Stutan: รจ un farmaco sicuro? Come funziona?

Stutan (Lacosamide): sicurezza e modo d’azione

Stutan (Lacosamide) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

STUTAN รจ indicata come monoterapia e come terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi epilettiche ad esordio parziale con o senza generalizzazione secondaria in pazienti adulti ed adolescenti (16-18 anni) con epilessia.

Stutan: come funziona?

Ma come funziona Stutan? Qual รจ il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Stutan

Categoria farmacoterapeutica: antiepilettici, altri antiepilettici, codice ATC: N03AX18 Meccanismo dโ€™azione

Il principio attivo, lacosamide (R-2-acetamido-N-benzil-3-metossipropionamide) รจ un aminoacido a cui sono stati aggiunti altri gruppi funzionali.

Il preciso meccanismo dโ€™azione attraverso cui lacosamide esercita lโ€™effetto antiepilettico nellโ€™uomo non รจ stato ancora del tutto spiegato. Studi di elettrofisiologia condotti in vitro hanno dimostrato che lacosamide potenzia selettivamente lโ€™inattivazione lenta dei canali del sodio voltaggio-dipendenti, dando luogo ad una stabilizzazione delle membrane neuronali ipereccitabili.

Effetti farmacodinamici

Lacosamide ha mostrato un effetto protettivo nei confronti delle crisi in un ampio spettro di modelli animali di crisi parziali e generalizzate primarie ed ha ritardato lโ€™insorgere del kindling.

In studi pre-clinici, lacosamide, in combinazione con levetiracetam, carbamazepina, fenitoina, valproato, lamotrigina, topiramato o gabapentin, ha mostrato effetti anticonvulsivanti sinergici o additivi.

Efficacia e sicurezza clinica

Monoterapia

L’efficacia di lacosamide come monoterapia รจ stata stabilita in un confronto di non-inferioritร  in doppio cieco, a gruppi paralleli, verso carbamazepina RC in 886 pazienti di etร  pari o superiore a 16 anni con epilessia di nuova o recente diagnosi. I pazienti dovevano presentare crisi ad esordio parziale non provocate con o senza generalizzazione secondaria. I pazienti sono stati randomizzati ad assumere compresse di carbamazepina RC o lacosamide, in un rapporto 1:1. La dose era basata sulla risposta alle dosi che variavano da 400 a 1200 mg/die per carbamazepina RC e da 200 a 600 mg/die per lacosamide. La durata del trattamento รจ stata fino a 121 settimane a seconda della risposta clinica. I tassi stimati di libertร  dalle crisi a 6 mesi sono stati del 89,8% per i pazienti trattati con lacosamide e del 91,1% per i pazienti trattati con carbamazepina RC utilizzando il metodo di analisi di sopravvivenza Kaplan-Meier. La differenza assoluta aggiustata tra i trattamenti era -1,3% (95% CI: – 5,5, 2,8). Le stime Kaplan-Meier dei tassi di libertร  dalle crisi a 12 mesi sono state 77,8% per i pazienti trattati con lacosamide e 82,7% per i pazienti trattati con carbamazepina RC.

I tassi di libertร  dalle crisi a 6 mesi nei pazienti anziani di 65 anni e oltre (62 pazienti nel braccio lacosamide, 57 pazienti nel braccio carbamazepina RC) sono risultati simili tra i due gruppi di trattamento. I tassi erano anche simili a quelli osservati nella popolazione generale. Nella popolazione anziana, la dose di mantenimento di lacosamide รจ stata di 200 mg/die in 55 pazienti (88,7%), di 400 mg/die in 6 pazienti (9,7%) e la dose รจ stata aumentata oltre i 400 mg/die in 1 paziente (1,6%).

Conversione alla monoterapia

L’efficacia e la sicurezza di lacosamide nella conversione alla monoterapia sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, con controllo storico. In questo studio, 425 pazienti di etร  compresa tra 16 e 70 anni, con crisi epilettiche ad esordio parziale non controllate, in trattamento con dosi stabili di 1 o 2 medicinali antiepilettici disponibili in commercio, sono stati

randomizzati per essere convertiti alla monoterapia con lacosamide (400 mg/die o 300 mg/die in un rapporto 3:1). Nei pazienti trattati che hanno completato la titolazione e hanno iniziato a sospendere i medicinali antiepilettici (rispettivamente 284 e 99), si รจ mantenuta la monoterapia nel 71,5% e nel 70,7% dei soggetti rispettivamente per 57-105 giorni (mediana di 71 giorni), oltre il periodo di osservazione mirata di 70 giorni.

Terapia aggiuntiva

Lโ€™efficacia di lacosamide come terapia aggiuntiva alle dosi raccomandate (200 mg/die, 400 mg/die) รจ stata valutata in 3 studi clinici multicentrici, randomizzati, controllati verso placebo, con un periodo di mantenimento di 12 settimane. Negli studi controllati verso placebo in cui รจ stato utilizzato come terapia aggiuntiva, lacosamide ha dimostrato di essere efficace anche alla dose di 600 mg/die, tuttavia lโ€™efficacia si รจ dimostrata simile a quella ottenuta con 400 mg/die e la dose รจ stata meno tollerata dai pazienti a causa delle reazioni avverse a carico del SNC e del tratto gastrointestinale. Perciรฒ la dose di 600 mg/die non รจ raccomandata. La dose massima raccomandata รจ di 400 mg/die. Questi studi hanno coinvolto un totale di 1308 pazienti con unโ€™anamnesi media di 23 anni di crisi ad esordio parziale, e sono stati disegnati allo scopo di valutare lโ€™efficacia e la sicurezza di lacosamide, in associazione con 1-3 antiepilettici, in pazienti con crisi ad esordio parziale con o senza generalizzazione secondaria non ben controllate dalla terapia. Complessivamente, la percentuale di pazienti che hanno ottenuto una riduzione della frequenza delle crisi pari al 50%, รจ stata del 23%, 34% e 40% per il placebo, per lacosamide 200 mg/die e lacosamide 400 mg/die.

La farmacocinetica e la sicurezza di una singola dose di carico di lacosamide per via endovenosa sono state determinate in uno studio multicentrico in aperto disegnato per valutare la sicurezza e la tollerabilitร  di un rapido inizio del trattamento con lacosamide utilizzando una singola dose di carico per via endovenosa (inclusa la dose di 200 mg) seguita dalla somministrazione di due dosi orali giornaliere (equivalenti alla dose per via endovenosa) come terapia aggiuntiva in soggetti adulti dai 16 ai 60 anni di etร  con crisi ad esordio parziale.


Stutan: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual รจ il meccanismo d’azione di Stutan, ma รจ altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherร  ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo piรน il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Stutan

Assorbimento

Lacosamide รจ rapidamente e completamente assorbita in seguito a somministrazione orale. La biodisponibilitร  orale di lacosamide compresse รจ prossima al 100 %. In seguito a somministrazione orale, la concentrazione plasmatica di lacosamide immodificata aumenta rapidamente e raggiunge la Cmax approssimativamente tra 0,5 e 4 ore dopo lโ€™assunzione. Velocitร  ed entitร  dellโ€™assorbimento non sono influenzate dal cibo.

Distribuzione

Il volume di distribuzione รจ approssimativamente di 0,6 L/Kg. Il legame di lacosamide con le proteine plasmatiche รจ inferiore al 15%.

Biotrasformazione

Il 95% della dose somministrata viene escreta nelle urine come farmaco e metaboliti. Il metabolismo di lacosamide non รจ stato completamente caratterizzato.

I principali composti escreti con le urine sono lacosamide immodificata (approssimativamente il 40% della dose) e il suo metabolita O-demetilato (meno del 30%).

Una frazione polare ipotizzata essere un derivato della serina si riscontra approssimativamente per il 20% nelle urine, ma รจ stata rilevata in piccole quantitร  (0-2%) nel plasma di alcuni soggetti. Piccole quantitร  di ulteriori metaboliti (0,5โ€“2%) sono state riscontrate nelle urine.

Eliminazione

Le principali vie di eliminazione di lacosamide dal circolo sistemico sono rappresentate dallโ€™escrezione renale e dalla biotrasformazione. In seguito a somministrazione orale ed endovenosa di lacosamide marcata, approssimativamente il 95% della radioattivitร  somministrata รจ stata riscontrata nelle urine, e meno dello 0,5% nelle feci. Lโ€™emivita del farmaco immodificato รจ di circa 13 ore. La farmacocinetica รจ dose-dipendente e costante nel tempo, con scarsa variabilitร  intra- ed inter-paziente. In seguito a doppia somministrazione giornaliera, lo steady state รจ raggiunto nellโ€™arco di 3 giorni. La concentrazione plasmatica aumenta con un fattore di accumulazione approssimativamente pari a 2.

Una singola dose di carico di 200 mg determina concentrazioni allo steady-state paragonabili a quelle della somministrazione giornaliera di due dosi orali di 100 mg.

Farmacocinetica in categorie speciali di pazienti

Sesso

Studi clinici indicano che il sesso non influenza in maniera rilevante la concentrazione plasmatica di lacosamide.

Danno renale

Lโ€™AUC di lacosamide aumenta approssimativamente del 30% in pazienti con danno renale lieve e moderata e del 60% in pazienti con danno renale grave e in pazienti con insufficienza renale allo stadio finale che richiedono emodialisi, rispetto ai soggetti sani, mentre la Cmax rimane invariata. Lโ€™emodialisi รจ in grado di rimuovere efficacemente la lacosamide dal plasma. La riduzione dellโ€™AUC di lacosamide รจ di circa il 50 % a seguito di un trattamento di emodialisi di 4 ore. Di conseguenza, si raccomanda una dose supplementare in pazienti sottoposti ad emodialisi (vedere paragrafo 4.2). La concentrazione plasmatica del metabolita O-demetilato รจ risultata aumentata di diverse volte in pazienti con compromissione renale moderata e grave. Nei pazienti con insufficienza renale allo stadio finale, in assenza di emodialisi, i livelli del metabolita erano aumentati ed in continua crescita durante le 24 ore di campionamento. Non รจ noto se lโ€™aumentata concentrazione plasmatica del metabolita nellโ€™insufficienza renale allo stadio finale possa dar luogo ad eventi avversi, ma non รจ stata identificata alcuna attivitร  farmacologica di tale metabolita.

Compromissione epatica

Soggetti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh B) hanno presentato concentrazioni plasmatiche di lacosamide piรน elevate (AUCnorm incrementata approssimativamente del 50%).

Lโ€™esposizione piรน elevata รจ risultata essere in parte dovuta ad una ridotta funzionalitร  renale nei soggetti studiati. Si stima che la riduzione della clearance non renale in tali pazienti sia responsabile di un incremento del 20% della AUC di lacosamide. La farmacocinetica di lacosamide non รจ stata valutata in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafo 4.2).

Anziani (di etร  superiore ai 65 anni)

In uno studio in soggetti anziani di entrambi i sessi, che ha incluso 4 pazienti al di sopra dei 75 anni, lโ€™AUC รจ risultata aumentata circa del 30% negli uomini e del 50% nelle donne, rispetto a soggetti giovani di sesso maschile. Ciรฒ รจ dovuto in parte al minor peso corporeo. La differenza normalizzata per il peso corporeo รจ del 26 e del 23%, rispettivamente. รˆ stato inoltre osservato un aumento nella variabilitร  dellโ€™esposizione al medicinale. In questo studio, la clearance renale di lacosamide รจ risultata

solo lievemente ridotta nei pazienti anziani.

Non รจ ritenuta necessaria una riduzione generale della dose, a meno che non sia indicata a causa di una ridotta funzionalitร  renale (vedere paragrafo 4.2).


Stutan: รจ un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Stutan agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Stutan รจ un farmaco sicuro?

Prima di tutto รจ necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Stutan: dati sulla sicurezza

Negli studi di tossicitร , le concentrazioni plasmatiche di lacosamide ottenute erano simili o di poco superiori a quelle osservate nei pazienti, lasciando margini bassi o non lasciando margine ulteriore per quanto riguarda lโ€™esposizione nellโ€™uomo.

Uno studio di safety pharmacology in cui lacosamide รจ stata somministrata per via endovenosa a cani anestetizzati ha mostrato incrementi transitori dellโ€™intervallo PR e della durata del complesso QRS, oltre a diminuzioni pressorie dovute molto probabilmente ad un effetto cardiodepressivo. Queste alterazioni transitorie hanno avuto inizio nello stesso intervallo di concentrazioni ottenuto in seguito alla somministrazione della dose massima raccomandata. In cani anestetizzati e in scimmie Cynomolgus sono stati osservati un rallentamento della conduzione atrio-ventricolare, blocco atrio- ventricolare e dissociazione atrio-ventricolare a dosi comprese tra 15-60 mg/kg, somministrate per via endovenosa.

In studi di tossicitร  a dosi ripetute, alterazioni epatiche lievi e reversibili sono state osservate nei ratti a partire da dosi 3 volte superiori ai livelli clinici di esposizione. Tali modifiche includevano un aumento di peso del fegato, ipertrofia degli epatociti, aumento dei livelli sierici degli enzimi epatici ed incremento dei livelli di colesterolo totale e trigliceridi. Ad eccezione dellโ€™ipertrofia degli epatociti, non sono state rilevate ulteriori alterazioni istopatologiche.

In studi della tossicitร  riproduttiva e dello sviluppo nei roditori e nei conigli, gli unici effetti teratogeni riscontrati riguardavano un aumento nel numero di cuccioli nati morti e di morti perinatali, e una leggera riduzione delle dimensioni della figliata viva e del peso corporeo nei ratti a dosi materno- tossiche corrispondenti ad unโ€™esposizione sistemica simile a quella riscontrata nella pratica clinica.

Dal momento che non รจ stato possibile testare livelli di esposizione piรน elevati negli animali a causa della materno-tossicitร  di queste dosi, i dati non sono sufficienti per stabilire il potenziale embrio- fetotossico e teratogenico di lacosamide.

Studi effettuati nei ratti indicano che lacosamide e/o i suoi metaboliti attraversano rapidamente la placenta.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Stutan: si puรฒ prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco รจ sicuro o no, รจ quello delle interazioni con altri farmaci.

Puรฒ infatti capitare che un farmaco, di per sรฉ innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo รจ vero anche per i prodotti erboristici: classico รจ l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Stutan

Stutan: interazioni

Lacosamide deve essere somministrata con cautela in pazienti trattati con medicinali che notoriamente portano ad un prolungamento dellโ€™intervallo PR (es. carbamazepina, lamotrigina, eslicarbazepina, pregabalin), ed in pazienti trattati con antiaritmici di classe I. Tuttavia, lโ€™analisi dei sottogruppi negli studi clinici non ha evidenziato un prolungamento piรน marcato dellโ€™intervallo PR nei pazienti in trattamento concomitante con carbamazepina o lamotrigina.

Dati in vitro

in vivo

Potenti induttori enzimatici quali la rifampicina o lโ€™erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) possono ridurre moderatamente lโ€™esposizione sistemica di lacosamide. Di conseguenza, ogni trattamento con questi induttori enzimatici deve essere iniziato o sospeso con cautela.

Antiepilettici

Negli studi di interazione, lacosamide non ha influenzato in maniera significativa le concentrazioni plasmatiche di carbamazepina ed acido valproico. I livelli plasmatici di lacosamide non sono stati alterati dalla carbamazepina e dallโ€™acido valproico. Unโ€™analisi farmacocinetica di popolazione ha evidenziato che il trattamento concomitante con altri antiepilettici noti per essere degli induttori enzimatici (carbamazepina, fenitoina e fenobarbitale, a diversi dosaggi) ha ridotto lโ€™esposizione sistemica complessiva di lacosamide del 25%.

Contraccettivi orali

In uno studio di interazione non รจ stata riscontrata alcuna interazione clinicamente rilevante tra lacosamide e i contraccettivi orali etinilestradiolo e levonorgestrel. Le concentrazioni di progesterone non hanno subito influenze quando i due medicinali sono stati somministrati contemporaneamente.

Altre

Studi di interazione hanno dimostrato che lacosamide non ha alcun effetto sulla farmacocinetica della digossina. Non vi รจ alcuna interazione clinicamente rilevante tra lacosamide e metformina.

La somministrazione contemporanea di warfarin con lacosamide non risulta in un cambiamento clinicamente rilevante nella farmacocinetica e nella farmacodinamica di warfarin.

Sebbene non siano disponibili dati riguardanti lโ€™interazione di lacosamide con lโ€™alcol, un effetto farmacodinamico non puรฒ essere escluso.

Lacosamide presenta un basso legame con le proteine plasmatiche (meno del 15%). Di conseguenza, la presenza di interazioni clinicamente rilevanti con altri farmaci mediante competizione per i siti di legame con le proteine รจ considerata improbabile.


Stutan: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato รจ quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacitร  di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacitร  di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacitร  fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Stutan: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Lacosamide esercita unโ€™influenza da lieve a moderata sulla capacitร  di guidare e di utilizzare macchinari. Il trattamento con lacosamide รจ stato associato a capogiro e visione offuscata.

Di conseguenza, i pazienti non devono guidare o utilizzare macchinari potenzialmente pericolosi, fino a che non hanno familiarizzato con gli effetti di lacosamide sulla loro abilitร  di eseguire queste attivitร .

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco