Sivextro 200 mg compressa rivestita film uso os blister pvc (Tedizolid Fosfato): sicurezza e modo d’azione
Sivextro 200 mg compressa rivestita film uso os blister pvc (Tedizolid Fosfato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Sivextro è indicato per il trattamento di infezioni batteriche acute della pelle e della struttura cutanea (ABSSSI) negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).
Occorre tenere in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso corretto degli agenti antibatterici.
Sivextro 200 mg compressa rivestita film uso os blister pvc: come funziona?
Ma come funziona Sivextro 200 mg compressa rivestita film uso os blister pvc? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Sivextro 200 mg compressa rivestita film uso os blister pvc
Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico, altri antibatterici, codice ATC: J01XX11
Meccanismo d’azione
Tedizolid fosfato è un profarmaco di ossazolidinone fosfato. L’attività antibatterica di tedizolid è mediata dal legame con la subunità 50S del ribosoma batterico che determina un’inibizione della sintesi proteica.
Tedizolid è attivo principalmente contro i batteri Gram-positivi.
Tedizolid presenta attività batteriostatica contro enterococchi, stafilococchi e streptococchi in vitro. Resistenza
Le mutazioni più comunemente osservate che provocano resistenza agli ossazolidinoni negli stafilococchi e negli enterococchi interessano una o più copie dei geni 23S rRNA (G2576U e T2500A). Gli organismi resistenti agli ossazolidinoni per via di mutazioni nei geni cromosomici che
codificano per il 23S rRNA o per le proteine ribosomiali (L3 e L4) presentano generalmente resistenza crociata a tedizolid.
Un secondo meccanismo di resistenza è codificato da un gene cfr (cloramfenicolo-florfenicolo resistenza) trasmesso da plasmide e associato a transposone, che negli stafilococchi e negli enterocchi conferisce resistenza a ossazolidinoni, fenicoli, lincosamidi, pleuromutiline, streptogramina A e macrolidi a 16 membri. A causa del gruppo idrossimetil in posizione C5, tedizolid resta attivo contro ceppi di Staphylococcus aureus che esprimono il gene cfr in assenza di mutazioni cromosomiche.
Il meccanismo d’azione è differente da quello dei medicinali antibatterici non appartenenti alla classe degli ossazolidinoni, pertanto è improbabile che si verifichi resistenza crociata tra tedizolid e altre classi di medicinali antibatterici.
Attività antibatterica in combinazione con altri agenti antibatterici e antifungini
Studi in vitro sull’associazione di tedizolid con amfotericina B, aztreonam, ceftazidime, ceftriaxone, ciprofloxacina, clindamicina, colistina, daptomicina, gentamicina, imipenem, ketoconazolo, minociclina, piperacillina, rifampicina, terbinafina, trimetoprim/sulfametossazolo e vancomicina indicano che non è stata dimostrata né attività sinergica né attività antagonista.
Breakpoint dei test di sensibilità
Di seguito sono indicati i breakpoint di concentrazione minima inibente (MIC) stabiliti da EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing):
| Organismi | Concentrazioni inibitorie minime (mg/L) | |
|---|---|---|
| Sensibile (?S) | Resistente (R>) | |
| Staphylococcus spp. | 0,5 | 0,5 |
| Streptococchi beta-emolitici di gruppo A, B, C, G | 0,5 | 0,5 |
|
Streptococchi del gruppo Viridans (solo il gruppo Streptococcus anginosus) |
0,25 | 0,25 |
Relazione farmacocinetica/farmacodinamica
Il rapporto AUC/MIC è il parametro farmacodinamico che ha dimostrato la migliore correlazione con l’efficacia in modelli di infezione da S. aureus nella coscia e nel polmone di topo.
In un modello di infezione da S. aureus nella coscia di topo, l’attività antibatterica di tedizolid è risultata ridotta in assenza di granulociti. Il rapporto AUC/MIC per ottenere l’attività batteriostatica in topi neutropenici è risultato almeno 16 volte superiore a quello osservato in animali immunocompetenti (vedere paragrafo 4.4).
Efficacia clinica contro patogeni specifici
Studi clinici hanno dimostrato l’efficacia contro i patogeni sensibili a tedizolid in vitro elencati sotto ciascuna indicazione.
Infezioni batteriche acute della pelle e della struttura cutanea
Staphylococcus aureus
Streptococcus pyogenes
Streptococcus agalactiae
Streptococcus anginosus (inclusi S. anginosus, S. intermedius e S. constellatus)
Attività antibatterica contro altri patogeni rilevanti
L’efficacia clinica contro i seguenti patogeni non è stata stabilita sebbene studi in vitro indicano che, in assenza di meccanismi acquisiti di resistenza, questi patogeni sarebbero sensibili a tedizolid:
Staphylococcus lugdunensis
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Sivextro in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento delle infezioni batteriche acute della pelle e della struttura cutanea (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Sivextro 200 mg compressa rivestita film uso os blister pvc: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Sivextro 200 mg compressa rivestita film uso os blister pvc, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Sivextro 200 mg compressa rivestita film uso os blister pvc
Tedizolid fosfato per via orale ed endovenosa è un profarmaco che viene rapidamente convertito dalle fosfatasi in tedizolid, la porzione microbiologicamente attiva. In questo paragrafo viene discusso solo il profilo farmacocinetico di tedizolid. Studi di farmacocinetica sono stati condotti su volontari sani e analisi di farmacocinetica di popolazione sono state condotte su pazienti arruolati negli studi di fase 3.
Assorbimento
Allo stato stazionario, i valori medi (DS) della Cmax di tedizolid nella somministrazione orale ed endovenosa di tedizolid fosfato sono risultati simili, rispettivamente pari a 2,2 (0,6) e 3,0
(0,7) mcg/mL, e quelli dell’AUC sono risultati rispettivamente pari a 25,6 (8,5) e 29,2
(6,2) mcg·h/mL. La biodisponibilità assoluta di tedizolid è superiore al 90%. Tedizolid raggiunge le concentrazioni plasmatiche di picco entro circa 3 ore dalla somministrazione orale di tedizolid fosfato a digiuno.
Le concentrazioni di picco (Cmax) di tedizolid sono ridotte del 26% circa e ritardate di 6 ore se tedizolid fosfato viene somministrato dopo un pasto ad alto tenore di lipidi rispetto a condizioni di digiuno, mentre l’esposizione totale (AUC0-?) resta invariata a digiuno e a stomaco pieno.
Distribuzione
La capacità di legame medio di tedizolid alle proteine plasmatiche nell’uomo è del 70-90% circa.
Il volume medio di distribuzione allo stato stazionario di tedizolid in adulti sani (n=8) in seguito alla somministrazione endovenosa di una dose singola di tedizolid fosfato 200 mg varia da 67 a 80 L.
Biotrasformazione
Eliminazione
Tedizolid è eliminato negli escreti, principalmente sotto forma di sulfoconiugato non circolante. In seguito a una singola somministrazione orale a digiuno di tedizolid fosfato marcato con C14, l’eliminazione è avvenuta prevalentemente per via epatica, con l’81,5% della dose radioattiva
recuperato nelle feci e il 18% nelle urine e per la maggior parte (>85%) entro 96 ore. Meno del 3% della dose somministrata di tedizolid fosfato è escreto sotto forma di tedizolid attivo. L’emivita di eliminazione di tedizolid è di circa 12 ore e la clearance endovenosa è di 6-7 L/h.
Linearità/Non linearità
Tedizolid ha mostrato una farmacocinetica lineare in relazione a dose e tempo. La Cmax e l’AUC di tedizolid sono aumentate approssimativamente in misura proporzionale alla dose nell’intervallo di 200-1.200 mg per una singola dose orale e nell’intervallo di 100-400 mg per la somministrazione endovenosa. Le concentrazioni allo stato stazionario vengono raggiunte entro 3 giorni e indicano un modesto accumulo di principio attivo, pari all’incirca al 30%, in seguito a somministrazione orale o endovenosa di più dosi giornaliere, come previsto da un’emivita di circa 12 ore.
Popolazioni particolari
Compromissione renale
In seguito alla somministrazione di una singola dose endovenosa (e.v.) di 200 mg di tedizolid fosfato a 8 soggetti con compromissione renale grave, definita come eGFR <30 mL/min, la Cmax è rimasta sostanzialmente immutata e l’AUC0-? ha subito una variazione inferiore al 10% rispetto a 8 controlli sani appaiati. L’emodialisi non determina un’eliminazione significativa di tedizolid dalla circolazione sistemica, come valutato in soggetti con malattia renale in stadio terminale (eGFR <15 mL/min). La eGFR è stata calcolata tramite l’equazione MDRD4.
Compromissione epatica
In seguito alla somministrazione di una singola dose orale di 200 mg di tedizolid fosfato, la farmacocinetica di tedizolid non è risultata alterata in pazienti con compromissione epatica moderata (n=8) o grave (n=8) (classi B e C di Child-Pugh).
Popolazione anziana (?65 anni)
In seguito alla somministrazione di una singola dose orale di 200 mg di tedizolid fosfato, la farmacocinetica di tedizolid in volontari anziani sani (età pari o superiore a 65 anni, con almeno 5 soggetti di almeno 75 anni; n=14) è risultata sovrapponibile a quella di soggetti di controllo più giovani (età 25-45 anni; n=14).
Popolazione pediatrica
La farmacocinetica di tedizolid è stata valutata negli adolescenti (di età compresa tra 12 e 17 anni; n=20) in seguito alla somministrazione di una singola dose di tedizolid fosfato 200 mg per via orale o per via e.v. e negli adolescenti (di età compresa tra 12 e < 18 anni; n=91) in trattamento con tedizolid fosfato 200 mg somministrato per via e.v. o per via orale ogni 24 ore per 6 giorni. La Cmax media e l’AUC0-24h stimate allo stato stazionario per tedizolid negli adolescenti erano 3,37 ?g/mL e 30,8?g?h/mL, sono risultate simili a quelle negli adulti.
Sesso
L’impatto del sesso sulla farmacocinetica di tedizolid fosfato è stato valutato in soggetti maschili e femminili sani nell’ambito di studi clinici e in un’analisi di farmacocinetica di popolazione. La farmacocinetica di tedizolid è risultata simile nei due sessi.
Studi di interazione farmacologica
Effetti di altri medicinali su Sivextro
In vitro sono state identificate molteplici isoforme (SULT1A1, SULT1A2 e SULT2A1) delle sulfotransferasi (SULT) che sono in grado di coniugare tedizolid, il che indica che non esiste un singolo isoenzima necessario per la clearance di tedizolid.
Effetti di Sivextro su altri medicinali
Enzimi metabolizzanti il farmaco
Trasportatori di membrana
In uno studio clinico di confronto della farmacocinetica di una dose singola (10 mg) di rosuvastatina (substrato della BCRP) somministrata da sola o in associazione con la somministrazione orale di tedizolid fosfato 200 mg , l’AUC e la Cmax della rosuvastatina sono aumentate, rispettivamente di circa il 70% e il 55%, quando questa era co-somministrata con Sivextro. Pertanto, Sivextro somministrato per via orale può dar luogo ad un’inibizione della BCRP a livello intestinale.
Inibizione delle monoamino-ossidasi
Tedizolid è un inibitore reversibile delle MAO in vitro; tuttavia, non si prevedono interazioni sulla base del confronto dei valori di IC50 e delle esposizioni plasmatiche attese nell’uomo. Non sono emerse evidenze di inibizione delle MAO-A negli studi di fase 1 specificamente progettati per indagare il potenziale di questa interazione.
Agenti adrenergici
Sono stati condotti due studi crossover controllati con placebo per valutare il potenziale allo stato stazionario di 200 mg di tedizolid fosfato per via orale per migliorare le risposte pressorie alla pseudoefedrina e alla tiramina in individui sani. Non sono emerse variazioni significative della pressione arteriosa o della frequenza cardiaca con pseudoefedrina. La dose mediana di tiramina necessaria a provocare un aumento della pressione arteriosa sistolica ?30 mmHg rispetto al basale pre- dose è stata di 325 mg con tedizolid fosfato rispetto a 425 mg con placebo. Non si ritiene che la somministrazione di Sivextro con alimenti ricchi in tiramina (ovvero contenenti livelli di tiramina di circa 100 mg) possa indurre una risposta pressoria.
Agenti serotoninergici
In un modello di topo predittivo dell’attività serotoninergica nel cervello non sono state rilevate differenze negli effetti serotoninergici osservati con dosi di tedizolid fosfato fino a 30 volte superiori alla dose equivalente nell’uomo rispetto al controllo con veicolo. I dati sull’interazione tra agenti serotoninergici e tedizolid fosfato nei pazienti sono limitati. Negli studi di fase 3 i soggetti trattati con agenti serotoninergici inclusi antidepressivi quali gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), gli antidepressivi triciclici e gli agonisti del recettore della serotonina
5-idrossitriptamina (5-HT1) (triptani), meperidina o buspirone sono stati esclusi.
Sivextro 200 mg compressa rivestita film uso os blister pvc: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Sivextro 200 mg compressa rivestita film uso os blister pvc agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Sivextro 200 mg compressa rivestita film uso os blister pvc è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Sivextro 200 mg compressa rivestita film uso os blister pvc: dati sulla sicurezza
Non sono stati condotti studi sulla cancerogenicità a lungo termine di tedizolid fosfato.
La ripetuta somministrazione orale ed e.v. di tedizolid fosfato a ratti in studi di tossicologia della durata di 1 mese e di 3 mesi, ha prodotto ipocellularità (mieloide, eritroide e megacariocitaria) del midollo osseo dose- e tempo-dipendente, con associata riduzione dei globuli rossi, dei globuli bianchi e delle piastrine circolanti. Questi effetti hanno mostrato segni di reversibilità e si sono verificati a livelli di esposizione plasmatica di tedizolid (AUC) ?6 volte superiori all’esposizione plasmatica associata alla dose terapeutica per l’uomo. In uno studio di immunotossicologia sui ratti della durata di 1 mese, la somministrazione orale ripetuta di tedizolid fosfato ha ridotto in misura significativa i linfociti B e T splenici e ha ridotto i titoli di IgG nel plasma. Questi effetti si sono verificati a livelli di esposizione plasmatica (AUC) di tedizolid ?3 volte superiori all’esposizione plasmatica attesa nell’uomo associata alla dose terapeutica.
Uno speciale studio di neuropatologia è stato condotto su ratti pigmentati Long Evans cui è stato somministrato tedizolid fosfato su base giornaliera per un massimo di 9 mesi. In questo studio è stata condotta una valutazione morfologica sensibile del tessuto del sistema nervoso centrale e periferico fissato per perfusione. Non sono emerse evidenze di neurotossicità, incluse modificazioni neurocomportamentali o neuropatia ottica o periferica, associate a tedizolid dopo 1, 3, 6 o 9 mesi di somministrazione orale fino a dosi con livelli di esposizione plasmatica (AUC) fino a 8 volte maggiori all’esposizione plasmatica attesa nell’uomo alla dose terapeutica orale.
Tedizolid fosfato è risultato negativo per la genotossicità in tutti i test in vitro (mutazione inversa batterica [Ames], aberrazione cromosomica in cellule polmonari di criceto cinese [CHL]) e in tutti i test in vivo (micronucleo del midollo osseo nel topo, sintesi del DNA non programmata nel fegato di ratto). È stata inoltre valutata la genotossicità di tedizolid, generato da tedizolid fosfato in seguito ad attivazione metabolica (in vitro e in vivo). Tedizolid è risultato positivo in un test di aberrazione cromosomica in cellule CHL in vitro ma negativo per la genotossicità in altri test in vitro (test di Ames, test di mutagenicità del linfoma di topo) e in vivo in un test del micronucleo del midollo osseo nel topo.
Tedizolid fosfato non ha effetti avversi sulla fertilità o sulla capacità riproduttiva di ratti maschio, inclusa la spermatogenesi, a dosi orali fino alla dose massima testata di 50 mg/kg/die o di ratti femmina adulti a dosi orali fino a alla dose massima testata di 15 mg/kg/die. Queste dosi equivalgono a margini di esposizione ?5,3 volte per gli esemplari maschio e ?4,2 volte per gli esemplari femmina rispetto ai livelli plasmatici di AUC0-24 di tedizolid alla dose terapeutica orale per l’uomo.
Studi sullo sviluppo embriofetale nei topi e nei ratti non hanno mostrato evidenze di teratogenicità a livelli di esposizione rispettivamente 4 e 6 volte superiori a quelli attesi nell’uomo. In questi studi tedizolid fosfato ha dimostrato effetti di tossicità sullo sviluppo fetale nei topi e nei ratti. Effetti sullo sviluppo fetale nei topi in assenza di tossicità materna hanno incluso una riduzione del peso fetale e un aumento dell’incidenza di fusione della cartilagine costale (un’esacerbazione della normale predisposizione genetica a variazioni sternali nel ceppo CD-1 di topo) alla dose elevata di
25 mg/kg/die (4 volte il livello di esposizione stimato nell’uomo in base all’AUC). Nei ratti una riduzione del peso fetale e un aumento delle variazioni scheletriche comprese una ridotta ossificazione di sternebre, vertebre e cranio sono stati osservati alla dose elevata di 15 mg/kg/die (6 volte l’esposizione stimata nell’uomo in base all’AUC) e sono stati associati a tossicità materna (riduzione del peso corporeo materno). I livelli NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) per la tossicità fetale nei topi (5 mg/kg/die) e la tossicità materna e fetale nei ratti (2,5 mg/kg/die) sono risultati associati ai valori dell’area sotto la curva (AUC) plasmatici di tedizolid approssimativamente equivalenti al valore di AUC di tedizolid associato alla dose terapeutica orale per l’uomo.
Tedizolid è escreto nel latte di femmine di ratto e le concentrazioni osservate sono risultate simili a quelle misurate nel plasma materno.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Sivextro 200 mg compressa rivestita film uso os blister pvc: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Sivextro 200 mg compressa rivestita film uso os blister pvc
Sivextro 200 mg compressa rivestita film uso os blister pvc: interazioni
Interazioni farmacocinetiche
In uno studio clinico di confronto della farmacocinetica di una dose singola (10 mg) di rosuvastatina (substrato della proteina di resistenza del cancro al seno [BCRP]) somministrata da sola o in associazione con tedizolid fosfato (dose orale di 200 mg una volta al giorno), l’AUC e la Cmax della rosuvastatina sono aumentate, rispettivamente di circa il 70% e il 55%, quando questa è stata co- somministrata con tedizolid fosfato. Pertanto, tedizolid fosfato somministrato per via orale può dar luogo ad un’inibizione della BCRP a livello intestinale. Se possibile, durante i 6 giorni di trattamento con tedizolid fosfato per via orale, si deve prendere in considerazione un’interruzione del medicinale substrato della BCRP somministrato in concomitanza (come imatinib, lapatinib, metotrexato, pitavastatina, rosuvastatina, sulfasalazina e topotecan).
Interazioni farmacodinamiche
Inibizione delle monoamino-ossidasi
Tedizolid è un inibitore reversibile delle monoamino-ossidasi (MAO) in vitro; tuttavia, non si prevedono interazioni sulla base del confronto dei valori di IC50 per l’inibizione delle MAO-A e le esposizioni plasmatiche previste nell’uomo. Sono stati condotti studi di interazione farmacologica su volontari sani per stabilire gli effetti di 200 mg di tedizolid fosfato per via orale allo stato stazionario sugli effetti pressori indotti dalla pseudoefedrina e dalla tiramina. Nei volontari sani non sono emerse variazioni significative della pressione arteriosa o della frequenza cardiaca con la pseudoefedrina e non è stato osservato alcun aumento clinicamente rilevante della sensibilità alla tiramina.
Potenziali interazioni serotoninergiche
Il potenziale di interazione serotoninergica non è stato studiato né in pazienti né in volontari sani (vedere paragrafo 5.2).
Sivextro 200 mg compressa rivestita film uso os blister pvc: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Sivextro 200 mg compressa rivestita film uso os blister pvc: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Sivextro può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari poiché può provocare capogiri, affaticamento o, meno comunemente, sonnolenza (vedere paragrafo 4.8).
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco