Aglae (Dienogest + Etinilestradiolo): sicurezza e modo d’azione
Aglae (Dienogest + Etinilestradiolo) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Contraccezione orale.
Trattamento dell’acne moderata dopo fallimento di idonee terapie locali o di trattamento antibiotico orale in donne che hanno scelto di usare un contraccettivo orale
La decisione di prescrivere Aglae deve prendere in considerazione i fattori di rischio attuali della singola donna, in particolare quelli relativi alle tromboembolie venose (TEV) e il confronto tra il rischio di TEV associato a Aglae e quello associato ad altri COC (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).
Aglae: come funziona?
Ma come funziona Aglae? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Aglae
Categoria farmacoterapeutica: dienogest ed estrogeno; dienogest ed etinilestradiolo Codice ATC: G03FA15 e G03AA16
Negli studi clinici condotti con dienogest/etinilestradiolo è stato calcolato il seguente indice di Pearl:
Indice di Pearl non aggiustato: 0,454 (limite superiore di confidenza al 95%: 0,701) Indice di Pearl aggiustato: 0,182 (limite superiore di confidenza al 95%: 0,358).
Aglae è un contraccettivo orale combinato contenente etinilestradiolo e il progestinico dienogest.
L’effetto contraccettivo di Aglae è basato sull’interazione di vari fattori, i più importanti dei quali sono l’inibizione dell’ovulazione e le modificazioni del muco cervicale.
Dienogest è un derivato del nortestosterone con un’affinità in vitro per il recettore del progesterone 10-30 volte inferiore a quello di altri progestinici sintetici. I dati in vivo sugli animali hanno mostrato una forte attività progestinica e antiandrogena. Dienogest non ha attività androgena, mineralcorticoide o glucocorticoide significativa in vivo.
È stato determinato che la dose del solo dienogest necessaria per inibire l’ovulazione è di 1 mg/giorno.
L’uso di contraccettivi orali combinati a dosi più elevate (0,05 mg di etinilestradiolo) riduce il rischio di carcinoma dell’endometrio e dell’ovaio. Deve essere ancora confermato se ciò si applichi anche ai contraccettivi orali combinati contenenti dosi più basse di ormoni.
Aglae: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Aglae, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Aglae
Etinilestradiolo Assorbimento
L’etinilestradiolo somministrato per via orale viene assorbito rapidamente e completamente. Le concentrazioni sieriche di picco di circa 67 pg/ml vengono raggiunte entro 1,5-4 ore. Durante l’assorbimento e il primo passaggio epatico, l’etinilestradiolo viene ampiamente metabolizzato determinando una biodisponibilità orale media di circa il 44%.
L’assunzione concomitante di alimenti non esercita effetti clinicamente rilevanti sulla velocità e la misura dell’assorbimento dell’etinilestradiolo.
Distribuzione
L’etinilestradiolo è caratterizzato da un legame elevato ma aspecifico con l’albumina sierica (circa il 98%) e induce un aumento delle concentrazioni sieriche di globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG). È stato determinato un volume di distribuzione apparente di circa 2,8-8,6 l/kg. L’etinilestradiolo passa in piccole quantità nel latte materno.
Metabolismo
L’etinilestradiolo è soggetto a coniugazione pre-sistemica nelle mucose dell’intestino tenue e nel fegato. L’etinilestradiolo viene principalmente metabolizzato per idrossilazione aromatica, ma si formano vari metaboliti idrossilati e metilati che sono presenti come metaboliti liberi e come coniugati con glucuronidi e solfati. È stata determinata una velocità di clearance di circa 2,3-7 ml/min/kg.
Eliminazione
I livelli sierici di etinilestradiolo diminuiscono in due fasi caratterizzate da emivite rispettivamente di circa 1 ora e 10-20 ore. L’etinilestradiolo non viene eliminato in forma immodificata. I metaboliti dell’etinilestradiolo vengono eliminati con un rapporto urinario/biliare di 4:6. L’emivita di eliminazione del metabolita è di circa 1 giorno.
Condizioni di stato stazionario
Le condizioni di stato stazionario si raggiungono durante la seconda metà del ciclo di trattamento, quando i livelli sierici dei principi attivi sono circa doppi rispetto a una singola dose.
Dienogest Assorbimento
Il dienogest somministrato per via orale viene assorbito rapidamente e completamente. Le concentrazioni massime di 51 ng/ml si raggiungono circa 2,5 ore dopo la singola somministrazione di Aglae. È stata dimostrata una biodisponibilità assoluta di circa il 96% in associazione con l’etinilestradiolo.
L’assunzione concomitante di alimenti non esercita effetti clinicamente rilevanti sulla velocità e la misura dell’assorbimento del dienogest.
Distribuzione
Il dienogest si lega all’albumina sierica e non si lega alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) o alla globulina legante i corticoidi (CBG). Circa il 10% delle concentrazioni sieriche totali del principio attivo è presente come steroide libero e circa il 90% è legato aspecificamente all’albumina. Il volume di distribuzione apparente del dienogest è compreso tra 37 e 45 l.
Biotrasformazione
Eliminazione
I livelli sierici di dienogest si riducono con un’emivita di circa 9 ore. Solo quantità non significative di dienogest vengono eliminate per via renale in forma immodificata. Il rapporto di eliminazione urinaria/fecale è di 3:2 dopo la somministrazione orale di 0,1 mg/kg di peso corporeo. Circa l’86% della dose somministrata viene eliminato entro 6 giorni e parte di questa quantità, il 42%, viene eliminata prevalentemente con le urine entro le prime 24 ore.
Condizioni di stato stazionario
La farmacocinetica di dienogest non è influenzata dai livelli di SHBG. Dopo l’ingestione giornaliera, i livelli sierici di principio attivo aumentano di circa 1,5 volte e le condizioni di stato stazionario si raggiungono dopo circa 4 giorni di trattamento.
Aglae: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Aglae agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Aglae è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Aglae: dati sulla sicurezza
Gli studi preclinici condotti con etinilestradiolo e dienogest hanno mostrato gli effetti estrogenici e progestinici attesi.
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità della riproduzione e dello sviluppo. Va tuttavia ricordato che gli steroidi sessuali possono promuovere la crescita di determinati tessuti e tumori dipendenti dagli ormoni.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Aglae: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Aglae
Aglae: interazioni
Nota: occorre consultare le informazioni di prescrizione dei medicinali concomitanti per individuare possibili interazioni.
– Influenza di altri medicinali su Aglae
Possono verificarsi interazioni con farmaci che inducono enzimi microsomiali che possono determinare un aumento della clearance degli ormoni sessuali e che potrebbero causare sanguinamento da interruzione e/o insuccesso della contraccezione.
Gestione
L’induzione enzimatica si può osservare già dopo alcuni giorni di trattamento. L’induzione enzimatica massima si osserva in genere entro qualche settimana. Dopo l’interruzione della terapia, l’induzione enzimatica può proseguire per circa 4 settimane.
Trattamento a breve termine
Le donne in trattamento con farmaci che inducono enzimi devono utilizzare temporaneamente un metodo di contraccezione a barriera in aggiunta al contraccettivo orale combinato. Il metodo a barriera deve essere utilizzato durante l’intero periodo di somministrazione del farmaco concomitante e per 28 giorni dopo la sua interruzione. Se la somministrazione della terapia farmacologica prosegue oltre la fine delle compresse attive della confezione del contraccettivo orale combinato, le compresse placebo devono essere scartate e deve essere iniziata immediatamente la confezione successiva del contraccettivo orale combinato.
Trattamento a lungo termine
Nelle donne in trattamento a lungo termine con principi attivi che inducono enzimi epatici, si raccomanda l’uso di un altro metodo contraccettivo affidabile, non ormonale.
Principi attivi che aumentano la clearance dei contraccettivi orali combinati (efficacia ridotta dei contraccettivi orali combinati per l’induzione enzimatica), per es.:
Barbiturici, carbamazepina, fenitoina, primidone, rifampicina ed eventualmente anche oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina e prodotti contenenti iperico (hypericum perforatum).
Principi attivi con effetti variabili sulla clearance dei contraccettivi orali combinati, per es.: Quando somministrate in concomitanza con i contraccettivi orali combinati, molte associazioni di inibitori della proteasi dell’HIV/HCV e inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa possono aumentare o ridurre le concentrazioni plasmatiche dell’estrogeno o del progestinico. L’effetto netto di queste alterazioni potrebbe essere clinicamente rilevante in alcuni casi.
Pertanto, occorre consultare le informazioni di prescrizione dei farmaci concomitanti anti- HIV/HCV per identificare le possibili interazioni e conoscere le eventuali raccomandazioni correlate. In caso di dubbi, si deve utilizzare un metodo contraccettivo supplementare a barriera in caso di terapia con inibitori della proteasi o inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa.
Principi attivi che riducono la clearance dei contraccettivi orali combinati (inibitori enzimatici)
La rilevanza clinica delle possibili interazioni con gli inibitori enzimatici rimane sconosciuta.
Dosi di etoricoxib di 60-120 mg/giorno hanno mostrato di aumentare le concentrazioni plasmatiche dell’etinilestradiolo rispettivamente di 1,4-1,6 volte in caso di assunzione concomitante con un contraccettivo ormonale combinato contenente 0,035 mg di etinilestradiolo.
Effetti di Aglae su altri medicinali
I contraccettivi orali combinati potrebbero influire sul metabolismo di alcuni altri principi attivi. Di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche e tissutali potrebbero aumentare (per es. ciclosporina) o diminuire (per es. lamotrigina).
Tuttavia, in base ai dati in vitro, l’inibizione degli enzimi del CYP da parte di dienogest è improbabile alla dose terapeutica.
Altre forme di interazione Analisi di laboratorio
L’uso di contraccettivi steroidei può influenzare i risultati di determinate analisi di laboratorio, tra cui i parametri biochimici della funzionalità epatica, tiroidea, surrenale e renale, i livelli plasmatici di proteine (vettore), per es. globulina di legame per i corticosteroidi e frazioni di
lipidi/lipoproteine, parametri del metabolismo dei carboidrati e parametri della coagulazione e della fibrinolisi. Le alterazioni rimangono in genere entro l’intervallo normale di laboratorio.
Aglae: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Aglae: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Aglae non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco