Depocyte: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Depocyte (Citarabina): sicurezza e modo d’azione

Depocyte (Citarabina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Trattamento intratecale della meningite linfomatosa. Nella gran parte dei pazienti, questo trattamento sarà parte del regime di attenuazione dei sintomi della patologia.

Depocyte: come funziona?

Ma come funziona Depocyte? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Depocyte

Gruppo farmacoterapeutico: Antimetaboliti ,analoghi delle pirimidine), codice ATC L01BC01 Meccanismo d’azione

DepoCyte è una formulazione a rilascio prolungato di citarabina, da somministrare direttamente nel liquido cerebrospinale.

Citarabina è un agente antineoplastico fase-specifico per il ciclo cellulare, che aggredisce la cellula solo nella fase S della mitosi. Una volta penetrato nella cellula, il farmaco viene convertito in citarabina-5′- trifosfato (ara-CTP), che rappresenta il metabolita attivo. Il meccanismo d’azione non è stato completamente chiarito, ma sembra che l’ara-CTP agisca primariamente attraverso l’inibizione della sintesi del DNA. L’incorporazione nel DNA e nell’RNA potrebbe contribuire parimenti alla citotossicità della citarabina. In colture cellulari, la citarabina è citotossica per un ampio spettro di cellule di mammifero in proliferazione.

Nel caso degli antimetaboliti fase specifici, un indice importante dell’efficacia è la durata dell’esposizione delle cellule neoplastiche a concentrazioni citotossiche del medicinale stesso.

Effetti farmacodinamici

Studi in vitro su oltre 60 linee cellulari hanno rilevato valori mediani di concentrazione della citarabina dell’ordine di circa 10 µM (2,4 µg/ml) che determinano il 50% di inibizione della crescita cellulare (CI50) per due giorni di esposizione e 0,1 µM (0,024 µg/ml) per sei giorni di esposizione. Tali studi dimostrano altresì la suscettibilità alla citarabina di molte linee cellulari di tumori solidi, specie dopo periodi più lunghi di esposizione al farmaco.

Efficacia e sicurezza clinica

In uno studio clinico aperto con braccio di controllo attivo, multicentrico, 35 pazienti affetti da meningite linfomatosa (con cellule maligne presenti nella citologia liquorale) sono stati randomizzati a terapia intratecale con DepoCyte (n=18) o a citarabina non incapsulata (n=17). Durante il mese della fase di induzione della terapia, DepoCyte è stato somministrato per via intratecale alla dose di 50 mg ogni 2 settimane e la citarabina non incapsulata alla dose di 50 mg due volte alla settimana. Dopo 4 settimane, il protocollo terapeutico è stato interrotto nei pazienti che non rispondevano al trattamento.

I pazienti, in cui si è osservata una risposta (definita come liquor privo di cellule maligne in assenza di

progressione dei sintomi neurologici) sono stati successivamente sottoposti alla terapia di consolidamento e mantenimento per un periodo massimo di 29 settimane.

Si è osservata una risposta in 13/18 (72%, intervallo di confidenza al 95%: 47, 90) per i pazienti

trattati con DepoCyte contro 3/17 (18% di pazienti, intervallo di confidenza al 95%: 4, 43) dei soggetti del braccio di studio con citarabina non incapsulata. È stata osservata un’associazione statisticamente significativa tra trattamento e risposta (test di Fisher esatto: valore p = 0,002). Dopo la fase di

induzione, la maggioranza dei pazienti DepoCyte hanno ricevuto ulteriore terapia. I pazienti DepoCyte hanno ricevuto in media 5 cicli (dosi) per paziente (da 1 a 10 dosi) con un tempo medio di trattamento di 90 giorni (da 1 a 207 giorni).

Non sono state osservate differenze statisticamente significative negli end-point secondari, quali la durata della risposta, sopravvivenza libera da progressione, segni e sintomi neurologici, Karnofsky performance status, qualità della vita e sopravvivenza totale. La sopravvivenza media libera (definita come tempo alla progressione neurologica o al decesso) per tutti i pazienti trattati è stata rispettivamente di 77 giorni vs. 48 giorni per il DepoCyte vs. la citarabina non incapsulata. La percentuale di pazienti viventi a 12 mesi era 24% per DepoCyte contro il 19% per la citarabina non incapsulata.

Popolazione pediatrica

In uno studio aperto, non comparativo e a dosi progressivamente crescenti, su 18 pazienti pediatrici (tra i 4 e i 19 anni di età) con meningite leucemica o neoplastica dovute ad un tumore primario del cervello, si è visto che 35 mg somministrati intratecalmente costituiscono la dose massima tollerata.


Depocyte: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Depocyte, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Depocyte

Assorbimento

L’analisi dei dati disponibili di farmacocinetica mostra che, dopo la somministrazione intratecale di DepoCyte (sia per iniezione diretta nel sacco lombare, sia attraverso un serbatoio intraventricolare), si rilevano picchi di citarabina libera entro 5 ore, sia negli spazi ventricolari, sia nel sacco lombare. Tali picchi sono seguiti da un profilo di eliminazione bifasico, comprendente una caduta iniziale rapida e una successiva diminuzione lenta, con emivita terminale compresa tra 100 e 263 ore in un ambito di dosi da 12,5 a 75 mg. Per contro, la somministrazione intratecale di 30 mg di citarabina libera presenta un profilo bifasico di concentrazioni liquorali con emivita terminale di circa 3,4 ore.

I parametri farmacocinetici della somministrazione di questo prodotto medicinale, mediante iniezione ventricolare o lombare di DepoCyte (75 mg) in pazienti con meningite neoplastica, suggeriscono che la presenza della sostanza attiva negli spazi ventricolari o lombari sia simile con le due vie di somministrazione. Inoltre, in confronto alla citarabina libera, la formulazione aumenta l’emivita biologica di un fattore da 27 e 71 a seconda della via di somministrazione e del compartimento valutato. Le concentrazioni di citarabina incapsulata e la conta delle particelle lipidiche, in cui la citarabina è incapsulata, , mostrano distribuzioni simili. I valori di AUC per citarabina libera e incapsulata dopo iniezione ventricolare di DepoCyte aumentano in modo lineare con l’aumentare della dose, a indicare che la cessione di citarabina da DepoCyte e il comportamento farmacocinetico di citarabina sono lineari nel liquor umano.

Distribuzione

La velocità di diffusione di citarabina dal liquor al plasma avviene lentamente; nel plasma, poi, la conversione nel metabolita inattivo uracilarabinoside (ara-U) è rapida. L’esposizione sistemica a citarabina è apparsa trascurabile dopo somministrazione intratecale di 50 e 75 mg di DepoCyte.

Biotrasformazione

La principale via di eliminazione di citarabina è la sua trasformazione metabolica nel composto inattivo ara-U (1-b?-D-arabinofuranosiluracile o uracilarabinoside), seguita dalla escrezione urinaria del metabolita stesso. A differenza di citarabina somministrata per via sistemica, che viene prontamente metabolizzata ad ara-U, la conversione ad ara-U nel liquor dopo somministrazione intratecale è trascurabile grazie all’attività significativamente minore della citidina-deaminasi nel tessuto cerebrale e nel liquor. La velocità di clearance di citarabina nel liquor è simile al flusso del liquor stesso, cioè 0,24 ml/min.

Eliminazione

La distribuzione e la clearance di citarabina e del principale componente fosfolipidico della particella lipidica (DOPC) dopo somministrazione intratecale di DepoCyte è stata valutata nei roditori. Citarabina e DOPC marcati radioattivamente si distribuivano prontamente lungo tutto il nevrasse. Oltre il 90% della citarabina era escreto entro il quarto giorno dalla somministrazione e un ulteriore

2,7% entro 21 giorni. I risultati suggeriscono che i componenti lipidici subiscono una idrolisi e vengono in larga misura incorporati nei tessuti dopo la loro disintegrazione negli spazi intratecali.


Depocyte: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Depocyte agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Depocyte è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Depocyte: dati sulla sicurezza

Una revisione dei dati tossicologici disponibili per i costituenti lipidici (DOPC e DPPG) o fosfolipidici affini dimostra che tali lipidi sono ben tollerati in varie specie animali anche quando somministrati per periodi prolungati a dosi dell’ordine di g/kg.

I risultati degli studi di tossicità acuta e subacuta eseguiti nelle scimmie dimostrano che DepoCyte per via intratecale è ben tollerato fino alla dose di 10 mg, rapportabile alla dose nell’uomo di 100 mg. Negli animali, cui DepoCyte è stato somministrato per via intratecale, sono state osservate infiammazione da lieve a moderata delle meningi a livello spinale e cerebrale e/o attivazione degli astrociti; alterazioni, queste, ritenute prevedibili per la nota tossicità di altri agenti intratecali quali la citarabina. Alterazioni affini (di norma descritte da minime a lievi), sono state altresì osservate in alcuni animali, che avevano ricevuto solo DepoFoam, vescicole di DepoCyte prive di citarabina, sebbene non lo siano state negli animali di controllo, che avevano ricevuto una soluzione di cloruro di sodio. Studi sul topo, sul ratto e sul cane hanno dimostrato che citarabina libera è molto tossica per il sistema emopoietico.

Con DepoCyte non sono stati condotti studi sulle proprietà mutagene e cancerogene e sugli effetti sulla funzione riproduttiva. Il principio attivo, citarabina, si è dimostrato mutageno in test in vitro e clastogenico in vitro (aberrazioni cromosomiche e scambio dei cromatidi fratelli in leucociti umani) e in vivo (aberrazioni cromosomiche e analisi dello scambio dei cromatidi fratelli nel midollo osseo di roditori, test del micronucleo nel topo). Citarabina ha causato la trasformazione di cellule embrionali di criceto e cellule H43 di ratto in vitro. Citarabina si è dimostrata clastogena nei confronti di cellule

in meiosi; in topi che avevano ricevuto citarabina per via intraperitoneale, si è verificato un incremento dose-dipendente nelle anomalie della testa degli spermatozoi e nelle aberrazioni cromosomiche. Nella letteratura non sono disponibili studi di valutazione degli effetti della citarabina sulla fertilità. Poiché l’esposizione sistemica alla citarabina libera dopo somministrazione intratecale di DepoCyte è stata trascurabile, è probabile che il rischio di una compromissione della fertilità sia piuttosto basso.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Depocyte: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Depocyte

Depocyte: interazioni

Non sono state individuate interazioni certe tra la somministrazione intratecale di DepoCyte e altri medicinali.

La concomitante somministrazione di DepoCyte e altri farmaci antineoplastici somministrati per via intratecale non è stata ancora studiata.

L’aumentato rischio di neurotossicità è stato associato alla concomitante somministrazione intratecale di citarabina e altri agenti citotossici.


Depocyte: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Depocyte: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Non sono stati segnalati effetti esplicitamente correlati al trattamento con DepoCyte circa la capacità di guida o dell’uso di macchinari. Tuttavia, in considerazione delle reazioni avverse note, i pazienti devono essere sconsigliati a guidare e usare macchinari duranteil trattamento.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco