Airflusal Sprayhaler (Salmeterolo Xinafoato + Fluticasone Propionato): sicurezza e modo d’azione
Airflusal Sprayhaler (Salmeterolo Xinafoato + Fluticasone Propionato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Airflusal Sprayhaler è indicato nel trattamento regolare dell’asma quando l’uso di un medicinale di associazione (?2 agonista a lunga durata d’azione e corticosteroide per via inalatoria) è appropriato:
in pazienti che non sono adeguatamente controllati con corticosteroidi per via inalatoria e con ?2 agonisti a breve durata d’azione usati “al bisogno”
oppure
in pazienti che sono già adeguatamente controllati sia con corticosteroidi per via inalatoria sia con ?2 agonisti a lunga durata d’azione.
Airflusal Sprayhaler non è indicato per l’uso nei bambini.
Airflusal Sprayhaler: come funziona?
Ma come funziona Airflusal Sprayhaler? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Airflusal Sprayhaler
Categoria farmacoterapeutica: Farmaci per la broncopneumopatia cronica ostruttiva; adrenergici in associazione con corticosteroidi o altri farmaci, esclusi anticolinergici.
Codice ATC: R03AK06
Meccanismo di azione ed effetti farmacodinamici
Airflusal Sprayhaler contiene salmeterolo e fluticasone propionato che hanno differenti meccanismi di azione.
Di seguito viene discusso il rispettivo meccanismo di azione di entrambi i farmaci.
Salmeterolo
Il salmeterolo è un agonista selettivo dei ?2 adrenocettori a lunga durata di azione (12 ore) dotato di una lunga catena laterale che si lega all’exosito del recettore.
Il salmeterolo produce una broncodilatazione di più lunga durata, di almeno 12 ore, rispetto a quella ottenuta con le dosi raccomandate dei ?2 agonisti convenzionali a breve durata di azione.
Fluticasone propionato
Il fluticasone propionato, somministrato per via inalatoria, alle dosi raccomandate è dotato di attività antiinfiammatoria glucocorticoide a livello del polmone, con conseguente riduzione dei sintomi e delle esacerbazioni dell’asma, con meno effetti avversi rispetto alla somministrazione sistemica dei corticosteroidi.
Efficacia e sicurezza clinica
Studi clinici nell’asma
Uno studio clinico della durata di 12 mesi (Gaining Optimal Asthma ControL, GOAL), condotto in 3416 pazienti adulti ed adolescenti con asma persistente, ha confrontato la sicurezza e l’efficacia di salmeterolo/fluticasone propionato rispetto ad un corticosteroide inalatorio (fluticasone propionato) impiegato da solo al fine di verificare il raggiungimento degli obiettivi di controllo dell’asma. Il dosaggio veniva innalzato ogni 12 settimane fino al raggiungimento del **controllo totale dell’asma oppure della più alta dose di farmaco dello studio. Lo studio GOAL ha dimostrato che un maggior numero di pazienti trattati con salmeterolo/fluticasone propionato raggiungeva il controllo dell’asma rispetto ai pazienti trattati con il solo corticosteroide inalatorio e questo controllo veniva raggiunto con una dose inferiore di corticosteroide.
Il *Buon controllo dell’asma veniva ottenuto più rapidamente con salmeterolo/fluticasone propionato che con il solo corticosteroide inalatorio. Il tempo di trattamento necessario perché il 50% dei soggetti ottenessero la loro prima settimana di Buon controllo era di 16 giorni per salmeterolo/fluticasone propionato confrontato con 37 giorni per il gruppo trattato con corticosteroide inalatorio. Nel sottogruppo dei pazienti asmatici naïve alla terapia con steroidi il tempo di trattamento necessario per ottenere un Buon controllo individuale era di 16 giorni per salmeterolo/fluticasone propionato in confronto ai 23 giorni per il gruppo trattato con corticosteroide inalatorio.
I risultati complessivi dello studio hanno dimostrato:
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Percentuale di Pazienti che hanno ottenuto il *Buon Controllo (WC) ed il **Controllo Totale (TC) dell’Asma in un periodo di 12 mesi |
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|---|---|---|---|---|
| Trattamento precedente allo studio |
Salmeterolo/fluticasone propionato |
Fluticasone propionato |
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| WC | TC | WC | TC | |
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Assenza di corticosteroide inalatorio (solo beta-2-agonista a breve durata d’azione SABA) |
78% | 50% | 70% | 40% |
|---|---|---|---|---|
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Bassa dose di corticosteroide inalatorio (?500 microgrammi Beclometasone di propionato o dose equivalente/die) |
75% | 44% | 60% | 28% |
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Dose media di corticosteroide inalatorio (da >500 a 1000 microgrammi Beclometasone di propionato o dose equivalente/die) |
62% | 29% | 47% | 16% |
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Risultati aggregati dei tre livelli di trattamento |
71% | 41% | 59% | 28% |
*Buon controllo dell’asma: periodo uguale o inferiore a 2 giorni con punteggio dei sintomi maggiore di 1 (punteggio dei sintomi pari ad 1 definito come ‘sintomi per un breve periodo durante il giorno’), utilizzo di SABA minore o uguale a 2 giorni e minore o uguale a 4 volte/settimana, picco di flusso espiratorio mattutino maggiore o uguale all’80% del predetto, assenza di risvegli notturni, assenza di riacutizzazioni ed assenza di effetti indesiderati che obblighino ad una modifica della terapia.
**Controllo totale dell’asma; assenza di sintomi, assenza di uso di SABA, picco di flusso espiratorio mattutino maggiore o uguale all’80% del predetto, assenza di risvegli notturni, assenza di riacutizzazioni ed assenza di effetti indesiderati che obblighino ad una modifica della terapia.
I risultati di questo studio suggeriscono che salmeterolo/fluticasone propionato 50/100 microgrammi due volte al giorno può essere preso in considerazione come terapia iniziale di mantenimento in pazienti con asma moderata persistente per i quali sia ritenuto essenziale un rapido controllo dell’asma (vedere paragrafo 4.2).
Uno studio in doppio cieco, randomizzato, per gruppi paralleli, condotto su 318 pazienti di età pari o superiore ai 18 anni, con asma persistente ha valutato la sicurezza e la tollerabilità della somministrazione di 2 inalazioni di salmeterolo/fluticasone propionato due volte al giorno (raddoppio della dose) per la durata di due settimane. Lo studio ha dimostrato che il raddoppio delle inalazioni per ciascun dosaggio di salmeterolo/fluticasone propionato per un periodo massimo di 14 giorni comporta un piccolo aumento dell’incidenza degli eventi avversi correlati al ?-agonista (tremore, 1 paziente [1%] vs 0; palpitazioni, 6 pazienti [3%] vs 1
[<1%]; crampi muscolari, 6 pazienti [3%] vs 1 [<1%]); ed una incidenza simile degli eventi avversi correlati al corticosteroide inalatorio (ad es., candidiasi orale, 6 pazienti [6%] vs 16 [8%]; raucedine, 2 pazienti [2%] vs 4 [2%]), quando confrontato con una inalazione due volte al giorno. Qualora il medico ritenga di voler adottare il raddoppio della dose di salmeterolo/fluticasone propionato in pazienti adulti che richiedano una terapia addizionale a breve termine (fino a 14 giorni) con corticosteroide inalatorio, deve essere preso in considerazione il piccolo aumento di eventi avversi correlati al ?-agonista.
Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial (SMART)
SMART era uno studio multi-centrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, per gruppi paralleli, della durata di 28 settimane, condotto negli USA, che ha randomizzato 13.176 pazienti al trattamento con salmeterolo (50 microgrammi due volte al giorno) e 13.179 pazienti con placebo, in aggiunta alla normale terapia antiasmatica di ciascun paziente. I pazienti venivano arruolati se di età uguale o superiore a 12 anni, affetti da asma e se usavano al momento dell’arruolamento farmaci per il trattamento dell’asma (ma non un
Beta Agonista a Lunga Durata d’Azione, LABA). Al momento dell’ingresso nello studio veniva registrato l’impiego al baseline di corticosteroidi inalatori, sebbene il loro uso non fosse richiesto nello studio. L’endpoint primario dello studio SMART era il numero combinato di morti per cause respiratorie e di eventi respiratori che mettevano a rischio la vita.
Risultati principali dello studio SMART: endpoint primario
| Gruppi di pazienti |
Numero di eventi correlati all’endpoint primario/numero di pazienti |
Rischio relativo (intervallo di confidenza 95%) |
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|---|---|---|---|
| Salmeterolo | Placebo | ||
| Tutti i pazienti | 50/13,176 | 36/13,179 | 1.40 (0.91, 2.14) |
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Pazienti in trattamento con steroidi inalatori |
23/6,127 | 19/6,138 | 1.21 (0.66, 2.23) |
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Pazienti non in trattamento con steroidi inalatori |
27/7,049 | 17/7,041 | 1.60 (0.87, 2.93) |
| Pazienti Afro-Americani | 20/2,366 | 5/2,319 | 4.10 (1.54, 10.90) |
(Il rischio in carattere grassetto è statisticamente significativo al livello di confidenza del 95%)
Risultati principali dello studio SMART per impiego di steroidi inalatori al baseline: endpoint secondari
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Numero di eventi correlati all’endpoint secondario/numero di pazienti |
Rischio relativo (intervallo di confidenza 95%) |
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|---|---|---|---|
| salmeterolo | placebo | ||
| Casi di morte correlati a cause respiratorie | |||
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Pazienti in trattamento con steroidi inalatori |
10/6127 | 5/6138 | 2.01 (0.69, 5.86) |
|
Pazienti non in trattamento con steroidi inalatori |
14/7049 | 6/7041 | 2.28 (0.88, 5.94) |
| Numero combinato di morti correlate all’asma o di eventi pericolosi per la vita | |||
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Pazienti in trattamento con steroidi inalatori |
16/6127 | 13/6138 | 1.24 (0.60, 2.58) |
|
Pazienti non in trattamento con steroidi inalatori |
21/7049 | 9/7041 | 2.39 (1.10, 5.22) |
| Casi di morte correlati all’asma | |||
|
Pazienti in trattamento con steroidi inalatori |
4/6127 | 3/6138 | 1.35 (0.30, 6.04) |
|
Pazienti non in trattamento con steroidi inalatori |
9/7049 | 0/7041 | * |
(*= non è stato possibile calcolare il rischio a causa dell’assenza di eventi nel gruppo placebo. Il rischio in carattere grassetto è statisticamente significativo all’intervallo di confidenza del 95%. Gli endpoint secondari riportati nella tabella di cui sopra hanno raggiunto la significatività statistica nell’intera popolazione). Gli endpoint secondari combinati di morti per tutte le cause o eventi pericolosi per la vita, morti dovute a tutte le cause o ospedalizzazioni dovute a tutte le cause non hanno raggiunto la significatività statistica nell’intera popolazione.
Popolazione pediatrica
Nello studio SAM101667, condotto su 158 bambini dai 6 ai 16 anni con asma sintomatico, la combinazione di salmeterolo/fluticasone propionato è ugualmente efficace al raddoppio della dose di fluticasone propionato per quanto riguarda il controllo dei sintomi e la funzionalità polmonare. Questo studio non è stato progettato per studiare l’effetto sulle riacutizzazioni.
Airflusal Sprayhaler: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Airflusal Sprayhaler, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Airflusal Sprayhaler
Quando salmeterolo e fluticasone propionato sono somministrati in associazione per via inalatoria, la farmacocinetica di ciascuno di essi è simile a quella osservata quando i farmaci sono somministrati separatamente. Pertanto ai fini delle valutazioni di farmacocinetica ciascuno dei due componenti può essere considerato separatamente.
Salmeterolo:
Il salmeterolo agisce localmente nel polmone e pertanto i livelli plasmatici non sono indicativi dell’effetto terapeutico. Inoltre sono disponibili solo dati limitati sulla farmacocinetica del salmeterolo a causa della difficoltà tecnica di analizzare il farmaco nel plasma causata dalle basse concentrazioni plasmatiche alle dosi terapeutiche somministrate per via inalatoria (circa 200 picogrammi/mL o meno).
Fluticasone propionato:
La biodisponibilità assoluta di una dose singola di fluticasone propionato somministrato per via inalatoria in volontari sani varia approssimativamente dal 5% all’11% della dose nominale in base al tipo di erogatore impiegato per l’inalazione. Nei pazienti asmatici è stato osservato un livello inferiore di esposizione sistemica al fluticasone propionato somministrato per via inalatoria.
L’assorbimento sistemico si verifica principalmente attraverso i polmoni ed è inizialmente rapido, poi prolungato. La rimanente porzione della dose inalata può essere ingerita ma contribuisce minimamente all’esposizione sistemica a causa della bassa solubilità in acqua e del metabolismo pre-sistemico, con una disponibilità orale inferiore all’1%. Si verifica un incremento lineare nell’esposizione sistemica in rapporto all’aumento della dose inalata.
La distribuzione del fluticasone propionato è caratterizzata da un’elevata clearance plasmatica (1150 mL/min), un ampio volume di distribuzione allo stato stazionario (circa 300 L) e un’emivita finale di circa 8 ore.
Il legame con le proteine plasmatiche è del 91%.
La clearance renale del fluticasone propionato è trascurabile. Meno del 5% della dose viene eliminata nelle urine, principalmente come metaboliti. La porzione principale della dose viene escreta con le feci sotto forma di metaboliti e di farmaco immodificato.
Sono disponibili solo dati limitati per indagare l’aumento visto nella distribuzione del farmaco ai polmoni quando Airflusal Sprayhaler viene utilizzato con il dispositivo spaziatore
Volumatic o il dispositivo spaziatore AeroChamber Plus. Tuttavia, uno studio di farmacocinetica a dose singola, studio PRC/CRD/13/11 (con distanziatori lavati in soluzione detergente e asciugati per sgocciolamento prima dell’uso) ha dimostrato che l’esposizione sistemica di salmeterolo e fluticasone propionato può essere aumentata fino a due volte quando l’inalatore di Airflusal Sprayhaler viene utilizzato con il dispositivo spaziatore Volumatic rispetto a quando viene utilizzato con il dispositivo spaziatore AeroChamber Plus (vedere paragrafo 4.4).
Sulla base dei dati provenienti da vari studi si deduce che l’esposizione sistemica può aumentare circa 3 volte con il dispositivo spaziatore AeroChamber Plus o 4-7 volte con il dispositivo spaziatore Volumatic, rispetto all’uso senza distanziatore.
Airflusal Sprayhaler: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Airflusal Sprayhaler agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Airflusal Sprayhaler è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Airflusal Sprayhaler: dati sulla sicurezza
Negli studi sull’animale in cui il salmeterolo e il fluticasone propionato sono stati somministrati separatamente, i soli elementi di rilievo per la salute umana erano gli effetti associati ad azioni farmacologiche eccessive.
Negli studi sulla riproduzione animale, i glucocorticoidi hanno mostrato di indurre malformazioni (palatoschisi, malformazioni scheletriche). Tuttavia questi risultati sperimentali nell’animale non sembrano avere rilevanza per quanto riguarda la somministrazione nell’uomo alle dosi raccomandate. Gli studi nell’animale con salmeterolo hanno dato luogo a tossicità embriofetale solo ad alti livelli di esposizione. A seguito della somministrazione concomitante in ratti, a dosi associate all’induzione da parte dei glucocorticoidi di anomalie note, si è osservato l’aumento dell’incidenza di trasposizione dell’arteria ombelicale e di incompleta ossificazione dell’osso occipitale.
Il propellente non-CFC, norflurano, ha dimostrato, in un’ampia serie di specie animali esposte giornalmente per periodi di due anni, di non possedere effetti tossici a concentrazioni di vapore molto alte, estremamente superiori a quelle cui è probabile siano esposti i pazienti.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Airflusal Sprayhaler: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Airflusal Sprayhaler
Airflusal Sprayhaler: interazioni
I ?-bloccanti adrenergici possono indebolire o contrastare l’effetto del salmeterolo.
Devono essere evitati sia i ?-bloccanti non selettivi che selettivi nei pazienti con asma, a meno che non sussistano ragioni che costringano al loro impiego. La terapia con ?2 agonisti può causare ipokalemia potenzialmente grave. Particolare cautela è consigliata nell’asma grave acuto poiché questo effetto può essere potenziato dal trattamento concomitante con derivati della xantina, steroidi e diuretici.
L’uso concomitante di altri farmaci che contengono ?-adrenergici può dar luogo ad un effetto potenzialmente additivo.
Fluticasone propionato
In un piccolo studio condotto in volontari sani, il ketoconazolo, inibitore leggermente meno
Salmeterolo
La somministrazione concomitante di ketoconazolo (400 mg una volta al giorno per via orale) e di salmeterolo (50 microgrammi due volte al giorno per via inalatoria) in 15 soggetti sani per 7 giorni ha dato luogo ad un significativo incremento dell’esposizione di salmeterolo nel plasma (1,4 volte la Cmax e 15 volte l’AUC). Ciò può portare ad un aumento dell’incidenza di altri effetti sistemici da trattamento con salmeterolo (ad es. prolungamento dell’intervallo QTc e palpitazioni) in confronto al trattamento con solo salmeterolo o solo ketoconazolo (vedere paragrafo 4.4).
Non sono stati notati effetti clinicamente significativi sulla pressione sanguigna, sulla frequenza cardiaca, sui livelli di glucosio e di potassio nel sangue. La somministrazione contemporanea di ketoconazolo non ha aumentato l’emivita di eliminazione di salmeterolo o aumentato l’accumulo di salmeterolo per dosi ripetute.
La somministrazione concomitante di eritromicina (500 mg tre volte al giorno per via orale) e di salmeterolo (50 microgrammi due volte al giorno per via inalatoria) in 15 soggetti sani per
6 giorni ha dato luogo ad un piccolo ma non statisticamente significativo aumento dell’esposizione a salmeterolo (1,4 volte la Cmax e 1,2 volte l’AUC). La somministrazione concomitante di eritromicina non è stata associata ad alcun grave effetto avverso.
Airflusal Sprayhaler: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Airflusal Sprayhaler: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Airflusal Sprayhaler non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco