Sincronil: รจ un farmaco sicuro? Come funziona?

Sincronil (Topiramato): sicurezza e modo d’azione

Sincronil (Topiramato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Monoterapia negli adulti, negli adolescenti e nei bambini di etร  superiore ai 6 anni con crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria, e crisi tonico- cloniche generalizzate primarie.

Terapia aggiuntiva nei bambini a partire dai 2 anni di etร , negli adolescenti e

negli adulti con crisi di origine parziale, con o senza generalizzazione secondaria o crisi tonico-cloniche generalizzate primarie e per il trattamento di crisi associate alla sindrome di Lennox-Gastaut.

Topiramato รจ indicato negli adulti per la profilassi dellโ€™emicrania dopo attenta valutazione delle possibili alternative terapeutiche. Topiramato non รจ destinato al trattamento acuto.

Sincronil: come funziona?

Ma come funziona Sincronil? Qual รจ il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Sincronil

Categoria farmacoterapeutica: altri antiepilettici, preparati antiemicranici, codice ATC: N03AX11

Meccanismo dโ€™azione

Topiramato รจ classificato come monosaccaride sulfamato sostituito. Lโ€™esatto meccanismo dโ€™azione con cui topiramato esercita i suoi effetti antiepilettici e di profilassi dellโ€™emicrania รจ sconosciuto. Studi elettrofisiologici e biochimici sui neuroni in colture hanno identificato tre proprietร  che possono contribuire allโ€™efficacia antiepilettica di topiramato.

Effetti farmacodinamici

I potenziali di azione provocati ripetutamente da una depolarizzazione prolungata dei neuroni sono stati bloccati da topiramato in modo tempo- dipendente, suggerendo unโ€™azione di blocco del canale del sodio stato- dipendente. Topiramato ha aumentato la frequenza con cui lโ€™acido ?- aminobutirrico (GABA) attivava i recettori GABAA, aumentando la capacitร  di GABA di indurre un flusso di ioni cloruro nei neuroni, suggerendo unโ€™attivitร  di potenziamento di topiramato su questo neurotrasmettitore inibitorio.

Questo effetto non รจ stato bloccato da flumazenil, un antagonista delle benzodiazepine, nรฉ topiramato ha aumentato la durata del tempo di apertura del canale, differenziando topiramato dai barbiturici che modulano i recettori per il GABAA.

Dal momento che il profilo antiepilettico di topiramato differisce nettamente da quello delle benzodiazepine, topiramato potrebbe modulare un sottotipo di recettore GABAA, insensibile alle benzodiazepine. Topiramato ha antagonizzato la capacitร  di kainato di attivare il sottotipo kainato/AMPA (acido ?-amino-3- idrossi-5-metilisossazolo-4-propionico) del recettore per lโ€™aminoacido eccitatorio (glutammato), senza avere alcun apparente effetto sullโ€™attivitร  di N- metil-D-aspartato (NMDA) a livello del sottotipo di recettore NMDA. Questi effetti di topiramato erano dipendenti dalla concentrazione, in un range compreso fra 1 ยตM e 200 ยตM, con attivitร  minima osservata nellโ€™intervallo 1 ยตM

-10 ยตM.

Topiramato inibisce inoltre alcuni isoenzimi dell’anidrasi carbonica. Questo effetto farmacologico รจ perรฒ ben piรน modesto di quello di acetazolamide, noto inibitore dell’anidrasi carbonica, e non si ritiene sia una componente principale dell’attivitร  antiepilettica di topiramato.

Efficacia e sicurezza clinica

Negli studi condotti sugli animali, topiramato dimostra di possedere unโ€™attivitร  anticonvulsivante nei test dellโ€™elettroshock massimale (maximal electroshock seizure โ€“ MES) effettuati nel ratto e nel topo ed รจ efficace nei modelli di epilessia dei roditori, che comprendono crisi toniche e di assenza nel ratto spontaneamente epilettico (spontaneous epileptic rat – SER) e crisi tonico- cloniche indotte nei ratti mediante โ€œkindlingโ€ dellโ€™amigdala o ischemia globale. Topiramato รจ solo debolmente efficace nel blocco delle crisi tonico-cloniche indotte dallโ€™antagonista del recettore per il GABAA, pentilentetrazolo.

Studi condotti nei topi, trattati con una somministrazione concomitante di topiramato e carbamazepina

o fenobarbital, hanno dimostrato unโ€™attivitร  anticonvulsivante sinergica, mentre lโ€™associazione con fenitoina ha evidenziato unโ€™attivitร  anticonvulsivante

additiva. In studi clinici di terapia aggiuntiva, adeguatamente controllati, non รจ stata dimostrata alcuna correlazione fra le concentrazioni plasmatiche di topiramato e la sua efficacia clinica. Nellโ€™uomo non รจ stata dimostrata alcuna evidenza di tolleranza.

Crisi di assenza

Sono stati effettuati due piccoli studi a braccio singolo in bambini di etร  compresa tra i 4-11 anni (CAPSS-326 e TOPAMAT-ABS-001). Uno includeva 5 bambini e lโ€™altro includeva 12 bambini prima che venisse sospeso per la mancanza di risposta terapeutica. Le dosi usate in questi studi erano allโ€™incirca

12 mg/kg nello studio TOPAMAT-ABS-001 e fino ad un massimo della dose minore di 9 mg/kg/giorno o 400 mg/giorno nello studio CAPSS-326. Questi studi non hanno fornito unโ€™evidenza sufficiente a raggiungere la conclusione riguardo allโ€™efficacia o alla sicurezza nella popolazione pediatrica.


Sincronil: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual รจ il meccanismo d’azione di Sincronil, ma รจ altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherร  ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo piรน il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Sincronil

Le formulazioni in compresse rivestite con film e in capsule rigide sono bioequivalenti.

Il profilo farmacocinetico di topiramato rispetto a quello di altri farmaci antiepilettici, dimostra una lunga emivita plasmatica, proprietร  farmacocinetiche lineari, clearance prevalentemente renale, assenza di legami proteici significativi e mancanza di metaboliti attivi clinicamente rilevanti.

Topiramato non รจ un potente induttore degli enzimi deputati al metabolismo dei farmaci, puรฒ essere somministrato indipendentemente dai pasti ed il monitoraggio routinario delle concentrazioni plasmatiche di topiramato non รจ necessario. Negli studi clinici, non รจ stata dimostrata alcuna relazione consistente fra le concentrazioni plasmatiche e lโ€™efficacia o gli eventi avversi.

Assorbimento

Topiramato รจ assorbito bene e rapidamente. Dopo la somministrazione orale di

100 mg di topiramato in soggetti sani, รจ stata raggiunta la concentrazione plasmatica media di picco (Cmax) di 1,5 ยตg/ml entro 2 – 3 ore (Tmax).

Sulla base del recupero di radioattivitร  dalle urine, lโ€™entitร  media dellโ€™assorbimento di una dose di topiramato da 100 mg marcato con 14C รจ stata almeno dell’81%. Il cibo non ha avuto effetti clinicamente significativi sulla biodisponibilitร  di topiramato.

Distribuzione

In linea generale, il 13-17% di topiramato รจ legato alle proteine plasmatiche. รˆ stata osservata una ridotta capacitร  di legame per topiramato in/su eritrociti che รจ saturabile a concentrazioni plasmatiche superiori a 4 ยตg/ml. Il volume di distribuzione รจ variato in modo inversamente proporzionale alla dose. Il volume medio apparente di distribuzione era compreso fra 0,8 e 0,55 l/kg per una dose unica, nellโ€™intervallo 100-1200 mg. รˆ stato riscontrato un effetto del sesso sul volume di distribuzione, con valori nelle femmine pari a circa il 50% di quelli nei maschi. Questo รจ stato attribuito alla piรน alta percentuale di grasso corporeo nelle pazienti di sesso femminile, senza conseguenze cliniche.

Biotrasformazione

Topiramato non รจ estensivamente metabolizzato nei volontari sani (~20%). รˆ metabolizzato fino al 50% in pazienti che ricevono terapia concomitante con farmaci antiepilettici, noti come induttori degli enzimi deputati al metabolismo dei farmaci. Sono stati isolati sei metaboliti, formati per idrossilazione, idrolisi e glucuronidazione, isolati, caratterizzati e identificati nel plasma, urine e feci nellโ€™uomo. Ogni metabolita rappresenta meno del 3% della radioattivitร  totale escreta dopo somministrazione di 14C -topiramato. Due metaboliti, che mantengono la maggior parte della struttura chimica di topiramato, sono stati testati e si sono dimostrati provvisti di attivitร  anticonvulsivante scarsa o nulla.

Eliminazione

Nellโ€™uomo, la principale via di eliminazione di topiramato immodificato e dei suoi metaboliti รจ renale (almeno lโ€™81% della dose). Il 66% circa di una dose di 14C -topiramato รจ escreto immodificato nelle urine entro 4 giorni. Dopo somministrazioni di topiramato da 50 e 100 mg, 2 volte al giorno, la clearance renale media รจ risultata rispettivamente pari a circa 18 ml/min e 17 ml/min. รˆ stato riscontrato un riassorbimento di topiramato a livello dei tubuli renali. Questo รจ stato confermato da studi condotti nei ratti, in cui topiramato รจ stato somministrato in associazione a probenecid, con un significativo aumento della clearance renale di topiramato. Complessivamente, la clearance plasmatica nellโ€™uomo รจ di circa 20 – 30 ml/min dopo la somministrazione orale.

Linearitร /non-linearitร 

Le concentrazioni plasmatiche di topiramato sono soggette a variazioni interindividuali modeste e pertanto il profilo farmacocinetico di topiramato รจ facilmente prevedibile. Nei volontari sani, la farmacocinetica di topiramato รจ lineare, con una clearance plasmatica costante e con unโ€™area sottesa alla curva della concentrazione plasmatica che cresce proporzionalmente alle dosi, in un intervallo posologico a dose orale singola compreso fra 100 e 400 mg. I pazienti con normale funzionalitร  renale possono impiegare da 4 a 8 giorni per raggiungere concentrazioni plasmatiche allo steady-state. Nei soggetti sani, dopo dosi orali multiple di 100 mg due volte al giorno, il valore medio di Cmax era di 6,76 ยตg/ml. Dopo somministrazioni orali di topiramato a dosi multiple di 50 e 100 mg due volte al giorno, lโ€™emivita di eliminazione plasmatica media era di circa 21 ore.

Uso con altri FAE

La somministrazione concomitante di dosi multiple di topiramato (da 100 a 400 mg due volte al giorno) e di fenitoina o carbamazepina, mostra incrementi delle concentrazioni plasmatiche di topiramato proporzionali alla dose.

Compromissione renale

La clearance plasmatica e renale di topiramato sono diminuite nei pazienti con funzionalitร  renale compromessa moderata e severa (CLCR ?70 ml/min). Conseguentemente, per una determinata dose, si prevedono concentrazioni

plasmatiche di topiramato allo steady-state piรน elevate nei pazienti con funzionalitร  renale compromessa rispetto a quelli con funzionalitร  renale nella norma. In aggiunta, i pazienti con insufficienza renale richiederanno un tempo piรน lungo per il raggiungimento dello steady-state a ciascuna dose. Nei pazienti con insufficienza renale moderata e grave, รจ raccomandata metร  della dose iniziale e il mantenimento della dose.

.

Topiramato รจ efficacemente eliminato dal plasma mediante emodialisi. Un periodo prolungato di emodialisi puรฒ causare una concentrazione di topiramato al di sotto dei livelli richiesti al mantenimento dellโ€™effetto antiepilettico. Per evitare la caduta rapida della concentrazione di topiramato durante lโ€™emodialisi, puรฒ essere richiesta una dose supplementare di topiramato. Lโ€™attuale aggiustamento della dose deve tener in conto 1) la durata del periodo di dialisi, 2) il tasso di clearance del sistema di dialisi in uso, 3) la clearance renale effettiva di topiramato dei pazienti dializzati.

Compromissione epatica

La clearance plasmatica di topiramato รจ ridotta in media del 26% nei pazienti con disfunzione epatica di grado da moderato a grave. Pertanto, topiramato deve essere somministrato con cautela in pazienti con disfunzione epatica.

Popolazione anziana

La clearance plasmatica di topiramato รจ invariata nei pazienti anziani, in assenza di patologia renale di fondo.

Popolazione pediatrica (farmacocinetica, bambini fino ai 12 anni di etร )

Analogamente agli adulti in terapia aggiuntiva, la farmacocinetica di topiramato รจ lineare anche nei bambini, con una clearance indipendente dalla dose e concentrazioni plasmatiche allo steady-state che aumentano proporzionalmente alla dose. Tuttavia, i bambini possiedono una clearance piรน elevata e una piรน breve emivita di eliminazione. Di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche di topiramato, a paritร  di dosaggio (mg/kg) somministrato, possono essere inferiori nei bambini rispetto agli adulti. Come per gli adulti, i farmaci antiepilettici induttori degli enzimi epatici diminuiscono le concentrazioni plasmatiche allo steady-state.


Sincronil: รจ un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Sincronil agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Sincronil รจ un farmaco sicuro?

Prima di tutto รจ necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Sincronil: dati sulla sicurezza

In studi non clinici sulla fertilitร , in ratti di sesso maschile o femminile, nonostante la tossicitร  sul padre e sulla madre giร  a partire da dosi di 8 mg/kg/die, non si sono osservati effetti sulla fertilitร , con dosi fino a 100 mg/kg/die.

Negli studi preclinici, topiramato ha mostrato di avere effetti teratogeni nelle specie studiate (topi, ratti e conigli). Nei topi, i pesi fetali e lโ€™ossificazione scheletrica erano ridotti a dosi di 500 mg/kg/die in concomitanza con la tossicitร  sulla madre. I numeri complessivi di malformazioni fetali nei topi aumentavano in tutti i gruppi trattati con il farmaco (20, 100 e 500 mg/kg/die).

Nei ratti, la tossicitร  materna correlata alla dose e quella embrio/fetale (riduzione dei pesi del feto e/o dellโ€™ossificazione scheletrica) erano osservati a partire da 20 mg/kg/die, con effetti teratogeni (difetti agli arti e alle dita) a dosi di 400 mg/kg/die e superiori. Nei conigli, la tossicitร  materna correlata alla dose si notava giร  a partire da 10 mg/kg/die, con tossicitร  embrio/fetale (aumentata letalitร ) a partire da 35 mg/kg/die, ed effetti teratogeni (malformazioni costali e vertebrali) a 120 mg/kg/die.

Gli effetti teratogeni osservati nei ratti e nei conigli erano simili a quelli visti con gli inibitori dellโ€™anidrasi carbonica, i quali non sono stati associati a malformazioni nel genere umano. Effetti sulla crescita erano inoltre indicati da pesi piรน bassi alla nascita e durante lโ€™allattamento per i cuccioli di ratti femmine trattate con 20 o 100 mg/kg/die durante la gestazione e lโ€™allattamento. Nei ratti, topiramato attraversa la barriera placentare.

Nei ratti giovani, la somministrazione orale giornaliera di topiramato a dosi fino a 300 mg/kg/die durante il periodo dello sviluppo corrispondente alla prima infanzia, allโ€™infanzia ed allโ€™adolescenza si traduceva in tossicitร  simili a quelle negli animali adulti (ridotto consumo di cibo con diminuzione della crescita ponderale, ipertrofia epatocellulare centrolobulare). Non cโ€™erano effetti rilevanti sulla crescita delle ossa lunghe (tibia) nรฉ sulla densitร  minerale (femore), sullo sviluppo pre-svezzamento e riproduttivo, sullo sviluppo neurologico (inclusa la valutazione della memoria e dellโ€™apprendimento), sullโ€™accoppiamento e la fertilitร  nรฉ sui parametri di isterotomia.

In una serie di test di mutagenicitร  in vitro ed in vivo, topiramato non ha mostrato alcun potenziale genotossico.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Sincronil: si puรฒ prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco รจ sicuro o no, รจ quello delle interazioni con altri farmaci.

Puรฒ infatti capitare che un farmaco, di per sรฉ innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo รจ vero anche per i prodotti erboristici: classico รจ l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Sincronil

Sincronil: interazioni

Effetti di topiramato sugli altri farmaci antiepilettici

Uno studio di interazione farmacocinetica in pazienti epilettici ha mostrato che lโ€™aggiunta di topiramato a lamotrigina non ha avuto effetti sulla concentrazione plasmatica allo steady-state di lamotrigina a dosi di topiramato comprese fra

100 e 400 mg/die. Inoltre, non รจ stata osservata alcuna variazione della concentrazione plasmatica allo steady-state di topiramato durante o dopo la sospensione del trattamento con lamotrigina (alla dose media di 327 mg/die).

Effetti di altri farmaci antiepilettici su topiramato

Fenitoina e carbamazepina riducono la concentrazione plasmatica di topiramato. Lโ€™aggiunta o lโ€™eliminazione di fenitoina o carbamazepina alla terapia con topiramato puรฒ richiedere un aggiustamento della dose di questโ€™ultimo. Questo deve essere fatto aumentando gradualmente la dose fino allโ€™effetto clinico. L’aggiunta o l’eliminazione di acido valproico non produce variazioni clinicamente significative delle concentrazioni plasmatiche di topiramato, e, pertanto, non richiede un aggiustamento della dose di topiramato. I risultati di queste interazioni sono riassunti qui di seguito:

FAE

cosomministr ati

Concentrazion e di FAE

Concentrazion e di Topiramato

Fenitoina โ€” ** ?
Carbamazepi
na
? ?
(CBZ)
Acido
valproico
? ?
Lamotrigina ? ?
Fenorbitale ? NS
Primidone ? NS

? = nessun effetto sulla concentrazione plasmatica (variazione ? 15%)

** = aumento delle concentrazioni plasmatiche in alcuni pazienti

? = riduzione delle concentrazioni plasmatiche NS = Non studiato

FAE = farmaci antiepilettici

FAE

cosomministr ati

Concentrazion e di FAE

Concentrazion e di Topiramato

Fenitoina โ€” ** ?
Carbamazepi
na
? ?
(CBZ)
Acido
valproico
? ?
Lamotrigina ? ?
Fenorbitale ? NS
Primidone ? NS

? = nessun effetto sulla concentrazione plasmatica (variazione ? 15%)

** = aumento delle concentrazioni plasmatiche in alcuni pazienti

? = riduzione delle concentrazioni plasmatiche NS = Non studiato

FAE = farmaci antiepilettici Altre interazioni farmacologiche

Digossina

In uno studio a dose singola, l’area sotto la curva (AUC) della concentrazione sierica di digossina si รจ ridotta del 12% per la contemporanea somministrazione di topiramato. La rilevanza clinica di questa osservazione non รจ stata stabilita. Quando topiramato รจ aggiunto o tolto a pazienti in terapia con digossina, si deve fare particolare attenzione al monitoraggio routinario della digossina sierica.

Farmaci depressivi dellโ€™SNC

La somministrazione concomitante di topiramato e alcol o altri farmaci depressivi del sistema nervoso centrale (SNC) non รจ stata valutata in studi clinici. Si raccomanda di non assumere topiramato in concomitanza con alcol o con altri farmaci depressivi dellโ€™SNC.

Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)

In caso di co-somministrazione di topiramato ed Erba di San Giovanni si potrebbe verificare il rischio di riduzione delle concentrazioni plasmatiche con conseguente perdita di efficacia. Non ci sono studi clinici che abbiano valutato questa possibile interazione.

Contraccettivi orali

In uno studio di interazione farmacocinetica, condotto in volontarie sane che assumevano contemporaneamente un contraccettivo orale contenente noretisterone (NET) 1 mg + etinilestradiolo 35 ยตg (EE), topiramato, somministrato a dosi comprese fra 50 e 200 mg/die in assenza di altri farmaci, non รจ stato associato a variazioni statisticamente significative dellโ€™esposizione media (AUC) a ciascun componente del contraccettivo orale. In un altro studio, lโ€™esposizione a EE รจ stata ridotta in modo statisticamente significativo con dosi di 200, 400 e 800 mg/die (rispettivamente 18%, 21% e 30%), quando somministrato come terapia aggiuntiva in pazienti epilettiche in trattamento con acido valproico. In entrambi gli studi, SINCRONIL (50-200 mg/die in volontarie sane e 200-800 mg/die in pazienti con epilessia) non ha inciso significativamente sullโ€™esposizione a NET. Benchรฉ vi fosse una riduzione dose- dipendente nellโ€™esposizione a EE a dosi comprese fra 200 e 800 mg/die (in pazienti con epilessia), non รจ stata osservata alcuna variazione significativa dose-dipendente nellโ€™esposizione a EE a dosi comprese fra 50 e 200 mg/die (in volontarie sane). Non รจ nota la rilevanza clinica delle variazioni riscontrate. Nelle pazienti che assumono contraccettivi orali in associazione con

topiramato, si deve considerare la possibilitร  di una riduzione dellโ€™efficacia contraccettiva e di un aumento dello spotting. Alle pazienti che assumono contraccettivi a base di estrogeni deve essere chiesto di segnalare ogni variazione dellโ€™andamento del sanguinamento. Lโ€™efficacia contraccettiva puรฒ essere ridotta anche in assenza di spotting.

Litio

In volontari sani รจ stata osservata una riduzione dellโ€™esposizione sistemica al litio (18% dellโ€™AUC) in corso di somministrazione concomitante di topiramato 200 mg/die. Nei pazienti con disturbo bipolare, la farmacocinetica del litio non รจ stata influenzata dal trattamento con topiramato a dosi di 200 mg/die; tuttavia, si รจ osservato un aumento dellโ€™esposizione sistemica (26% dellโ€™AUC) a seguito di dosi di topiramato fino a 600 mg/die. In caso di somministrazione concomitante di topiramato, i livelli di litio devono essere monitorati.

Risperidone

Studi di interazione tra farmaci, condotti con dose singola in volontari sani e con dosi multiple in pazienti con disturbo bipolare, hanno riportato risultati simili. Quando somministrato con topiramato a dosi crescenti di 100, 250 e 400 mg/die, si รจ osservata una riduzione dellโ€™esposizione sistemica a risperidone (somministrato a dosi comprese fra 1 e 6 mg/die) (16% e 33% dellโ€™AUC allo steady state, rispettivamente alle dosi di 250 e 400 mg/die). Tuttavia, le differenze nellโ€™AUC per la frazione attiva totale tra il trattamento con risperidone da solo e la combinazione con topiramato non erano statisticamente significative. Sono state osservate alterazioni minime nella farmacocinetica della frazione attiva totale (risperidone + 9-idrossirisperidone) e nessuna alterazione per 9-idrossirisperidone. Non sono state osservate variazioni significative nellโ€™esposizione sistemica alla frazione attiva totale di risperidone o a topiramato. Quando topiramato (250-400 mg/die) รจ stato aggiunto al trattamento in corso con risperidone (1-6 mg/die), sono stati riportati piรน frequentemente eventi avversi rispetto a prima dellโ€™introduzione di topiramato (rispettivamente 90% e 54%). Gli eventi avversi riportati con maggiore frequenza dopo lโ€™aggiunta di topiramato al trattamento con risperidone erano: sonnolenza (27% e 12%), parestesia (22% e 0%) e nausea

(18% e 9% rispettivamente).

Idroclorotiazide (HCTZ)

Uno studio di interazione tra farmaci, condotto in volontari sani, ha valutato la farmacocinetica allo steady-state di idroclorotiazide (25 mg ogni 24h) e di topiramato (96 mg ogni 12h), quando somministrati da soli o in concomitanza. I risultati di questo studio indicano che la Cmax di topiramato aumentava del 27% e lโ€™AUC del 29% in caso di aggiunta di HCTZ a topiramato. Non รจ noto il significato clinico di questa variazione. Lโ€™aggiunta di HCTZ alla terapia con topiramato puรฒ richiedere un aggiustamento della dose di topiramato. La farmacocinetica allo steady-state di HCTZ non รจ stata significativamente influenzata dalla somministrazione concomitante di topiramato. I risultati clinici di laboratorio hanno indicato riduzioni dei livelli sierici di potassio dopo la somministrazione di topiramato o di HCTZ. Tali riduzioni sono state maggiori quando HCTZ e topiramato erano somministrati in associazione.

Metformina

Uno studio di interazione tra farmaci, condotto in volontari sani, ha valutato il profilo farmacocinetico allo steady-state di metformina e di topiramato nel plasma, quando metformina รจ stata assunta da sola o in contemporanea a topiramato. I risultati di questo studio hanno indicato che i valori medi di Cmax e AUC0-12h di metformina sono aumentati rispettivamente del 18% e del 25%, mentre la CL/F media รจ diminuita del 20% quando metformina รจ stata co- somministrata con topiramato. Topiramato non ha influenzato il tmax di metformina. La significativitร  clinica dellโ€™effetto di topiramato sul profilo farmacocinetico di metformina non รจ chiara. La clearance plasmatica dopo dose orale di topiramato pare ridursi quando somministrato con metformina. Non si conosce lโ€™entitร  della variazione della clearance. La significativitร  clinica dellโ€™effetto di metformina sul profilo farmacocinetico di topiramato non รจ chiara.

Quando topiramato viene aggiunto o tolto a pazienti in trattamento con metformina, si deve fare molta attenzione al monitoraggio routinario per il controllo adeguato dello stato della malattia diabetica.

Pioglitazone

Uno studio di interazione tra farmaci, condotto in volontari sani, ha valutato la farmacocinetica allo steady-state di topiramato e pioglitazone, quando somministrati singolarmente e associati. In assenza di alterazioni di Cmax,ss, รจ stata osservata una riduzione del 15% nellโ€™AUC?,ss di pioglitazone. Questo risultato non era statisticamente significativo. Inoltre, รจ stata osservata una riduzione del 13% della Cmax,ss e del 16% dellโ€™AUC?,ss rispettivamente dellโ€™idrossi-metabolita attivo, oltre a un calo del 60% in entrambi i parametri del cheto-metabolita attivo. Non รจ nota la rilevanza clinica di questi risultati. Quando topiramato viene aggiunto al trattamento con pioglitazone, o quando pioglitazone รจ aggiunto alla terapia con topiramato, รจ opportuno porre molta attenzione al monitoraggio routinario dei pazienti, per un adeguato controllo dello stato della malattia diabetica.

Gliburide

Uno studio di interazione tra farmaci, condotto in pazienti con diabete di tipo 2, ha valutato la farmacocinetica allo steady-state di gliburide (5 mg/die) da sola e contemporaneamente a topiramato (150 mg/die). Durante la somministrazione di topiramato, รจ stata osservata una riduzione del 25% dellโ€™AUC24 di gliburide. Inoltre, lโ€™esposizione sistemica dei metaboliti attivi, 4- trans-idrossi-gliburide (M1) e 3-cis-idrossigliburide (M2), si รจ ridotta rispettivamente del 13% e del 15%. Il profilo farmacocinetico allo steady-state di topiramato non รจ stato influenzato dalla cosomministrazione di gliburide.

Quando topiramato รจ aggiunto alla terapia con gliburide, o quando gliburide รจ aggiunta alla terapia con topiramato, si deve fare molta attenzione al monitoraggio routinario dei pazienti, per un adeguato controllo dello stato della malattia diabetica.

Altre forme di interazione

Sostanze che predispongono alla nefrolitiasi

Topiramato, quando usato insieme ad altre sostanze che predispongono alla nefrolitiasi, puรฒ aumentare il rischio di nefrolitiasi. Con lโ€™impiego di topiramato, devono essere evitate sostanze di questo tipo, poichรฉ possono determinare un ambiente fisiologico che aumenta il rischio di formazione di calcoli renali.

Acido valproico

La somministrazione concomitante di topiramato e acido valproico รจ stata associata a iperammoniemia con o senza encefalopatia in pazienti che avevano tollerato entrambi i farmaci assunti singolarmente. Nella maggior parte dei casi, i segni e i sintomi si sono attenuati dopo la sospensione di ciascuno dei due farmaci (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.8). Questa reazione avversa non รจ dovuta ad unโ€™interazione farmacocinetica.

Ipotermia, definita come una diminuzione della temperatura corporea non intenzionale a valori < 35ยฐC, รจ stata segnalata in associazione allโ€™uso concomitante di topiramato ed acido valproico (VPA), sia in concomitanza con iperammoniemia sia in assenza di iperammoniemia. Questo evento avverso in pazienti che assumono topiramato e acido valproico contemporaneamente puรฒ verificarsi dopo lโ€™inizio del trattamento con topiramato o dopo lโ€™aumento della dose giornaliera di topiramato.

Studi aggiuntivi di interazione farmacocinetica

Sono stati condotti studi clinici per valutare le possibili interazioni del profilo farmacocinetico fra topiramato e altri farmaci. Di seguito sono riassunte le variazioni di Cmax o AUC conseguenti a tali interazioni. La seconda colonna (concentrazioni del farmaco concomitante) descrive ciรฒ che accade alla concentrazione del farmaco concomitante elencato nella prima colonna, dopo lโ€™aggiunta di topiramato. La terza colonna (concentrazione di topiramato) descrive il modo in cui la cosomministrazione di un farmaco elencato nella prima colonna modifica la concentrazione di topiramato.

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Sintesi dei risultati da studi clinici aggiuntivi di interazione farmacocinetica

Farmaco Concentrazione del Concentrazione di concomitante farmaco Topiramatoa
concomitantea
Amitriptilina
Diidroergotamina (orale e sottocutanea)
โ€” aumento del 20% di Cmax e AUC del
metabolita nortriptilina
NS
? ?
Aloperidolo โ€” aumento del 31% di AUC del metabolita
ridotto
NS
Propranololo
Sumatriptan (orale e sottocutaneo)
โ€” aumento del 17% di Cmax per 4-OH propranololo (TPM 50 mg ogni 12 h) aumento del 9% e del 16% di Cmax,
aumento del 9% e del 17% di AUC
(propranololo 40 ed 80 mg ogni 12 h rispettivamente)
? NS
Pizotifene ? ?
Diltiazem
Venlafaxina Flunarizina
Diminuzione del 25% di AUC di diltiazem e riduzione del 18% di
DEA, e ? per DEM *
aumento del 20% di AUC
? ?
aumento del 16% di AUC (TPM 50 mg ogni 12 h)b ?

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a = i valori % sono le variazioni di Cmax o AUC medi in trattamento, rispetto alla monoterapia

? = nessun effetto su Cmax e AUC (variazione ?15%) del composto non modificato

NS = Non studiato

*DEA = desacetil diltiazem, DEM = N-demetil diltiazem

b =

Aumento del 14% di AUC di flunarizina in soggetti in terapia con sola flunarizina. Lโ€™aumento dellโ€™esposizione puรฒ essere attribuita allโ€™accumulo durante il raggiungimento dello

steady state.


Sincronil: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato รจ quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacitร  di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacitร  di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacitร  fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Sincronil: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

SINCRONIL altera lievemente o moderatamente la capacitร  di guidare veicoli o di usare macchinari. Topiramato agisce sul sistema nervoso centrale e puรฒ provocare sonnolenza, capogiri o altri sintomi analoghi. Puรฒ inoltre causare disturbi visivi e/o vista offuscata. Queste reazioni avverse possono essere potenzialmente pericolose per i pazienti che guidano veicoli o usano macchinari, soprattutto fino a che non sia stabilita la risposta individuale al farmaco.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco