Belkyra (Acido Desossicolico): sicurezza e modo d’azione
Belkyra (Acido Desossicolico) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
2>
– Belkyra è indicato per il trattamento della convessità o pienezza da moderata a grave associata a grasso sottomentoniero in soggetti adulti quando la presenza di grasso sottomentoniero abbia un impatto psicologico importante per il paziente.
Belkyra: come funziona?
Ma come funziona Belkyra? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Belkyra
Categoria farmacoterapeutica: altri preparati dermatologici Codice ATC: D11AX24
Meccanismo d’azione
L’acido desossicolico è un farmaco citolitico che, quando iniettato nel grasso sottocutaneo localizzato, distrugge fisicamente la membrana cellulare degli adipociti. La distruzione degli adipociti suscita una risposta tissutale per cui i macrofagi sono attratti nell’area per eliminare i residui cellulari e i lipidi, che vengono quindi smaltiti mediante processi naturali. Questo è seguito dalla comparsa di fibroblasti e dall’ispessimento di setti fibrosi, a suggerire un aumento del collagene totale (ovvero neocollagenesi).
Efficacia e sicurezza clinica
Sono stati condotti quattro studi clinici di fase 3, randomizzati, multicentrici, in doppio cieco, controllati con placebo (2 studi identici condotti nell’Unione Europea [UE] e 2 studi identici condotti in Nord America) per valutare Belkyra nel trattamento della convessità o pienezza associata al grasso sottomentoniero (SMF, submental fat) e per valutare l’impatto psicologico associato. In tutti gli studi, gli endpoint primari sono stati misurati 12 settimane dopo il trattamento finale. Ogni studio di fase 3 ha soddisfatto i propri endpoint primari di efficacia e si è osservato un miglioramento dell’impatto psicologico rispetto al placebo.
Negli studi sono stati arruolati pazienti adulti (età da 19 a 65 anni) con convessità o pienezza moderata o grave associata a SMF (ovvero grado 2 o 3 su scale di classificazione a 5 punti, dove 0 = assente,
4 = estrema), secondo il giudizio del medico e del soggetto. I pazienti hanno ricevuto un massimo di 4 trattamenti negli studi condotti in UE, e fino a 6 trattamenti negli studi condotti in Nord America,
con Belkyra (N=757 per tutti e 4 gli studi) o placebo (N=746) a intervalli di 28 giorni. Il trattamento è stato interrotto quando si è raggiunta la risposta desiderata. Il volume di iniezione era di 0,2 ml per ciascun sito d’iniezione, posti a distanza di 1 cm l’uno dall’altro nel tessuto SMF, che è anche espresso in dose per superficie come 2 mg/cm2. Per ogni sessione di trattamento sono stati consentiti al massimo 100 mg (10 ml) nell’intera area di trattamento.
L’età media negli studi condotti in UE era di 46 anni e l’IMC medio era di 26. La maggior parte dei pazienti era costituita da donne (75%) e da soggetti caucasici (94%). Al basale, il 68% dei pazienti presentava SMF moderato, e il 32% presentava SMF grave, secondo la valutazione del medico. Per gli studi condotti in Nord America, l’età media era di 49 anni e l’IMC era di 29 kg/m2. La maggior parte dei pazienti era costituita da donne (85%) e da soggetti caucasici (87%). Al basale, il 51% dei pazienti presentava SMF moderato e il 49% presentava SMF grave, secondo la valutazione del medico.
Le valutazioni di efficacia co-primaria negli studi in UE erano il grado dell’SMF secondo la valutazione del medico (CR-SMFRS, Clinician-Reported Submental Fat Rating Scale) e la valutazione della soddisfazione dei pazienti (SSRS, Subject Self Rating Scale). È stato valutato anche il grado dell’SMF secondo la valutazione del paziente (PR-SMFRS, Patient-Reported Submental Fat Rating Scale). L’impatto psicologico dell’SMF è stato valutato utilizzando misurazioni multiple compresi la Derriford Appearance Scale-24 (DAS-24), la Body Image Quality of Life Inventory (BIQLI) e la scala Patient-Reported Submental Fat Impact Scale (PR-SMFIS) un questionario a 6 voci (che valuta felicità, disagio, consapevolezza di sé, imbarazzo, sembrare più anziano o in sovrappeso). Miglioramenti statisticamente significativi nell’SMF secondo la valutazione del medico e del paziente, nella soddisfazione dei pazienti e nella riduzione dell’impatto psicologico dell’SMF sono stati osservati più frequentemente nel gruppo Belkyra rispetto al gruppo placebo (Tabella 1). La riduzione del volume del grasso sottomentoniero è stata confermata da misurazioni eseguite con una pinza calibrata.
Negli studi condotti in Nord America, le valutazioni dell’efficacia co-primaria erano basate sui miglioramenti nella convessità o pienezza del sottomento di almeno 2 gradi e di almeno 1 grado, osservati con la combinazione di classificazioni del grasso sottomentoniero eseguite dal medico (CR- SMFRS) e dal paziente (PR-SMFRS) 12 settimane dopo il trattamento finale. L’impatto psicologico dell’SMF è stato valutato utilizzando lo stesso questionario a 6 voci impiegato negli studi in UE. Inoltre, le variazioni del volume del grasso sottomentoniero sono state valutate in un sottogruppo di pazienti (N=449, studi combinati) utilizzando la risonanza magnetica (RM). La riduzione del grasso sottomentoniero è stata confermata sia dalla RM sia dalle misurazioni con una pinza calibrata.
La sottostante Tabella 1 mostra il miglioramento di 1 grado nella risposta valutata dal medico (CR- SMFRS), nella risposta valutata dal paziente (SSRS) e nell’impatto psicologico (PR-SMFIS) in tutti e quattro gli studi di fase 3. La Figura 4 mostra i tassi di risposta in base alle classificazioni dell’SMF del medico a ogni visita dello studio.
Tabella 1: Classificazioni dell’SMF del medico e del paziente, soddisfazione e impatto psicologico 12 settimane dopo l’ultimo trattamento
| Studi condotti in UEa | Studi condotti in Nord Americab | |||
|---|---|---|---|---|
| Endpoint |
BELKYRA (N=243) |
Placebo (N=238) |
BELKYR A (N=514) |
Placebo (N=508) |
| Miglioramento di almeno 1 grado secondo valutazione del medico (CR-SMFRS)c | 63,8% | 28,6% | 78,5% | 35,3% |
| Miglioramento di almeno 1 grado secondo valutazione del paziente (PR-SMFRS)c | 63,1% | 34,3% | 80,3% | 38,1% |
| Soddisfazione del paziente (SSRS)d | 65,4% | 29% | 69,1% | 30,5% |
| Miglioramento medio percentuale dell’impatto psicologico (PR-SMFIS) dal basalee | 44,6% | 18,0% | 48,6% | 17,3% |
a Ammesse fino a 4 sessioni di trattamento b Ammesse fino a 6 sessioni di trattamento
c Almeno 1 grado di riduzione secondo la valutazione clinica dell’SMF (CR-SMFRS) 12 settimane dopo l’ultimo trattamento
d Valutazione del paziente di “estremamente soddisfatto”, “soddisfatto” o “leggermente soddisfatto” sulla scala SSRS 12 settimane dopo l’ultimo trattamento
e Miglioramento medio percentuale dal basale, calcolato come variazione media dal basale di PR-SMFIS, divisa per la media basale
Figura 4: Tasso di risposta definito come percentuale di pazienti con miglioramento di 1 grado secondo valutazione del medico (CR-SMFRS) a ogni visita dello studio; dati aggregati degli studi in UE (riquadro di sinistra) e in Nord America (riquadro di destra)*
APTlXac-1eb0o1
100%
80%
60%
Tasso di Risposta (% di Pazienti)
40%
20%
0%
Val Val Val Val 4 settimane 12 settimane Tx 2 Tx 3 Tx 4 Tx 5 dopo ultimo Tx dopo ultimo Tx
Punti di Valutazione del Trattamento
24 settimane dopo ultimo Tx
Basale Val Tx 1
ATX-101
Placebo
60%
Tx 1 Tx 2 Tx 3 dopo ultimo Tx dopo ultimo Tx
Punti di Valutazione del Trattamento
Tasso di Risposta (% di Pazienti)
40%
20%
0%
* p < 0,001 per tutti i punti di valutazione, BELKYRA vs. placebo
Nonostante la maggior parte dei pazienti presentasse riduzioni dei volumi di SMF, il 90,0% e il 92% dei pazienti degli studi in UE e in USA/Canada rispettivamente, non hanno mostrato variazioni (68,9% e 70,5%) o avuto un miglioramento (21,6% e 22,9%) nei punteggi di lassità cutanea 12 settimane dopo l’ultimo trattamento rispetto al basale.
Dopo il trattamento con Belkyra sono stati valutati la sicurezza a lungo termine e il mantenimento dell’effetto del trattamento. Un sottogruppo dei soggetti responsivi inizialmente trattati con Belkyra ha continuato negli studi di follow-up, in cui il mantenimento dell’effetto del trattamento è stato dimostrato fino a 5 anni.
Popolazione pediatrica
L’uso di Belkyra non è raccomandato in soggetti di età inferiore a 18 anni.
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Belkyra in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento della convessità o pienezza da moderata a grave associata a grasso sottomentoniero negli adulti quando la presenza di grasso sottomentoniero ha un impatto psicologico per il paziente (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Belkyra: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Belkyra, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Belkyra
I livelli plasmatici di acido desossicolico endogeno sono altamente variabili nell’individuo e tra gli individui; la maggior parte di questo acido biliare naturale secondario viene sequestrata nel sistema di circolazione enteroepatica.
La farmacocinetica dell’acido desossicolico esogeno somministrato attraverso il trattamento con Belkyra è stata confrontata con il contesto endogeno.
Assorbimento
L’acido desossicolico di Belkyra viene assorbito rapidamente dopo l’iniezione sottocutanea. A seguito di somministrazione di un singolo trattamento di Belkyra alla massima dose raccomandata (100 mg), le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax media) sono state osservate a un tmax mediano di 6 minuti dopo l’iniezione. Il valore Cmax medio era di 1036 ng/ml ed era 2,3 volte più elevato dei valori
Cmax medi osservati durante un periodo basale di 24 ore con acido desossicolico endogeno in assenza di Belkyra. Alla massima dose raccomandata per singolo trattamento (100 mg), l’esposizione all’acido desossicolico (AUC0-24) era meno di 2 volte più elevata rispetto all’esposizione endogena. L’AUC0-
24 plasmatica è aumentata fino a 100 mg in modo proporzionale alla dose. I livelli plasmatici di acido desossicolico dopo il trattamento sono ritornati all’intervallo endogeno entro 24 ore. Non è previsto alcun accumulo alla frequenza di trattamento proposta.
Distribuzione
È stato stimato un volume di distribuzione di 193 l, indipendente dalla dose fino a 100 mg. L’acido desossicolico si lega ampiamente alle proteine plasmatiche (98%).
Eliminazione
L’acido desossicolico endogeno è un prodotto del metabolismo del colesterolo e viene escreto intatto nelle feci. L’acido desossicolico di Belkyra si unisce agli acidi biliari endogeni e viene escreto insieme all’acido desossicolico endogeno. L’acido desossicolico viene eliminato mediante le proteine di trasporto epatico dal sangue alla bile senza nessun contributo significativo del metabolismo.
inibito NTCP con una IC50 di 2,14 µM in vitro.
Compromissione renale
Belkyra non è stato studiato in pazienti con compromissione renale. Gli acidi biliari, tra cui l’acido desossicolico, sono escreti nelle urine in quantità trascurabili; è improbabile che la compromissione renale influenzi la farmacocinetica dell’acido desossicolico.
Compromissione epatica
Belkyra non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica. Considerando la frequenza di somministrazione intermittente, la bassa dose somministrata che rappresenta circa il 3% degli acidi biliari totali e i livelli altamente variabili di acido desossicolico endogeno, è improbabile che la farmacocinetica dell’acido desossicolico dopo l’iniezione di Belkyra possa essere influenzata dalla compromissione epatica.
Anziani
Non si ritiene necessaria alcuna correzione della dose. Occorre prestare cautela nei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.4).
Belkyra: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Belkyra agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Belkyra è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Belkyra: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, tossicità per la riproduzione e per lo sviluppo.
Cancerogenicità
Negli studi di tossicità a dosi ripetute di durata fino a 6 mesi nei ratti e fino a 9 mesi nei cani, non c’è stata indicazione di risposte pre-neoplastiche locali o sistemiche a seguito della somministrazione sottocutanea di Belkyra. In questi studi, la dose clinica massima prevista è stata superata di 2,5-
12,5 volte (in base a mg/sede di iniezione) e di 2-3 volte (in base all’esposizione sistemica quantificata) nei ratti e nei cani rispettivamente. Inoltre, contrariamente al regime clinico massimo previsto di iniezioni mensili per un massimo di 6 sessioni, le iniezioni di Belkyra sono state somministrate due volte al mese per un massimo di 13 dosi totali nei ratti e 20 dosi totali nei cani. Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con Belkyra.
Genotossicità
Belkyra è risultato negativo in una batteria standard di test genetici/tossicologici in vitro (saggio di mutazione inversa batterica e saggio di aberrazione cromosomica) e in vivo (saggio dei micronuclei).
Tossicità dello sviluppo
Nello studio di tossicità embrio-fetale nei conigli sono stati osservati risultati non conclusivi relativamente alla mancanza del lobo polmonare intermedio. Questo effetto era significativamente maggiore nel gruppo 30 mg/kg ma era evidente anche alla concentrazione minima di 10 mg/kg. Questa dose era associata a tossicità locale per la madre. La significatività clinica di questo dato non è chiara.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Belkyra: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Belkyra
Belkyra: interazioni
Non sono stati effettuati studi clinici di interazione con Belkyra.
Belkyra: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Belkyra: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco