Combiseven: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Combiseven (Estradiolo Emiidrato + Levonorgestrel): sicurezza e modo d’azione

Combiseven (Estradiolo Emiidrato + Levonorgestrel) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Terapia Ormonale Sostitutiva (TOS) per sintomi da carenza estrogenica in donne in post- menopausa.

L’esperienza di trattamento in donne con più di 65 anni è limitata.

Combiseven: come funziona?

Ma come funziona Combiseven? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Combiseven

Categoria farmacoterapeutica:

Progestinici ed estrogeni per somministrazione sequenziale

Codice ATC: G03FB 09

Uso transdermico

Estradiolo: il principio attivo, 17beta-estradiolo sintetico è chimicamente e biologicamente identico all’estradiolo endogeno umano. Supplisce alla perdita di produzione di estrogeni nelle donne in postmenopausa e allevia i sintomi della menopausa.

Levonorgestrel: poiché gli estrogeni stimolano la crescita dell’endometrio, l’attività incontrastata degli estrogeni aumenta il rischio di iperplasia dell’endometrio e di cancro. L’aggiunta di levonorgestrel, progestinico di sintesi, riduce fortemente il rischio indotto dall’estrogeno di iperplasia dell’endometrio in donne non isterectomizzate.

Durante il trattamento con Combiseven, il miglioramento dei sintomi menopausali è stato ottenuto nelle prime settimane di trattamento.

Dopo 1 anno di terapia, l’82,7% delle donne con sanguinamento hanno riferito regolare sospensione del sanguinamento. Il giorno di comparsa è risultato generalmente costante, 1-2 giorni prima del termine del ciclo di terapia, con durata media di 4-5 giorni. La percentuale di donne con emorragie da sospensione e/o spotting è risultata del 17,3%. Durante i 13 cicli di terapia, il 19,4% delle donne trattate è rimasta in amenorrea.


Combiseven: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Combiseven, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Combiseven

Con la somministrazione transdermica non si verifica effetto di primo passaggio epatico come osservato con la somministrazione orale; l’estradiolo raggiunge il circolo ematico in forma immodificata e in quantità fisiologiche. Le concentrazioni terapeutiche di estradiolo sono comparabili con quelle osservate nella fase follicolare dell’ovulazione.

Dopo l’applicazione del sistema transdermico contenente solo estradiolo (Fase 1), le concentrazioni terapeutiche di estradiolo vengono raggiunte nel giro di 4 ore; queste concentrazioni vengono mantenute per l’intero periodo di applicazione del cerotto transdermico (7 giorni). Quando l’estradiolo viene somministrato contemporaneamente al levonorgestrel (Fase 2), la farmacocinetica dell’estradiolo rimane inalterata.

Le concentrazioni plasmatiche di picco (Cmax) di estradiolo sono comprese tra 58 e 71 pg/ml, la concentrazione plasmatica media (Cav) è compresa tra 29 e 33 pg/ml e la concentrazione plasmatica di valle (Cpre) è circa 21 pg/ml durante entrambe le fasi di trattamento. Dopo la rimozione del cerotto transdermico, le concentrazioni dell’estradiolo ritornano ai loro valori di base entro 12 – 24 ore.

Dopo l’applicazione del sistema transdermico contenente estradiolo e levonorgestrel alla dose di 10 mcg/giorno (Fase 2), la massima concentrazione plasmatica di levonorgestrel (Cmax) è compresa tra 156 e 189 pg/ml e viene raggiunta entro 63 – 91 ore (tmax). La concentrazione plasmatica media di levonorgestrel (Cav) in un periodo di 7 giorni è tra 121 e 156 pg/ml e la contrazione di valle (Cpre) è 118 pg/ml. L’emivita del levonorgestrel dopo applicazione transdermica è circa 28 ore (minimo: 16 ore, massimo: 42 ore).

Dopo assorbimento percutaneo, il levonorgestrel è legato alle proteine plasmatiche, in particolare albumina (50%), e SHBG (47,5%). L’affinità per il SHBG è più elevata rispetto ad altri progestinici comunemente utilizzati.


Combiseven: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Combiseven agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Combiseven è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Combiseven: dati sulla sicurezza

Studi su animali con estradiolo e levonorgestrel hanno mostrato effetti estrogenici e gestagenici attesi.

Non esistono dati preclinici di rilevanza per il proscrittore, in aggiunta a quelli riportati in altre sezioni del RCP (vedere ìn partìcolare sezìone 4.6).


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Combiseven: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Combiseven

Combiseven: interazioni

Ritonavir e nelfinavir, nonostante siano conosciuti come forti inibitori, mostrano al contrario proprietà induttive quando vengono usati contemporaneamente ad ormoni steroidei.

I preparati a base di erbe contenenti erba di S. Giovanni (Hypericum Perforatum) possono causare induzione del metabolismo degli estrogeni e progestinici.

Con la somministrazione transdermica, l’effetto di primo passaggio epatico è evitato e quindi la TOS con estrogeni e progestinici applicati per via transdermica potrebbe essere meno influenzata dagli induttori enzimatici rispetto agli ormoni somministrati per via orale.

Clinicamente, un aumentato metabolismo degli estrogeni e dei progestinici può ridurre l’effetto e portare a cambiamenti nel profilo di sanguinamento uterino.


Combiseven: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Combiseven: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Non è stato osservato alcun effetto sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco