Zerit 20 mg capsula rigida (Stavudina): sicurezza e modo d’azione
Zerit 20 mg capsula rigida (Stavudina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Zerit è indicato in combinazione con altri farmaci antiretrovirali per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici (di età superiore ai 3 mesi) infetti dal virus HIV solo quando gli altri antiretrovirali non possono essere utilizzati. La durata del trattamento con Zerit deve essere limitata al tempo più breve possibile (vedere paragrafo 4.2).
Zerit 20 mg capsula rigida: come funziona?
Ma come funziona Zerit 20 mg capsula rigida? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Zerit 20 mg capsula rigida
Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, nucleosidi e nucleotidi inibitori della trascrittasi inversa,codice ATC: J05AF04.
Meccanismo d’azione
La stavudina, un analogo timidinico, è fosforilata dalle chinasi cellulari a stavudina trifosfato che inibisce la transcriptasi inversa dell’HIV competendo con il substrato naturale, la timidina trifosfato. Inibisce inoltre la sintesi del DNA virale causando l’interruzione della catena del DNA per la mancanza di un gruppo 3′-ossidrile necessario all’allungamento della catena. Anche la DNA polimerasi ? cellulare è sensibile all’inibizione da parte della stavudina trifosfato, mentre le polimerasi ? e ? sono inibite rispettivamente a concentrazioni 4.000 e 40 volte superiori a quelle necessarie
per l’inibizione della trascrittasi inversa dell’HIV. Resistenza
Il trattamento con stavudina può selezionare e/o mantenere mutazioni dell’analogo timidinico (TAMs) associate alla resistenza con zidovudina. La diminuzione della suscettibilità in vitro è impercettibile richiedendo due o più TAMs (generalmente M41L e T215Y) prima che la suscettibilità della stavudina diminuisca (> 1,5 volte).
Queste TAMs sono rilevate ad una frequenza simile con stavudina e zidovudina nel trattamento virologico.
La rilevanza clinica di queste osservazioni suggerisce che la stavudina, generalmente, deve essere evitata in presenza di TAMs, specialmente M41L e T215Y.
L’attività della stavudina è anche influenzata da mutazioni associate ad una resistenza a più farmaci come la Q151 M. Inoltre, K65R è stata riportata in pazienti che ricevevano stavudina/didanosina o stavudina/lamivudina, ma non in pazienti che ricevevano solo stavudina. V75T è selezionata in vitro dalla stavudina e riduce di 2 volte la suscettibilità alla stavudina. Si verifica in circa l’1% dei pazienti che ricevono stavudina.
Efficacia e sicurezza clinica
Zerit è stato studiato in combinazione con altri agenti antiretrovirali, come didanosina, lamivudina, ritonavir, indinavir, saquinavir, efavirenz e nelfinavir.
In pazienti non precedentemente trattati
Lo studio AI455-099 è stato uno studio di 48 settimane, randomizzato, in doppio cieco con Zerit (40 mg due volte al giorno) in combinazione con lamivudina (150 mg due volte al giorno) più efavirenz (600 mg una volta al giorno), in 391 pazienti non precedentemente trattati con una conta mediana delle cellule CD4 di 272 cell/mm3 (intervallo da 61 a 1.215 cellule/mm3) e una mediana
dell’HIV-1 RNA plasmatico di 4,80 log10 copie/ml (intervallo da 2,6 a 5,9 log10 copie/ml) al basale. I pazienti erano principalmente maschi (70%) e non bianchi (58%) con un’età mediana di 33 anni (intervallo da 18 a 68 anni).
Lo studio AI455-096 è stato uno studio di 48 settimane, randomizzato, in doppio cieco con Zerit (40 mg due volte al giorno) in combinazione con lamivudina (150 mg due volte al giorno) più efavirenz (600 mg una volta al giorno), in 76 pazienti non precedentemente trattati con una conta mediana delle cellule CD4 di 261cell/mm3 (intervallo da 63 a 962 cellule/mm3) e una mediana
dell’HIV-1 RNA plasmatico di 4,63 log10 copie/ml (intervallo da 3,0 a 5,9 log10 copie/ml) al basale. I pazienti erano principalmente maschi (76%) e bianchi (66%) con un’età mediana di 34 anni (intervallo da 22 a 67 anni).
I risultati dell’AI455-099 e dell’AI455-096 sono mostrati nella tabella 1. Ambedue gli studi sono stati disegnati per confrontare due formulazioni di Zerit, una delle quali era la formulazione commercializzata alle dosi attualmente autorizzate. Vengono presentati solo i dati relativi alla formulazione commercializzata.
Tabella 1: Risultati di efficacia alla 48a settimana (Studi AI455-099 e AI455-096)
AI455-099 AI455-096
Parametri
Zerit + lamivudina + efavirenz n=391
Zerit + lamivudina + efavirenz
n=76
| HIV RNA < 400 copie/ml, risposta al trattamento, % | ||
|---|---|---|
| Tutti i pazienti | 73 | 66 |
| HIV RNA < 50 copie/ml, risposta al trattamento, % | ||
| Tutti i pazienti | 55 | 38 |
|
HIV RNA Variazione media dal basale, log10 copie/ml |
||
| Tutti i pazienti | -2,83 (n=321a) | -2,64 (n=58) |
| Variazione media dal basale dei CD4, cellule/mm3 | ||
| Tutti i pazienti | 182 (n=314) | 195 (n=55) |
a Numero di pazienti valutabili.
Popolazione pediatrica
L’uso della stavudina negli adolescenti, nei bambini e nella prima infanzia è supportato dai dati farmacocinetici e di sicurezza nei pazienti pediatrici (vedere anche sezìonì 4.8 e 5.2).
Zerit 20 mg capsula rigida: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Zerit 20 mg capsula rigida, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Zerit 20 mg capsula rigida
Assorbimento
La biodisponibilità assoluta è 86±18%. Dopo somministrazione di dosi multiple orali
di 0,5-0,67 mg/kg, è stato rilevato un valore di Cmax di 810±175 ng/ml. Cmax e AUC sono risultate aumentate proporzionalmente alle dosi comprese nei limiti 0,0625-0,75 mg/kg (endovena)
e 0,033-4,0 mg/kg (per os). In 8 pazienti trattati con 40 mg due volte al giorno a stomaco vuoto, l’AUC allo steady-state è stato 1284±227 ng?h/ml (18%) (media ± DS [% CV]), la Cmax è stata 536±146 ng/ml (27%), la Cmin è stata 9±8 ng/ml (89%). Uno studio in pazienti asintomatici ha dimostrato
che l’esposizione sistemica è simile mentre Cmax è minore e Tmax è prolungato quando la stavudina è somministrata con un pasto standard ad alto contenuto di grassi, rispetto alla condizione a digiuno. Il significato clinico di ciò non è noto.
Distribuzione
Allo stato stazionario il volume di distribuzione apparente è 46±21 l. Non è stato possibile individuare la stavudina nel liquido cerebrospinale prima di 2 ore dalla somministrazione orale. Quattro ore dopo la somministrazione il rapporto liquido cerebrospinale/plasma è risultato 0,39±0,06. Nessun
significativo accumulo di stavudina è stato osservato dopo somministrazione ripetuta ogni 6, 8 o 12 ore.
Il legame della stavudina alle proteine sieriche è risultato trascurabile in un intervallo di concentrazione da 0,01 a 11,4 ?g/ml. La stavudina si distribuisce egualmente tra globuli rossi e plasma.
Metabolismo
In soggetti sani, dopo una dose orale da 80 mg di 14C-stavudina, la stavudina immodificata è stata il componente farmaco-correlato maggiore nella radioattività plasmatica totale in circolo. L’AUC (inf) della stavudina era il 61% dell’AUC (inf) della radioattività totale in circolo.I metaboliti includono stavudina ossidata, coniugati glucuronidi della stavudina e il suo metabolita ossidato ed un N– acetilcisteina coniugato del ribosio dopo divisione glicosidica, suggerendo che la timina è anche un metabolita della stavudina.
Eliminazione
In soggetti sani, a seguito di una dose orale da 80 mg di 14C-stavudina, approssimativamente il 95% ed il 3% della radioattività totale è stata ritrovata, ripettivamente, nell’urina e nelle feci. Circa il 70% della dose di stavudina somministrata per via orale è stata escreta immodificata nell’urina. La clearance media renale del composto è circa 272 ml/min, circa il 67% dell’apparente clearance orale, dimostrando che c’è una secrezione attiva tubulare in aggiunta alla filtrazione glomerulare.
In pazienti infettati dal virus dell’HIV, la clearance totale della stavudina è di 594?164 ml/min e la clearance renale è di 237?98 ml/min. La clearance totale della stavudina sembra essere maggiore nei pazienti infettati dal virus dell’HIV, mentre la clearance renale è simile tra soggetti sani e pazienti infettati dal virus dell’HIV. Il meccanismo e la significatività clinica di questa differenza non sono noti. Dopo somministrazione endovenosa, il 42% (range: da 13% a 87%) della dose è escreto immodificato nell’urina. I corrispondenti valori dopo somministrazione orale singola e multipla sono rispettivamente 35% (range: da 8% a 72%) e 40% (range:da 12% a 82%). L’emivita media terminale di eliminazione della stavudina è da 1,3 a 2,3 ore dopo dose singola o multipla ed è dose indipendente. In vitro, la stavudina trifosfato ha un’emivita intracellulare di 3,5 ore in cellule-T CEM (una linea cellulare T-linfoblastoide umana) e nelle cellule mononucleate del sangue periferico, che giustifica la somministrazione due volte al giorno.
La farmacocinetica della stavudina è risultata tempo indipendente, dato che il rapporto tra AUC(ss) allo stato stazionario e l’AUC(0-t) dopo la prima dose è risultato circa uguale a 1. La variazione intra- ed interindividuale delle caratteristiche farmacocinetiche della stavudina dopo somministrazione orale è bassa, circa 15% e 25% rispettivamente.
Popolazioni speciali
Insufficienza renale: la clearance della stavudina diminuisce con la diminuzione della clearance della creatinina; perciò si raccomanda di aggiustare il dosaggio di Zerit nei pazienti con ridotta funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2).
Insufficienza epatica: la farmacocinetica della stavudina nei pazienti con insufficienza epatica è risultata simile a quella dei pazienti con normale funzionalità epatica.
Popolazione pediatrica
Adolescenti, bambini e prima infanzia:. l’esposizione totale alla stavudina era comparabile tra adolescenti, bambini e neonati di età maggiore o uguale a 14 giorni che avevano ricevuto una dose di 2 mg/kg/die e adulti che avevano ricevuto una dose di 1 mg/kg/die. La clearance orale apparente è stata approssimativamente di 14 ml/min/kg per i bambini di età compresa tra 5 settimane e 15 anni, 12 ml/min/kg per i bambini di età compresa tra 14 a 28 giorni e 5 ml/min/kg per i bambini nel giorno della nascita. Da due a tre ore dopo la somministrazione, il rapporto CSF/plasma della stavudina variava dal 16% al 125% (con una media del 59% ±35%).
Zerit 20 mg capsula rigida: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Zerit 20 mg capsula rigida agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Zerit 20 mg capsula rigida è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Zerit 20 mg capsula rigida: dati sulla sicurezza
Dati sugli animali hanno mostrato tossicità embrio-fetale a livelli molto elevati di esposizione. Uno studio ex vivo che usa un modello di placenta umana, ha dimostrato che la stavudina raggiunge la circolazione fetale per semplice diffusione. Uno studio sui ratti ha anche dimostrato il passaggio della stavudina attraverso la placenta, con una concentrazione nei tessuti fetali approssimativamente del 50% della concentrazione plasmatica materna.
Stavudina si è dimostrata genotossica in test in vitro su linfociti umani con attività fosforilante (in cui non era stato identificato il livello di non effetto), in fibroblasti di topo ed in un test in vivo per le aberrazioni cromosomiali. Effetti simili sono stati osservati con altri analoghi nucleosidici.
A dosaggi estremamente alti, la stavudina si è dimostrata carcinogenica nei topi (tumori epatici) e nei ratti (tumori epatici: colangiocellulare, epatocellulare, misto epatocolangiocellulare, e/o vascolare; e carcinomi della vescica urinaria). Non è stata osservata alcuna carcinogenicità a dosi di 400 mg/kg/die nei topi e di 600 mg/kg/die nei ratti, corrispondenti a dosi rispettivamente di circa 39
e 168 volte l’esposizione attesa nell’uomo, il che suggerisce un potenziale carcinogenico della stavudina insignificante nella terapia clinica.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Zerit 20 mg capsula rigida: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Zerit 20 mg capsula rigida
Zerit 20 mg capsula rigida: interazioni
La combinazione di stavudina con didanosina è controindicata poichè entrambi i farmaci mostrano un alto rischio di tossicità mitocondriale (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).
Dal momento che la stavudina è attivamente escreta dai tubuli renali, sono possibili interazioni con altri farmaci attivamente escreti per la stessa via, ad es. con trimetoprim. Tuttavia, non si è osservata alcuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante con lamivudina.
La zidovudina e la stavudina sono fosforilate dall’enzima cellulare (timidina chinasi), che fosforila preferenzialmente la zidovudina, diminuendo perciò la fosforilazione della stavudina alla forma attiva trifosfato. Perciò la zidovudina non è raccomandata per l’uso in combinazione con la stavudina.
Gli studi in vitro indicano che l’attivazione della stavudina è inibita dalla doxorubicina e dalla ribavirina ma non da altri farmaci usati nell’infezione da HIV che sono similarmente fosforilati (p.e. didanosina, zalcitabina, ganciclovir e foscarnet), comunque, la co-somministrazione di stavudina con doxorubicina o ribavirina deve essere effettuata con cautela. L’influenza della stavudina sulla cinetica della fosforilazione degli analoghi nucleosidici diversi dalla zidovudina non è stata studiata.
Non si sono osservate interazioni clinicamente significative della stavudina o della stavudina più la didanosina con il nelfinavir.
Dato che la stavudina non è legata alle proteine, non si pensa possa influenzare la farmacocinetica di medicinali legati alle proteine.
Non ci sono stati studi specifici di interazione con altri medicinali. Popolazione pediatrica
Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.
Zerit 20 mg capsula rigida: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Zerit 20 mg capsula rigida: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. La stavudina può causare capogiri e/o sonnolenza. I pazienti devono essere istruiti sul fatto che nel caso avvertissero tali sintomi devono evitare attività potenzialmente pericolose come guidare o azionare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco