono verificarsi alcune delle variazioni dell’ECG (in particolare il prolungamento del QT e QRS), associate a questa classe di sostanze.
Tuttavia, non sono stati osservati effetti clinicamente rilevanti sull’ECG in studi clinici con SANCUSO, incluso uno studio approfondito sul QT in 240 soggetti sani (vedere paragrafo 5.1).
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Sancuso 3 1 mg 2 h cerotto transdermico uso transdermico: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Sancuso 3 1 mg 2 h cerotto transdermico uso transdermico
Sancuso 3 1 mg 2 h cerotto transdermico uso transdermico: interazioni
Per i medicinali serotoninergici (p. es. SSRI e SNRI) sono stati segnalati casi di sindrome da serotonina in seguito all’uso concomitante di antagonisti dei recettori 5-HT3 ed altri medicinali serotoninergici (inclusi SSRI e SNRI).
È stato segnalato che la somministrazione concomitante di antagonisti dei recettori 5-HT3 per via endovenosa con paracetamolo orale in soggetti umani comporta un blocco dell’effetto analgesico, attraverso un meccanismo farmacodinamico.
Nei soggetti umani, l’induzione degli enzimi epatici da parte del fenobarbital ha provocato un aumento della clearance plasmatica totale (circa 25%) dopo la somministrazione endovenosa di granisetron.
Negli studi condotti in soggetti sani, non sono state indicate evidenze di interazione tra granisetron e benzodiazepine (lorazepam), neurolettici (aloperidolo) o medicinali antiulcera (cimetidina).
Non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti tra SANCUSO e chemioterapie oncologiche emetogene. Inoltre, non è stata osservata un’interazione tra granisetron e terapie oncologiche emetogene. In accordo con questi dati, non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti negli studi clinici con SANCUSO. In studi di interazione clinica, aprepitant non ha avuto effetti clinicamente importanti sulla farmacocinetica di granisetron.
Popolazione pediatrica
Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.
Sancuso 3 1 mg 2 h cerotto transdermico uso transdermico: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Sancuso 3 1 mg 2 h cerotto transdermico uso transdermico: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
SANCUSO non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco