Destezil (Donepezil Cloridrato): sicurezza e modo d’azione
Destezil (Donepezil Cloridrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Destezil è indicato per il trattamento sintomatico della demenza di Alzheimer di grado lieve- moderato.
Destezil: come funziona?
Ma come funziona Destezil? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Destezil
Categoria farmacoterapeutica: farmaci antidemenza; anticolinesterasici Codice ATC: N06DA02
Il donepezil cloridrato è un inibitore specifico e reversibile dell’acetilcolinesterasi, la colinesterasi maggiormente presente nel cervello. Il donepezil cloridrato inibisce questo enzima con una potenza in vitro pari a 1000 volte quella della butirrilcolinesterasi, un enzima principalmente presente al di fuori del sistema nervoso centrale.
Demenza di Alzheimer
Nei pazienti affetti da demenza di Alzheimer che hanno preso parte agli studi clinici, la somministrazione di dosi singole di donepezil cloridrato da 5 mg o 10 mg ha determinato un’inibizione dell’attività dell’aceticolinesterasi allo stato stazionario (misurata nelle membrane degli eritrociti) uguale al 63,6% e al 77,3% rispettivamente, quando rilevate dopo la somministrazione del farmaco. È stato osservato che l’inibizione dell’acetilcolinesterasi (AChE) negli eritrociti in seguito all’impiego del donepezil cloridrato è correlata alle variazioni registrate dalla scala ADAS- Cog, una scala sensibile utilizzata per valutare specifici aspetti della funzione cognitiva. La capacità di donepezil cloridrato di alterare il decorso della patologia neurologica di base non è stata studiata. Pertanto, non è possibile affermare che donepezil cloridrato possa in alcun modo modificare l’evoluzione della malattia.
L’efficacia del trattamento con donepezil cloridrato è stata valutata in quattro studi controllati vs placebo, due studi della durata di 6 mesi e 2 studi della durata di 1 anno.
Nello studio della durata di 6 mesi, è stata effettuata un’analisi basata su una combinazione di 3 criteri di efficacia: ADAS-Cog (scala per la misurazione della performance cognitiva), Clinician
Interview Based Impression of Change with Caregiver Input (scala per la misurazione delle funzioni globali) e Activities of Daily Living Subscale della Clinical Dementia Rating Scale (scala per la misurazione dei rapporti interpersonali e sociali, delle attività domestiche, degli hobby e della cura personale).
Sono stati definiti pazienti che hanno risposto al trattamento, tutti coloro che sono rientrati nei criteri qui di seguito elencati:
risposta = miglioramento alla ADAS-Cog di almeno 4 punti
nessun deterioramento alla CIBIC
nessun deterioramento alla Activities of Daily Living Subscale della Clinical Dementia Rating Scale
% Risposta
|
Popolazione “intent to treat” n=365 |
Popolazione valutabile n=352 | |
|---|---|---|
| Gruppo Placebo | 10% | 10% |
| Gruppo Donepezil 5-mg | 18%* | 18%* |
| Gruppo Donepezil 10-mg | 21%* | 22%** |
* p<0.05
** p<0.01
Il donepezil cloridrato ha prodotto un aumento statisticamente significativo e dose-dipendente della percentuale di pazienti che sono stati giudicati responder al trattamento.
Destezil: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Destezil, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Destezil
Assorbimento:
I massimi livelli plasmatici di donepezil cloridrato vengono raggiunti circa 3-4 ore dopo la somministrazione orale. Le concentrazioni plasmatiche e l’area sotto la curva aumentano proporzionalmente alla dose. L’emivita di eliminazione terminale è di circa 70 ore e pertanto la somministrazione multipla di singole dosi giornaliere consente un raggiungimento graduale dello stato stazionario. Una concentrazione quasi sovrapponibile alla concentrazione allo stato stazionario viene raggiunta entro 3 settimane dall’inizio della terapia. Una volta raggiunto lo stato stazionario, le concentrazioni plasmatiche del donepezil cloridrato e l’attività farmacologica ad esse correlata presentano una variazione minima nell’arco della giornata.
L’assunzione di cibo non altera l’assorbimento di donepezil cloridrato.
Distribuzione:
Il donepezil cloridrato è per il 95% legato alle proteine plasmatiche. Non si conosce il legame alle proteine plasmatiche del metabolita attivo 6-O-desmetildonepezil. La distribuzione di donepezil cloridrato nei diversi tessuti corporei non è stata studiata in modo definitivo. Tuttavia, nel corso di uno studio sulla distribuzione nella massa corporea condotto su volontari sani maschi, è stato osservato che 240 ore dopo la somministrazione di una singola dose da 5 mg di donepezil cloridrato marcato con 14C, circa il 28% del farmaco non viene eliminato. Questo dato suggerisce che Donepezil e/o i suoi metaboliti possono permanere nell’organismo per oltre 10 giorni.
Biotrasformazione/eliminazione:
Circa il 57% della radioattività totale somministrata è stata eliminata nelle urine (il 17% sotto forma di farmaco immodificato) ed il 14,5% nelle feci. Questo fatto suggerisce che la biotrasformazione e l’escrezione urinaria sono le principali vie di eliminazione.
Non vi sono prove che suggeriscano che donepezil cloridrato e/o i suoi metaboliti rientrino nel circolo enteroepatico. Le concentrazioni plasmatiche di donepezil cloridrato diminuiscono con un’emivita di circa 70 ore.
Il sesso, la razza e il tabagismo non determinano alterazioni clinicamente significative delle concentrazioni plasmatiche di donepezil cloridrato. La farmacocinetica del donepezil cloridrato non è stata espressamente studiata nei soggetti anziani sani o nei pazienti con Alzheimer o con demenza vascolare. Tuttavia, le concentrazioni plasmatiche medie in questi pazienti corrispondono strettamente a quelle rilevate nei volontari giovani sani.
Pazienti con disfunzione epatica da media a moderata hanno mostrato un aumento della concentrazione allo stato stazionario di donepezil cloridrato; con AUC media del 48% e Cmax media del 39% (vedere paragrafo 4.2).
Destezil: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Destezil agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Destezil è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Destezil: dati sulla sicurezza
Gli ampi studi condotti sugli animali da esperimento hanno dimostrato che donepezil cloridrato causa un numero esiguo di effetti diversi da quelli che rientrano negli effetti farmacologici propri del farmaco, coerenti con la sua azione di stimolatore colinergico (vedere paragrafo 4.9). Il donepezil cloridrato non ha prodotto effetti mutageni nei test di mutazione condotti sulle cellule dei batteri e dei mammiferi. Alcuni effetti clastogenici sono stati osservati in vitro in corrispondenza di concentrazioni chiaramente tossiche per le cellule e 3000 volte maggiori delle concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario. Non sono stati osservati effetti clastogenici o altri effetti genotossici nel modello in vivo del micronucleo del topo. Gli studi di carcinogenesi a lungo termine, condotti sia su ratti sia su topi, non hanno evidenziato potenziale oncogeno.
Il donepezil cloridrato non ha avuto effetti negativi sulla fertilità dei ratti e non sono stati rilevati effetti teratogeni nei ratti o conigli, ma ha avuto un lieve effetto sul numero dei nati morti e sulla
sopravvivenza dei neonati prematuri quando è stato somministrato a ratte gravide con dosi 50 volte superiori alla massima dose impiegata nell’uomo (vedere paragrafo 4.6).
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Destezil: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Destezil
Destezil: interazioni
Il donepezil cloridrato e/o i suoi metaboliti non inibiscono nell’uomo il metabolismo di teofillina, warfarin, cimetidina o digossina.
Il metabolismo del donepezil cloridrato non viene modificato dalla somministrazione concomitante di digossina o cimetidina.
volontari sani, il ketoconazolo ha determinato un aumento delle concentrazioni medie di donepezil cloridrato di circa il 30%. Gli induttori enzimatici come la rifampicina, la fenitoina, la carbamazepina e l’alcol, possono ridurre i livelli di donepezil cloridrato.
Poiché non si conosce l’entità di un effetto inibitorio o induttivo, la somministrazione delle suddette associazioni farmacologiche deve essere effettuata con cura.
Il donepezil cloridrato può interferire con i farmaci dotati di attività anticolinergica. È inoltre possibile un’attività sinergica con il trattamento concomitante a base di farmaci come la succinilcolina, altri bloccanti neuromuscolari o colinomimetici o con i beta-bloccanti che hanno effetti sulla conduzione cardiaca.
Destezil: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Destezil: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Destezil ha una minima o moderata influenza sulla capacità di guidare e usare macchinari.
La demenza può portare a limitazioni o compromettere la capacità di guidare o di usare macchinari. Inoltre, il donepezil può causare affaticamento, capogiri e crampi muscolari, soprattutto nella fase iniziale del trattamento o quando viene aumentata la dose. Il medico deve valutare costantemente la capacità dei pazienti in trattamento con donepezil cloridrato di continuare a guidare o usare macchinari complessi.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco