Carcinoma cervicale: lo screening di prevenzione

Nella prevenzione del carcinoma cervicale uterino, l’esame di screening principale rimane ancora oggi l’esame citologico.

Negli ultimi 40 anni, la diffusione dello screening citologico per il carcinoma cervicale mediante il Pap-test, ha portato ad una marcata riduzione dell’incidenza e della mortalità legata al carcinoma cervicale (CC).

Attualmente negli USA vengono diagnosticati circa 9.700 casi di carcinoma cervicale all’anno ed ogni anno muoiono circa 3.700 donne per questa patologia.

Lo sviluppo del vaccino anti-HPV ora offre un ulteriore, promettente metodo per prevenire fino al 70% dei casi di carcinoma cervicale, tuttavia rimane sempre necessario lo screening citologico anche per le donne vaccinate perché:

• il vaccino non protegge contro tutti i sierotipi di HPV che causano il carcinoma cervicale
• le pazienti che non completano il ciclo vaccinale non sono protette completamente
• la protezione del vaccino è ridotta se la donna viene vaccinata dopo aver già contratto una infezione da un sierotipo di HPV verso il quale il vaccino è diretto

Non si insisterà mai abbastanza sul fatto che la metà di tutti i tumori cervicali insorgono in donne che non si sono mai sottoposte a screening che rimane quindi un punto fondamentale per la prevenzione.

Citologia cervicale come metodica di screening

Lo scopo dello screening per il carcinoma cervicale è di identificare le atipie che lo precedono e che possono essere trattate prima che si trasformino in neoplasia vera e propria.

Per lo screening possono essere usati sia il pap-test tradizionale (striscio su vetrino) sia la citologia in fase liquida (un metodo in cui le cellule cervicali sono raccolte in un mezzo liquido)

La sensibilità del Pap Test convenzionale varia dal 30% all’ 87% e la specificità va dall’ 86% al 100%.

La sensibilità della citologia in fase liquida varia dal 61% al 95% e la specificità dal 78% all’ 82%.

Il test HPV-DNA per i sierotipi ad alto rischio di carcinoma cervicale

È disponibile in commercio un test al DNA per la diagnosi dei sierotipi di HPV ad alto rischio, da utilizzare per lo screening ed il follow-up nelle donne.

Le indicazioni approvate dalMinistero della Salute per l’effettuazione di questo test sono:

• Studio di donne con citologia cervicale di tipo ASC-US: in questo caso il test può essere usato per definire la gestione di tali pazienti: le donne HPV-DNA positive devono essere sottoposte a colposcopia, mentre quelle HPV-DNA negative possono essere seguite nei successivi 12 mesi con il solo screening citologico (Figura 6).

L’introduzione del test HPV-DNA come prima opzione per questo tipo di pazienti garantisce un miglior rapporto costi-benefici rispetto alla ripetizione dell’esame citologico, in quanto è stato stimato che circa la metà delle donne con lesioni ACS-US risultano HPV-DNA negative e non hanno necessità di eseguire una colposcopia.

• test di screening aggiuntivo, ma non sostitutivo, alla citologia cervicale nelle donne di età > 30 anni.

Il test non è invece approvato nelle donne più giovani perché in tali donne l’infezione da HPV è altamente prevalente e generalmente transitoria, mentre la prevalenza di carcinoma cervicale è relativamente bassa paragonata alle donne di età superiore e l’esecuzione del test porterebbe unicamente ad un sovratrattamento di lesioni che invece hanno un alto tasso di regressione spontanea.

Per le donne con 30 anni o più, negative sia alla citologia che al test HPV-DNA, è raccomandato un re-screening a distanza di almeno 3 anni (fino ad arrivare a 5-6 anni), poichè esse risultano avere un rischio molto basso di sviluppo di lesioni CIN 3 nel corso dei 3 anni successivi al primo screening (Figura 7); l’estensione dell’intervallo del re-screening in tali pazienti rappresenta uno dei benefici apportati dall’introduzione del test HPV-DNA.

Recenti trial clinici randomizzati controllati hanno dimostrato che il grado di sensibilità del singolo esame citologico nell’identificare una lesione CIN 2 o 3 o un cancro cervicale è nettamente aumentato (da 87% a 100%) dall’aggiunta del test HPV-DNA e che il rischio di sovradiagnosi significativa dovuta a tale test non è presente, in quanto le lesioni diagnosticate in più al momento dell’arruolamento non sono regredite spontaneamente; pertanto, la maggiore sensibilità del test HPV-DNA osservata in tali studi si traduce in un’anticipazione della diagnosi rispetto al Pap-test tradizionale, a patto che si seguano adeguati protocolli di gestione delle donne HPV-DNA positive

• follow-up delle pazienti dopo trattamento di lesioni CIN 2/3 o di quelle risultate positive al Pap-test e al test HPV-DNA ma con colposcopia negativa:

In quest’ultimo caso, il test HPV-DNA viene ripetuto ad un anno ma, contrariamente al primo anno, nel caso esso risultasse nuovamente positivo, la paziente viene automaticamente re-inviata alla colposcopia, a prescindere dal risultato del Pap-test.

Nel contesto di un follow-up post-trattamento, il test HPV-DNA ha un elevato valore predittivo negativo (pari al 99%), permettendo di escludere con elevata probabilità la presenza di recidiva o ricorrenza di malattia.

Al contrario, la persistenza dell’infezione da HPV dopo trattamento, documentata dal test HPV-DNA, costituisce un importante fattore di rischio per il fallimento del trattamento stesso (rischio di recidiva/ricorrenza di malattia nel 45,5% dei casi) , a prescindere dal risultato del Pap-test e dall’interessamento dei margini di resezione.

I risultati del test devono riportare:

1. l’elenco di tutti i tipi di HPV che possono essere rilevati dal test, ciascun tipo affiancato dall’esito del test nella paziente in questione (positivo/negativo)
2. il metodo utilizzato per la ricerca del virus
3. le indicazioni diagnostico-terapeutiche basate sull’esito del test: in caso di test negativo, re-screening come da protocollo; in caso di test positivo, ripetizione del test a un anno o invio in colposcopia (Figura 3), aggiungendo, in tal caso, al referto anche la risposta del Pap-test precedentemente eseguito e una breve spiegazione semplice e chiara del perché effettuare, ad esempio, una colposcopia anziché una ripetizione del test a un anno.

Il test HPV-DNA non dovrebbe essere utilizzato come metodica di screening:

• nelle donne con età <30 anni con qualsiasi tipo di citologia, ad eccezione delle lesioni di tipo ACS-US
• in aggiunta al Pap-test come screening primario nelle donne di età <30 anni
• in aggiunta al Pap-test nelle donne immunodepresse (incluse le pazienti HIV-positive)
• in aggiunta al Pap-test nelle donne che hanno subito un’isterectomia totale per lesioni benigne di pertinenza ginecologica