La sindrome di Mohr-Tranebjaerg (MTS) è una rara malattia neurodegenerativa legata al cromosoma X, caratterizzata da sordità neurosensoriale progressiva, disturbi del movimento e deterioramento visivo. Questa condizione, nota anche come sindrome DDON (Deafness-Dystonia-Optic Neuropathy), esordisce tipicamente nell’infanzia con perdita uditiva, seguita da distonia o atassia durante l’adolescenza e da neuropatia ottica in età adulta. (orpha.net)
Cos’è la sindrome di Mohr-Tranebjaerg
La sindrome di Mohr-Tranebjaerg è una patologia genetica rara che colpisce principalmente il sistema nervoso centrale e periferico. È causata da mutazioni nel gene TIMM8A, situato sul cromosoma Xq22, che codifica per una proteina coinvolta nel trasporto di altre proteine nella membrana interna dei mitocondri. Questa proteina è essenziale per il corretto funzionamento mitocondriale, e le sue mutazioni compromettono la produzione energetica cellulare, portando alla degenerazione neuronale.
La trasmissione della MTS avviene con modalità recessiva legata all’X, colpendo prevalentemente i maschi. Le femmine portatrici possono manifestare sintomi più lievi o essere asintomatiche, a causa dell’inattivazione casuale di uno dei due cromosomi X. La prevalenza esatta della malattia non è nota, ma sono stati descritti oltre 90 casi in letteratura.
I sintomi della MTS seguono una progressione tipica:
- Infanzia: sordità neurosensoriale progressiva.
- Adolescenza: distonia o atassia.
- Età adulta: neuropatia ottica e declino cognitivo.
Questa sequenza sintomatologica riflette la natura progressiva e multisistemica della malattia.
Sordità neurosensoriale progressiva
La sordità neurosensoriale è spesso il primo segno clinico della MTS, con esordio nella prima infanzia, tipicamente intorno ai 18 mesi. La perdita uditiva è progressiva e può essere pre- o post-linguale, influenzando significativamente lo sviluppo del linguaggio e le capacità comunicative del bambino.
Il fenotipo audiologico della MTS include:
- Preservazione delle emissioni otoacustiche (OAE): indicando una funzione cocleare relativamente intatta.
- Anomalie nei potenziali evocati uditivi del tronco encefalico (ABR): suggerendo un coinvolgimento delle vie uditive centrali.
- Scarsa discriminazione del linguaggio: dovuta a difficoltà nella percezione dei suoni complessi.
- Peggioramento in ambienti rumorosi: a causa della difficoltà nel filtrare i suoni di fondo.
Queste caratteristiche indicano una neuropatia uditiva, in cui la trasmissione del segnale nervoso dalla coclea al cervello è compromessa. Di conseguenza, l’efficacia degli apparecchi acustici tradizionali è limitata, e gli impianti cocleari possono offrire benefici variabili.
La gestione della sordità nella MTS richiede un approccio personalizzato, che può includere:
- Protesi acustiche: utili nei casi di perdita uditiva lieve o moderata.
- Impianti cocleari: indicati in casi selezionati, con risultati variabili.
- Supporti visivi: come la lingua dei segni, per facilitare la comunicazione.
Un intervento precoce è fondamentale per migliorare le capacità comunicative e la qualità di vita dei pazienti affetti.
Disturbi del movimento e neurodegenerazione
Durante l’adolescenza, i pazienti con MTS sviluppano disturbi del movimento a progressione lenta, che possono includere:
- Paratonia: resistenza diffusa al movimento passivo degli arti.
- Distonia: contrazioni muscolari involontarie che causano movimenti o posture anomale, prevalentemente generalizzate o focali.
- Atassia: mancanza di coordinazione nei movimenti volontari, che porta a un’andatura instabile.
Questi sintomi sono spesso accompagnati da:
- Velocizzazione dei riflessi tendinei: indicando un’iperattività del sistema nervoso centrale.
- Clonie delle caviglie: contrazioni muscolari ritmiche involontarie.
- Risposte plantari in estensione: segno di disfunzione del tratto corticospinale.
La progressione dei disturbi del movimento può variare tra i pazienti, con alcuni che sviluppano una distonia rapidamente progressiva, mentre altri presentano un decorso più lento. Questi sintomi compromettono significativamente la mobilità e l’autonomia dei pazienti, aumentando il rischio di cadute e lesioni.
La gestione dei disturbi del movimento nella MTS può includere:
- Terapie farmacologiche: come gli agonisti del GABA, per ridurre la spasticità e migliorare il controllo motorio.
- Fisioterapia: per mantenere la mobilità articolare e la forza muscolare.
- Terapia occupazionale: per sviluppare strategie compensative e migliorare l’autonomia nelle attività quotidiane.
Un approccio multidisciplinare è essenziale per affrontare le diverse manifestazioni cliniche e migliorare la qualità di vita dei pazienti affetti da MTS.
Diagnosi genetica TIMM8A
La diagnosi della sindrome di Mohr-Tranebjaerg (MTS) si basa sull’identificazione di mutazioni nel gene TIMM8A, situato sul cromosoma Xq22. Questo gene codifica per la proteina DDP1, essenziale per il trasporto di proteine nella membrana interna dei mitocondri. Le mutazioni in TIMM8A compromettono questa funzione, portando a disfunzioni mitocondriali che si manifestano nei sintomi clinici caratteristici della MTS.
Il sequenziamento genetico del gene TIMM8A è indicato nei pazienti maschi che presentano sordità neurosensoriale progressiva associata a disturbi del movimento, neuropatia ottica e declino cognitivo. La conferma genetica è fondamentale per una diagnosi accurata e per distinguere la MTS da altre condizioni con sintomatologia sovrapponibile.
Nei casi in cui si sospetti una sindrome da delezione di geni contigui (CGS) che coinvolge TIMM8A e altri geni adiacenti, come BTK (associato all’agammaglobulinemia legata all’X), è opportuno eseguire test genetici mirati per identificare eventuali delezioni. La presenza di infezioni ricorrenti in un paziente con sintomi compatibili con la MTS può suggerire una CGS.
La consulenza genetica è raccomandata per le famiglie con casi accertati di MTS. Dato il modello di trasmissione recessiva legata all’X, le madri portatrici hanno una probabilità del 50% di trasmettere la mutazione ai figli maschi, che manifesteranno la malattia, mentre les figlie femmine avranno una probabilità del 50% di essere portatrici asintomatiche o con sintomi lievi.
Gestione sintomatica e supporto neurosensoriale
La gestione della sindrome di Mohr-Tranebjaerg è principalmente sintomatica e multidisciplinare, mirata a migliorare la qualità di vita dei pazienti e a rallentare la progressione dei sintomi.
Per la sordità neurosensoriale progressiva, l’utilizzo di protesi acustiche può offrire benefici variabili. Nei casi di sordità lieve, le protesi acustiche o gli impianti cocleari possono essere considerati, mentre nei pazienti con sordità più grave, l’uso di apparecchi acustici associati a supporti visivi può essere utile. Tuttavia, trattandosi di una neuropatia uditiva, il trattamento della sordità può risultare complesso.
I disturbi del movimento, come distonia e atassia, possono essere gestiti con terapie neuromotorie che includono fisioterapia e terapia psicomotoria. L’obiettivo è mantenere la mobilità e ridurre l’impatto dei sintomi motori sulla vita quotidiana.
Per i deficit visivi progressivi, è fondamentale un supporto adeguato che includa l’uso di ausili per ipovedenti e l’apprendimento di tecniche di comunicazione alternative, come la lingua dei segni tattile, per facilitare l’interazione sociale e l’autonomia del paziente.
Nei pazienti con complicanze immunologiche, come l’agammaglobulinemia legata all’X (XLA), la somministrazione di immunoglobuline per via endovenosa può prevenire infezioni ricorrenti. È inoltre consigliato evitare la somministrazione di vaccini con virus vivi in questi pazienti.
Per approfondire
Orphanet: Sindrome di Mohr-Tranebjaerg – Scheda dettagliata sulla MTS, inclusi segni clinici, genetica e gestione.
Manuali MSD: Neuropatie ereditarie – Panoramica sulle neuropatie ereditarie, inclusa la MTS.
Ospedale Pediatrico Bambino Gesù: Malattia di Charcot-Marie-Tooth – Informazioni su neuropatie ereditarie con sintomi sovrapponibili alla MTS.
Inherited Neuropathy Consortium: CMT In-Depth – Risorse sulle neuropatie ereditarie, disponibili in italiano.