Aldara 5% crema (Imiquimod): sicurezza e modo d’azione
Aldara 5% crema (Imiquimod) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Imiquimod crema è indicata per il trattamento topico di:
Condilomi acuminati esterni genitali e perianali (condylomata acuminata) nei pazienti adulti Carcinomi basocellulari superficiali di piccola dimensione (sBCC) nei pazienti adulti
Cheratosi attiniche (AK) non ipertrofiche, non ipercheratosiche, tipiche dal punto di vista clinico, presenti su viso e cranio, nei pazienti adulti immunocompetenti, quando le dimensioni o il numero delle lesioni limitino l’efficacia e/o l’accettabilità della crioterapia o quando altre opzioni terapeutiche topiche siano controindicate o meno appropriate.
Aldara 5% crema: come funziona?
Ma come funziona Aldara 5% crema? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Aldara 5% crema
Categoria farmacoterapeutica: chemioterapici per uso topico, antivirali: Codice ATC: D06BB10.
L’imiquimod è un modificatore della risposta immunitaria. Gli studi sui legami di saturazione suggeriscono l’esistenza di un recettore di membrana per l’imiquimod sulle cellule immunitarie che ad esso rispondono. L’imiquimod non svolge un’attività antivirale diretta. Nei modelli animali l’imiquimod è attivo sulle infezioni virali e agisce come agente antitumorale principalmente tramite induzione dell’interferone alfa e altre citochine. Nel corso di studi clinici è stata dimostrata l’induzione dell’interferone alfa e di altre citochine in seguito all’applicazione di imiquimod crema sul tessuto
condilomatoso genitale. Uno studio farmacocinetico ha evidenziato aumento dei livelli sistemici di interferone alfa e di altre citochine in seguito all’applicazione topica di imiquimod.
Condilomi genitali esterni
Studi clinici
I risultati di 3 studi pilota di fase III di efficacia hanno dimostrato che il trattamento con imiquimod per 16 settimane è significativamente più efficace del placebo nell’induzione della guarigione completa dei condilomi trattati.
In 119 donne trattate con imiquimod la percentuale di guarigioni totali è stata del 60% rispetto al 20% riscontrato in 105 pazienti trattate con placebo (95% IC: 20% – 61%, p<0,001). Nelle pazienti guarite trattate con imiquimod la guarigione completa si è verificata dopo un periodo medio di 8 settimane di trattamento.
In 157 uomini trattati con imiquimod la percentuale di guarigioni totali è stata del 23% rispetto al 5% riscontrato in 161 pazienti trattati con placebo (95% IC: 3% – 36%, p<0,001). Nei pazienti guariti trattati con imiquimod la guarigione completa si è verificata dopo un periodo medio di 12 settimane di trattamento.
Carcinoma basocellulare superficiale:
Studi Clinici:
L’efficacia di imiquimod applicato 5 volte alla settimana per 6 settimane è stata valutata in due studi clinici in doppio cieco controllati verso placebo. All’esame istologico i tumori bersaglio risultavano essere singoli carcinomi basocellulari superficiali primari con dimensioni minime pari a 0,5 cm2 e un diametro massimo di 2 cm. Sono stati esclusi i tumori localizzati entro 1 cm dagli occhi, dal naso, dalla bocca, dalle orecchie e dall’attaccatura dei capelli.
In un’analisi cumulativa dei due studi, si è osservata la guarigione a livello istologico nell’82% (152/185) dei pazienti. Nei casi in cui è stata inclusa la valutazione clinica, la guarigione giudicata in base all’endpoint composito clinico ed istologico è stata osservata nel 75% (139/185) dei pazienti. Tali risultati sono statisticamente significativi (p < 0,001) rispetto al gruppo placebo, nel quale la guarigione è stata osservata rispettivamente nel 3% (6/179) e nel 2% (3/179) dei pazienti. E’ stata osservata un’associazione significativa tra intensità delle reazioni cutanee locali (per esempio eritema) osservate durante il periodo di trattamento e guarigione completa del carcinoma basocellulare.
I dati provenienti da uno studio di 5 anni in aperto non controllato a lungo termine indicano che uno stimato 77,9% [95% CI (71,9%, 83,8%)] di tutti i soggetti sottoposti inizialmente al trattamento sono clinicamente guariti e sono rimasti tali per 60 mesi.
Cheratosi attinica:
Studi Clinici:
L’efficacia di imiquimod applicato 3 volte a settimana per uno o due cicli di 4 settimane, separati da un periodo di 4 settimane di sospensione, è stata valutata in due studi clinici in doppio cieco controllati verso placebo. I pazienti hanno evidenziato lesioni di cheratosi attinica tipiche dal punto di vista clinico, visibili, discrete, non ipercheratosiche, non ipertrofiche, entro una zona di trattamento di 25 cm2 sul cranio calvo o sul volto. Sono state trattate 4-8 lesioni da cheratosi attinica. L’incidenza di guarigione completa (imiquimod meno placebo) per gli studi clinici combinati è stata del 46,1% (IC 39,0%, 53,1%).
I dati rilevati a un anno di distanza relativi a due studi osservazionali combinati indicano un tasso di recidiva del 27% (35/128 pazienti) in quei pazienti clinicamente guariti dopo uno o due cicli di trattamento. L’incidenza di recidive delle singole lesioni è stata del 5,6% (41/737). La corrispondente incidenza di recidive per il placebo è stata del 47% (8/17 pazienti) e del 7,5% (6/80 lesioni).
Due studi clinici controllati, in aperto, randomizzati, hanno confrontato gli effetti a lungo termine di imiquimod con quelli di diclofenac topico in pazienti affetti da cheratosi attinica per quanto riguarda il rischio di progressione in carcinoma squamo-cellulare (SCC) invasivo o in situ. I trattamenti sono stati dati come ufficialmente raccomandati. Se l’area di cheratosi attinica trattata non era completamente guarita dalle lesioni, si sono potuti avviare cicli di trattamento aggiuntivi. Tutti i pazienti sono stati seguiti fino al ritiro dallo studio o fino a 3 anni dopo la randomizzazione. I risultati sono emersi da una meta- analisi di entrambi gli studi.
Un totale di 482 pazienti è stato incluso negli studi, di questi, 481 pazienti hanno ricevuto i trattamenti dello studio e di questi, 243 pazienti sono stati trattati con imiquimod e 238 pazienti con diclofenac topico. La zona di cheratosi attinica trattata era localizzata sul cuoio capelluto o sul viso con un’area contigua di circa 40 cm2 per entrambi i gruppi del trattamento aventi un numero medio di 7 lesioni clinicamente tipiche di cheratosi attinica basale. Vi è esperienza clinica su 90 pazienti che hanno effettuato 3 o più cicli di trattamento con imiquimod, 80 pazienti che hanno ricevuto 5 o più cicli di trattamento con imiquimod durante i 3 anni dello studio.
Riguardo l’endpoint primario, la progressione istologica, è stata riscontrata una progressione istologica di un SCC invasivo o in situ entro 3 anni in 13 pazienti su 242 (5,4%) del gruppo Imiquimod e in 26 pazienti su 237 (11,0%) del gruppo diclofenac, una differenza di -5,6% (95% CI: -10,7% a -0,7%). Da ciò è stata riscontrata una progressione istologica di SCC invasivo entro i 3 anni in 4 pazienti su 242 (1,7%) dell’imiquimod e in 7 pazienti dei 237 (3,0%) del gruppo diclofenac.
Un totale di 126 pazienti su 242 trattati con imiquimod (52,21%) e di 84 pazienti su 237 trattati con diclofenac (35,4%) ha mostrato una guarigione clinica completa della zona di cheratosi attinica trattata alla ventesima settimana (cioè circa 8 settimane dopo la fine del ciclo di trattamento iniziale); una differenza del 16,6% (95% CI: 7,7% 25,1%). Per quei pazienti con una guarigione clinica completa della zona di cheratosi attinica trattata è stata valutata la recidiva di lesioni di cheratosi attinica. Un paziente è stato definito recidivo in questi studi se è stata osservata almeno una lesione di cheratosi attinica nella zona completamente guarita per cui una nuova lesione poteva essere una lesione verificatasi nella stessa area della lesione precedentemente guarita o una lesione identificata recentemente ovunque nella zona di cheratosi attinica trattata. Il rischio di recidiva delle lesioni di cheratosi attinica nelle zone trattate (come specificato sopra) è stato del 39,7% (50 pazienti su 126) fino a 12 mesi in pazienti trattati con imiquimod rispetto al 50,0% (42 pazienti su 84) in pazienti trattati con diclofenac, una differenza di -10,3% (95% CI:
-23,6% a 3,3%); 66,7% (84 pazienti su 126) per il trattamento con imiquimod e 73,8% (62 pazienti su 84)
per diclofenac topico fino a 36 mesi, una differenza di -7,1% (95% CI: -19,0% a 5,7%).
Un paziente con lesioni recidive di cheratosi attinica (come specificato sopra) nella zona completamente guarita ha avuto circa l’80% di possibilità di guarire nuovamente a seguito di un ciclo di trattamento addizionale di imiquimod rispetto a circa il 50% di possibilità rispetto ad un nuovo trattamento con diclofenac topico.
Popolazione pediatrica
Le indicazioni approvate: condilomi genitali esterni, cheratosi attinica e carcinoma basocellulare superficiale sono condizioni generalmente non osservate nella popolazione in età pediatrica e perciò non sono state studiate.
Aldara crema è stato valutato in 4 studi randomizzati, controllati vs. veicolo, in doppio cieco in bambini dai 2 ai 15 anni affetti da mollusco contagioso (imiquimod n = 576, veicolo n = 313). Questi studi non hanno dimostrato l’efficacia di imiquimod in alcuno degli schemi posologici studiati (3 volte alla
settimana per ? 16 settimane and 7 volte alla settimana per ? 8 settimane).
Aldara 5% crema: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Aldara 5% crema, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Aldara 5% crema
Condilomi genitali esterni, carcinoma basocellulare superficiale e cheratosi attinica:
Nell’uomo meno dello 0,9% di una singola dose di imiquimod marcato applicata localmente è stata assorbita attraverso la cute. La piccola dose di farmaco assorbita è stata immediatamente escreta per via urinaria e fecale in una proporzione media di 3 a 1. Somministrazioni locali singole e ripetute non hanno rivelato nel siero livelli quantificabili di farmaco (>5 ng/ml).
L’esposizione sistemica (penetrazione percutanea) è stata calcolata dal recupero del carbonio 14 dall’imiquimod [14C] presente nelle urine e nelle feci.
Un assorbimento sistemico minimo di imiquimod 5% crema attraverso la cute è stato osservato in uno studio su 58 pazienti con cheratosi attinica trattati con 3 applicazioni alla settimana per 16 settimane. L’entità dell’assorbimento percutaneo non è cambiata in modo significativo tra la prima e l’ultima applicazione. Le concentrazioni ematiche di picco del farmaco al termine della 16a settimana sono state osservate tra le 9 e le 12 ore e sono risultate rispettivamente di 0,1, 0,2 e 1,6 ng/mL per le applicazioni sul viso (12,5 mg, una bustina monouso), sul cuoio capelluto (25 mg, 2 bustine) e sulle mani/ braccia (75 mg, 6 bustine). La superficie della zona di applicazione non è stata controllata nei gruppi trattati sul cuoio capelluto e sulle mani/ braccia. Non si è osservata proporzionalità delle dosi. È stata calcolata un’emivita apparente di circa 10 volte superiore all’emivita di 2 ore osservata, in uno studio precedente, in seguito all’applicazione sottocutanea. Ciò indica una permanenza prolungata del farmaco a livello della cute. Alla 16a settimana la quantità di farmaco a livello urinario è risultata inferiore allo 0,6% della dose applicata in questi pazienti.
Popolazione pediatrica
Sono state studiate le proprietà farmacocinetiche di imiquimod dopo singola e multipla applicazione topica in pazienti in età pediatrica affetti da mollusco contagioso (MC). I dati di esposizione sistemica hanno dimostrato che il valore di assorbimento di imiquimod dopo applicazione topica sulla cute affetta da MC di pazienti di età tra 6-12 anni è stato basso e comparabile a quello osservabile in adulti sani e affetti da cheratosi attinica o da carcinoma basocellulare superficiale. In bambini di età compresa tra 2-5 anni l’assorbimento, basato sui valori di Cmax, è stato più alto rispetto agli adulti.
Aldara 5% crema: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Aldara 5% crema agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Aldara 5% crema è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Aldara 5% crema: dati sulla sicurezza
I dati non clinici degli studi convenzionali di farmacologia, sicurezza, mutagenicità e teratogenicità non hanno evidenziato particolari rischi per l’uomo.
Nel corso di uno studio sulla tossicità dermica in ratti trattati con dosaggi di 0,5 e 2,5 mg/kg per quattro mesi, sono stati osservati una significativa riduzione del peso corporeo ed un aumento del peso della milza, mentre non sono stati riscontrati effetti simili durante uno studio analogo condotto sui topi. In entrambe le specie è comparsa un’irritazione dermica locale, in particolare ai dosaggi elevati.
Nel corso di uno studio biennale sulla carcinogenicità della somministrazione dermica nei topi tre giorni alla settimana non sono stati riscontrati tumori sul sito di applicazione. Tuttavia, l’incidenza di tumori epatocellulari negli animali sottoposti al trattamento si è rivelata più alta rispetto a quella dei soggetti di controllo. Non si conosce il meccanismo che è alla base di questo fenomeno ma, dal momento che imiquimod ha un basso assorbimento sistemico attraverso la cute umana e non è mutageno, le probabilità di rischio per l’uomo dell’esposizione sistemica si ritengono essere piuttosto basse. Non sono stati inoltre osservati tumori nel corso di uno studio biennale di carcinogenicità orale nei ratti.
La fotocarcinogenicità di imiquimod crema è stata valutata in uno studio effettuato in ratti albini privi di peli esposti a radiazioni ultraviolette solari simulate (UVR). Imiquimod crema è stata applicata sugli animali tre volte alla settimana, questi sono poi stati irradiati 5 giorni a settimana per 40 settimane. I ratti sono stati trattati per ulteriori 12 settimane per un totale di 52 settimane. I tumori si sono sviluppati prima e in numero maggiore nel gruppo di ratti che ha ricevuto la crema placebo rispetto al gruppo di controllo irradiato con UVR a bassa intensità. Non è nota la rilevanza di tali risultati nell’uomo. La somministrazione topica di imiquimod crema non ha dato adito a sviluppo di tumori a qualsiasi dose rispetto al gruppo con crema placebo.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Aldara 5% crema: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Aldara 5% crema
Aldara 5% crema: interazioni
Non sono stati effettuati studi di interazioni, compresi gli studi con farmaci immunosoppressivi. Le interazioni con farmaci sistemici sarebbero limitate in quanto l’assorbimento cutaneo di imiquimod crema è minimo.
A causa delle sue proprietà immunostimolanti, imiquimod crema deve essere usato con cautela in pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva (vedere paragrafo 4.4).
Aldara 5% crema: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Aldara 5% crema: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Aldara crema non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco