Airsus Sospensione Pressurizzata (Salmeterolo Xinafoato + Fluticasone Propionato): sicurezza e modo d’azione
Airsus Sospensione Pressurizzata (Salmeterolo Xinafoato + Fluticasone Propionato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Airsus è indicato nel trattamento regolare dell’asma quando l’uso di un prodotto di associazione ( ? -2- agonista a lunga durata d’azione e corticosteroide per via inalatoria) è appropriato:
pazienti che non sono adeguatamente controllati con corticosteroidi per via inalatoria e con ? -2-agonisti a breve durata d’azione usati “al bisogno”.
o
pazienti che sono già adeguatamente controllati sia con corticosteroidi per via inalatoria che con ? -2-agonisti a lunga durata d’azione.
Airsus Sospensione Pressurizzata: come funziona?
Ma come funziona Airsus Sospensione Pressurizzata? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Airsus Sospensione Pressurizzata
Categoria farmacoterapeutica: Adrenergici in associazione con corticosteroidi o altri farmaci,
esclusi gli anticolinergici.
Codice ATC: R03AK06
Meccanismo di azione ed effetti farmacodinamici
Airsus contiene salmeterolo e fluticasone propionato che hanno differenti meccanismi di azione. Il rispettivo meccanismo di azione di entrambi i principi attivi è discusso di seguito.
Salmeterolo:
Salmeterolo è un agonista selettivo dei ? 2–adrenocettori a lunga durata di azione (12 ore) dotato di una lunga catena laterale che si lega all’esosito recettoriale.
Salmeterolo produce una broncodilatazione di più lunga durata, di almeno 12 ore, rispetto a quella ottenuta dai ? 2–agonisti convenzionali a breve durata di azione alle dosi raccomandate.
Fluticasone propionato:
Fluticasone propionato, somministrato per via inalatoria, alle dosi raccomandate, è dotato di attività antiinfiammatoria glucocorticoide a livello del polmone, con conseguente riduzione dei sintomi e delle esacerbazioni dell’asma, con meno effetti avversi rispetto alla somministrazione di corticosteroidi per via sistemica.
Efficacia e sicurezza clinica
Studi Clinici con Salmeterolo e fluticasone propionato, sospensione pressurizzata per inalazione nell’Asma
Uno studio clinico della durata di 12 mesi (Gaining Optimal Asthma ControL, GOAL), condotto in 3416 pazienti adulti ed adolescenti affetti da asma persistente, ha confrontato la sicurezza e l’efficacia di Salmeterolo e fluticasone propionato sospensione pressurizzata per inalazione, rispetto ad un corticosteroide inalatorio (fluticasone propionato) somministrato da solo, al fine di verificare il raggiungimento dell’obiettivo di controllo dell’asma. Il dosaggio veniva innalzato ogni 12 settimane fino al raggiungimento del ** Totale controllo dell’asma, oppure della più alta dose del farmaco. Lo studio GOAL ha dimostrato che un maggior numero di pazienti trattati con Salmeterolo e fluticasone propionato sospensione pressurizzata
per inalazione, raggiungeva il controllo dell’asma rispetto ai pazienti trattati con il solo corticosteroide inalatorio e tale controllo veniva raggiunto con una dose inferiore di corticosteroide.
*Il Buon Controllo dell’asma veniva ottenuto più rapidamente con Salmeterolo e fluticasone propionato sospensione pressurizzata per inalazione che con il solo corticosteroide inalatorio. Il tempo di trattamento necessario perché il 50% dei soggetti ottenessero la loro prima settimana individuale di Buon Controllo, era di 16 giorni per Salmeterolo e fluticasone propionato sospensione pressurizzata per inalazione rispetto ai 37 giorni per il gruppo trattato con corticosteroide inalatorio. Nel sottogruppo dei pazienti asmatici, naive alla terapia con steroidi, il tempo di trattamento necessario per ottenere un Buon Controllo individuale era di 16 giorni per Salmeterolo e fluticasone propionato sospensione pressurizzata per inalazione, rispetto ai 23 giorni necessari al gruppo trattato con corticosteroide inalatorio.
I risultati complessivi dello studio hanno dimostrato:
| Percentuale di Pazienti che hanno ottenuto il *Buon Controllo (WC) ed il **Controllo Totale (TC) dell’Asma in un periodo di 12 mesi | ||||
|---|---|---|---|---|
| Trattamento precedente allo studio | Salmeterolo/FP | FP | ||
| WC | TC | WC | TC | |
| Assenza di Corticosteroide inalatorio (solo SABA; ? –2–agonista a breve durata d’azione) | 78% | 50% | 70% | 40% |
| Bassa dose di Corticosteroide inalatorio (?500 microgrammi di Beclometasone dipropionato o dose equivalente/die) | 75% | 44% | 60% | 28% |
| Dose media di Corticosteroide inalatorio (da >500 a 1000 microgrammi di beclometasone dipropionato o dose equivalente/die) | 62% | 29% | 47% | 16% |
| Risultati aggregati dei tre livelli di trattamento | 71% | 41% | 59% | 28% |
*Buon Controllo dell’asma; periodo minore o uguale a 2 giorni con punteggio di sintomo superiore a 1 (punteggio di sintomo 1 definito come "sintomi per un breve periodo durante il giorno") uso di SABA per un periodo minore o uguale a 2 giorni e minore o uguale a 4 volte alla settimana, picco di flusso espiratorio mattutino maggiore o uguale al 80% dell’atteso, nessun risveglio notturno, nessuna esacerbazione e nessun effetto collaterale che comporti un cambiamento nella terapia.
**Controllo Totale dell’asma; assenza di sintomi, nessun uso di ? 2–agonisti a breve durata d’azione (SABA), picco di flusso espiratorio mattutino superiore od uguale all’80% dell’atteso, assenza di risvegli notturni, assenza di riacutizzazioni ed assenza di effetti indesiderati che obblighino ad un cambio della terapia.
I risultati di questo studio suggeriscono che Salmeterolo e fluticasone propionato 50/100 microgrammi sospensione pressurizzata per inalazione due volte al giorno (bd), può essere preso in considerazione come terapia iniziale di mantenimento in pazienti con asma moderata persistente per i quali sia ritenuto essenziale un rapido controllo dell’asma (vedere paragrafo 4.2).
Uno studio in doppio cieco, randomizzato, per gruppi paralleli, condotto su 318 pazienti, con asma persistente, di età pari o superiore a 18 anni, ha valutato la sicurezza e la tollerabilità a seguito della somministrazione di 2 inalazioni di Salmeterolo e fluticasone propionato sospensione pressurizzata per inalazione due volte al giorno (doppio dosaggio) per la durata di due settimane. Lo studio ha evidenziato che il raddoppio delle inalazioni per ciascun dosaggio di Salmeterolo e fluticasone propionato sospensione pressurizzata per inalazione, per un periodo massimo di 14 giorni, comporta un piccolo aumento dell’incidenza degli eventi avversi correlati al ? –agonista (tremore, 1 paziente [1%] vs 0; palpitazioni, 6
pazienti [3%] vs 1 [<1%]; crampi muscolari, 6 pazienti [3%] vs 1 [<1%]); ed una simile incidenza degli eventi avversi correlati al corticosteroide inalatorio (ad es., candidiasi orale, 6 pazienti [6%] vs 16 [8%]; raucedine, 2 pazienti [2%] vs 4 [2%]), se raffrontato con una inalazione due volte al giorno.
Qualora il medico ritenga di voler adottare il raddoppio della dose in pazienti adulti che richiedano una terapia addizionale a breve termine (fino a 14 giorni) con corticosteroide inalatorio, deve essere tenuto in considerazione il piccolo aumento di eventi avversi correlati al ? –agonista.
Studio multicentrico per l’uso del salmeterolo nell’asma (SMART)
SMART è stato uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, per gruppi paralleli, della durata di 28 settimane, condotto negli USA, che ha randomizzato 13.176 pazienti in trattamento con salmeterolo (50 microgrammi due volte al giorno) e 13.179 pazienti trattati con placebo, in aggiunta alla normale terapia antiasmatica di ciascun paziente. I pazienti furono arruolati se di età uguale o superiore a 12 anni, affetti da asma, e se usavano correntemente un trattamento per l’asma (ma che non fosse un ? -Agonista a Lunga Durata d’Azione, LABA).
Al momento dell’ingresso nello studio (arruolamento) veniva registrato l’impiego al basale di corticosteroidi inalatori (ICS), anche se non richiesto nello studio stesso.
L’“end-point” primario dello studio SMART era il numero combinato di morti per cause respiratorie e di eventi respiratori che mettevano a rischio la vita.
Risultati principali dello studio SMART: end-point primario
| Gruppo di pazienti | Numero di eventi correlati all’end-point primario/numero di pazienti | Rischio relativo (intervallo di confidenza 95%) | |
|---|---|---|---|
| salmeterolo | placebo | ||
| Tutti i pazienti | 50/13.176 | 36/13.179 | 1.40 (0,91- 2,14) |
| Pazienti in trattamento con steroidi inalatori | 23/6.127 | 19/6.138 | 1,21 (0,66 – 2,23) |
| Pazienti non in trattamento con steroidi inalatori | 27/7.049 | 17/7.041 | 1,60 (0,87 – 2,93) |
| Pazienti Afro–Americani | 20/2.366 | 5/2.319 | 4.10 (1.54-10,90) |
(Il rischio in carattere grassetto è statisticamente significativo al livello del 95%)
Risultati principali dello studio SMART relativo all’uso di steroidi inalatori al basale: “end-point secondari”
|
Numero di eventi correlati all’end- point secondario/numero di pazienti |
Rischio relativo intervallo di confidenza 95%) |
||
|---|---|---|---|
| salmeterolo | placebo | ||
| Casi di morte correlati a cause respiratorie | |||
| Pazienti in trattamento con steroidi inalatori | 10/6127 | 5/6138 | 2.01 (0,69 – 5,86) |
| Pazienti non in trattamento con steroidi inalatori | 14/7049 | 6/7041 | 2,28 (0,88 5,94) |
| Numero combinato di morti correlate all’asma o di eventi pericolosi per la vita | |||
| Pazienti in trattamento con steroidi inalatori | 16/6127 | 13/6138 | 1.24 (0.60, 2.58) |
| Pazienti non in trattamento con | 21/7049 | 9/7041 | 2,39 (1,10 – 5,22) |
| steroidi inalatori | |||
|---|---|---|---|
| Casi di morte correlati all’asma | |||
| Pazienti in trattamento con steroidi inalatori | 4/6127 | 3/6138 | 1,35 (0,30 – 6.04) |
| Pazienti non in trattamento con steroidi inalatori | 9/7049 | 0/7041 | * |
(*=non è stato possibile calcolare il rischio relativo a causa dell’assenza di eventi nel gruppo placebo. Il rischio in carattere grassetto è statisticamente significativo al livello del 95%. Gli end-point secondari riportati nella tabella di cui sopra hanno raggiunto la significatività statistica nell’intera popolazione). Gli end-point secondari combinati di morti per tutte le cause o eventi pericolosi per la vita, morti e ospedalizzazioni provocate da qualunque causa, non hanno raggiunto la significatività statistica nell’intera popolazione.
Popolazione pediatrica
Nella sperimentazione SAM101667, in 158 bambini di età compresa tra i 6 ei 16 anni con asma sintomatica, la combinazione di salmeterolo / fluticasone propionato è altrettanto efficace al raddoppio della dose di fluticasone propionato per quanto riguarda il controllo dei sintomi e la funzione polmonare. Questo studio non è stato progettato per indagare l’effetto sulle riacutizzazioni.
In uno studio che ha randomizzato bambini di età compresa tra 4 e 11 anni [n = 428], il salmeterolo / fluticasone propionato polvere di inalazione (Diskus) (50/100 microgrammi, una inalazione due volte al giorno) è stato confrontato con salmeterolo / fluticasone propionato MDI (25/50 microgrammi, due inalazioni due volte al giorno) durante un periodo di trattamento di 12 settimane. La variazione media corretta rispetto al basale nel picco di flusso espiratorio mattutino medio durante le settimane 1-12 era di 37,7 L / min nel gruppo “polvere per inalazione (Diskus)" e 38,6 L / min nel gruppo MDI. Miglioramenti sono stati osservati anche in entrambi i gruppi di trattamento rispetto al’’uso di medicinali di salvataggio e giorni e notti senza sintomi.
Airsus Sospensione Pressurizzata: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Airsus Sospensione Pressurizzata, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Airsus Sospensione Pressurizzata
Quando salmeterolo e fluticasone propionato sono somministrati in associazione per via inalatoria, la farmacocinetica di ciascun componente è stata simile a quella osservata quando i farmaci sono somministrati separatamente. Pertanto, ai fini delle considerazioni di farmacocinetica, ciascuno dei due componenti può essere considerato separatamente.
Salmeterolo:
Il Salmeterolo agisce localmente nel polmone e pertanto i livelli plasmatici non sono indicativi dell’effetto terapeutico. Inoltre, sono disponibili solo dati limitati sulla farmacocinetica del salmeterolo a causa della difficoltà tecnica di titolare il farmaco nel plasma causata dalle basse concentrazioni plasmatiche alle dosi terapeutiche raggiunte dopo assunzione per via inalatoria (circa 200 picogrammi/ml o inferiori).
Fluticasone propionato:
La biodisponibilità assoluta di una dose singola di fluticasone propionato somministrato per via inalatoria in soggetti sani varia approssimativamente nell’intervallo 5-11% della dose nominale, in base al tipo di dispositivo di inalazione impiegato. Nei pazienti asmatici è stato osservato un livello inferiore di esposizione sistemica a fluticasone propionato somministrato per via inalatoria.
L’assorbimento sistemico si verifica principalmente attraverso i polmoni ed è inizialmente rapido, poi prolungato. La rimanente porzione della dose inalata può essere deglutita ma dà un contributo minimo all’esposizione sistemica a causa della bassa solubilità in acqua e del metabolismo pre–sistemico, che porta ad una disponibilità orale inferiore all’1%. Si verifica un incremento lineare nell’esposizione sistemica in rapporto all’aumento della dose inalata.
La distribuzione di fluticasone propionato è caratterizzata da un’elevata clearance plasmatica (1150 ml/min), un ampio volume di distribuzione allo stato stazionario (steady state) (circa 300 L) ed un’emivita terminale di circa 8 ore.
Il legame con le proteine plasmatiche è del 91%.
La clearance renale di fluticasone propionato è trascurabile. Meno del 5% della dose viene eliminata con le urine, principalmente in forma di metaboliti.
La porzione principale della dose viene escreta con le feci sotto forma di metaboliti e di farmaco immodificato.
Popolazione pediatrica
L’effetto di 21 giorni di trattamento con Salmeterolo/ Fluticasone MDI 25/50 microgrammi (2 inalazioni due volte al giorno con o senza distanziatore) o Salmeterolo/ Fluticasone DPI (Diskus) 50/100 microgrammi (1 inalazione due volte al giorno) è stato valutato in 31 bambini da 4 a 11 anni con asma lieve. L’esposizione sistemica al fluticasone propionato era simile a Salmeterolo/ Fluticasone MDI con spaziatore (107 pg hr / mL [95% CI: 45,7, 252,2]) e Salmeterolo/ Fluticasone DPI (Diskus) (138 pg hr / ml [95% CI: 69,3 , 273,2], ma inferiore per Salmeterolo/ Fluticasone MDI (24 pg hr / ml [95% CI: 9,6, 60,2]). L’esposizione sistemica al salmeterolo era simile per Salmeterolo/ Fluticasone MDI, Salmeterolo / Fluticasone MDI con distanziatore e Salmeterolo/ Fluticasone DPI (Diskus) (126 pg hr / ml [95% CI: 70, 225], 103 pg hr / mL [95 % CI: 54, 200]
e 110 pg hr / mL [95% CI: 55, 219], rispettivamente).
Airsus Sospensione Pressurizzata: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Airsus Sospensione Pressurizzata agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Airsus Sospensione Pressurizzata è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Airsus Sospensione Pressurizzata: dati sulla sicurezza
Gli unici problemi di sicurezza per l’uso nell’uomo derivati da studi sugli animali con salmeterolo e fluticasone propionato somministrati separatamente, sono stati effetti associati ad azioni farmacologiche eccessive. Negli studi sulla riproduzione animale, i glucocorticoidi hanno mostrato indurre malformazioni (palatoschisi, malformazioni scheletriche). Tuttavia questi risultati sperimentali nell’animale non sembrano avere rilevanza per quanto riguarda la somministrazione nell’uomo alle dosi raccomandate. Gli studi nell’animale con salmeterolo hanno dato luogo a tossicità embriofetale solamente ad alti livelli di esposizione. Nei ratti, a seguito della somministrazione concomitante di dosi associate ad anomalie indotte da glucocorticoidi, si è osservato un aumento dell’incidenza di trasposizione dell’arteria ombelicale e di una incompleta ossificazione dell’osso occipitale.
Il propellente, Norflurano, non clorofluorocarburo, ha mostrato, in molte specie animali esposte quotidianamente per periodi di due anni, di non possedere effetti tossici a concentrazioni di vapore molto alte, estremamente superiori a quelle cui verosimilmente vengono esposti i pazienti.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Airsus Sospensione Pressurizzata: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Airsus Sospensione Pressurizzata
Airsus Sospensione Pressurizzata: interazioni
I ?-bloccanti adrenergici possono indebolire o antagonizzare l’effetto del salmeterolo. Sia i bloccanti ? non selettivi sia quelli selettivi devono essere evitati nei pazienti con asma, a meno che il loro utilizzo non sia necessario. L’ipokaliemia potenzialmente grave può derivare dalla terapia con ?2-agonisti. Particolare cautela è consigliata nell’asma grave acuta poiché questo effetto può essere potenziato dal trattamento concomitante con derivati xantinici, steroidi e diuretici.
L’uso concomitante di altri farmaci ? –adrenergici può dar luogo ad un effetto potenzialmente additivo.
Fluticasone propionato
Per fluticasone propionato somministrato per via inalatoria non sono disponibili informazioni circa questo tipo di interazione, ma ci si aspetta un marcato aumento dei livelli plasmatici di fluticasone propionato. Sono stati segnalati casi di sindrome di Cushing e di soppressione surrenalica. La somministrazione concomitante deve essere evitata a meno che i benefici non superino l’aumentato rischio di effetti indesiderati sistemici dei glucocorticoidi.
Salmeterolo
La somministrazione concomitante di ketoconazolo (400 mg una volta al giorno, per via orale) e di salmeterolo (50 microgrammi due volte al giorno, per via inalatoria), in 15 soggetti sani per 7 giorni, ha dato luogo ad un significativo incremento di salmeterolo plasmatico (1,4 volte la Cmax e 15 volte l’AUC). Ciò può portare ad un aumento dell’incidenza di altri effetti sistemici da trattamento con salmeterolo (ad es. prolungamento dell’intervallo QTc e palpitazioni), se comparato al trattamento con salmeterolo o con ketoconazolo somministrati da soli (vedere paragrafo 4.4).
Non sono stati notati effetti clinicamente significativi su pressione arteriosa, frequenza cardiaca, livelli ematici di glucosio e di potassio. La somministrazione contemporanea di ketoconazolo non ha aumentato l’emivita di eliminazione di salmeterolo o aumentato l’accumulo di salmeterolo in seguito a dosi ripetute.
La somministrazione concomitante di eritromicina (500 mg tre volte al giorno, per via orale) e di salmeterolo (50 microgrammi due volte al giorno, per via inalatoria), in 15 soggetti sani per 6 giorni, ha dato luogo ad un piccolo, ma non statisticamente significativo, incremento di salmeterolo nel plasma (1,4 volte la Cmax e 1,2 volte l’AUC). La somministrazione concomitante di eritromicina non è stata associata ad alcun effetto avverso grave.
Airsus Sospensione Pressurizzata: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Airsus Sospensione Pressurizzata: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Airsus non altera o altera in modo trascurabile la capacita di guidare veicoli e di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco