Elidel: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Elidel 10 mg/g crena (Pimecrolimus): sicurezza e modo d’azione

Elidel 10 mg/g crena (Pimecrolimus) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Trattamento dei pazienti con dermatite atopica lieve o moderata dai 2 anni di età in poi quando il trattamento con corticosteroidi topici non è raccomandabile o non è possibile. Ciò può includere:

Intolleranza ai corticosteroidi topici.

Mancanza di efficacia dei corticosteroidi topici.

Utilizzo sul volto e sul collo quando il trattamento intermittente a lungo termine con corticosteroidi topici può essere inappropriato.

Elidel 10 mg/g crena: come funziona?

Ma come funziona Elidel 10 mg/g crena? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Elidel 10 mg/g crena

Categoria farmacoterapeutica: Altre preparazioni dermatologiche. Agenti per dermatiti, esclusi i corticosteroidi. Codice ATC: D11AH02.

Meccanismo di azione

Il pimecrolimus è un derivato macrolattamico lipofilico dall’ascomicina ad azione antinfiammatoria ed è un inibitore selettivo cellulare della produzione e del rilascio di citochine proinfiammatorie.

Il pimecrolimus si lega con alta affinità alla macrofilina-12 ed inibisce la calcineurina fosfatasi calcio dipendente. Conseguentemente, esso blocca la sintesi delle citochine infiammatorie nei linfociti T.

Effetti farmacodinamici

Il pimecrolimus mostra un’elevata attività antinfiammatoria nei modelli animali di infiammazione cutanea dopo applicazione topica e sistemica. Nel modello suino di dermatite allergica da contatto, il pimecrolimus somministrato per via topica è efficace quanto i corticosteroidi di elevata potenza. A differenza dei corticosteroidi, il pimecrolimus non causa atrofia della pelle nei suini e non ha azione sulle cellule di Langerhans nei modelli murini.

Il pimecrolimus nè danneggia la risposta immunitaria primaria nè ha azione sui linfonodi nei modelli murini di dermatite allergica da contatto. Il pimecrolimus somministrato per via topica rispetto ai corticosteroidi penetra nella cute dei soggetti umani in maniera molto simile ma vi si diffonde molto meno, evidenziando un potenziale molto basso di assorbimento sistemico di pimecrolimus.

Concludendo il pimecrolimus ha un profilo farmacologico selettivo per la cute che differisce da quello dei corticosteroidi.

Efficacia clinica e sicurezza

Il profilo di efficacia e sicurezza di Elidel è stato studiato in oltre 2.000 pazienti inclusi neonati (? 3 mesi di età), bambini, adolescenti e adulti arruolati in studi di fase II e fase III. Oltre 1.500 di questi pazienti sono stati trattati con Elidel e più di

500 hanno ricevuto un trattamento di controllo, per esempio un veicolo indistinguibile da Elidel e/o corticosteroidi topici.

Trattamento a breve termine (acuto):

Bambini e adolescenti: Sono stati condotti due studi di sei settimane, controllati con veicolo, su un totale di 403 pazienti pediatrici di età compresa tra i 2 e i 17 anni. Ai pazienti è stata somministrato Elidel due volte al giorno. I dati dei due studi sono stati riuniti.

Neonati: È stato condotto uno studio di sei settimane simile al precedente su 186 pazienti di età compresa tra i 3 e i 23 mesi.

Nei tre studi della durata di sei settimane i risultati relativi all’efficacia all’endpoint erano i seguenti:

		Bambini e adolescenti			Neonati
Endpoi nt	Criteri	Elidel 1% (N=26 7)	Veicol o (N=13 6)	P	Elidel 1% (N=12 3)	Veicol o (N=63 )	P
IGA*:	Chiara o quasi chiara ¹	34,8%	18,4%	< 0,001	54,5%	23,8%	<0,00 ¹
IGA*	Miglioramento ²	59,9%	33%	Non rileva to	68%	40%	Non rileva to
Prurito :	Assente o lieve	56,6%	33,8%	< 0,001	72,4%	33,3%	<0,00 ¹
EASI°:	Complessivo (cambiamento medio %)³	-43,6	-0,7	< 0,001	-61,8	+7,35	<0,00 ¹
EASI°:	Testa/Collo (cambiamento medio %)³	-61,1	+0,6	< 0,001	-74,0	+31,4 ⁸	<0,00 ¹
* Investigators Global Assessment- Valutazione Globale del Ricercatore ° Eczema Area Severity Index (EASI – Indice Gravità Area Eczema): cambiamento medio % nei segni clinici (eritema, infiltrazioni, escoriazioni, lichenificazione) e area superficie corporea coinvolta ¹: p basato sul test CMH stratificato per centro ² Miglioramento= IGA inferiore rispetto alle caratteristiche di partenza 3: p basato sul modello ANCOVA di EASI all’endpoint del Giorno 43, con centro e trattamento come fattori ed EASI basale (Giorno 1) come covariata

Un miglioramento significativo del prurito è stato osservato durante la prima settimana di trattamento nel 44% di bambini e adolescenti e nel 70% dei neonati.

Adulti: Elidel era meno efficace del betametasone-17-valerato allo 0,1% nel trattamento a breve termine (3 settimane) di adulti con dermatite atopica di grado da moderato a grave.

Trattamento a lungo termine

Sono stati condotti due studi in doppio cieco sul trattamento a lungo termine della dermatite atopica su 713 bambini e adolescenti (2-17 anni) e 251 neonati (3-23 mesi). L’uso di Elidel è stato valutato come terapia di base.

Elidel è stato somministrato ai primi segni e sintomi di prurito e arrossamento per prevenire la progressione delle riacutizzazioni della dermatite atopica. Il trattamento con corticosteroidi topici di media potenza è stato iniziato solo in caso di grave riacutizzazione della malattia non controllata da Elidel. Quando è stata iniziata la terapia con corticosteroidi per il trattamento delle riacutizzazioni, la terapia con Elidel è stata sospesa. Il gruppo di controllo è stato trattato con un veicolo indistinguibile da Elidel al fine di mantenere la “cecità” dello studio.

Entrambi gli studi hanno evidenziato una riduzione significativa nell’incidenza delle riacutizzazioni (p<0,001) a favore del trattamento con Elidel; il trattamento con Elidel ha mostrato una migliore efficacia in tutte le valutazioni secondarie (Indice Gravità Area Eczema, Valutazione Globale del Ricercatore, valutazione del soggetto); dopo una settimana di trattamento con Elidel il prurito era sotto controllo. Un numero maggiore di pazienti trattati con Elidel ha completato una cura di 6 mesi (bambini [61% Elidel vs 34% gruppo di controllo]; neonati [70% Elidel vs 33% controllo]) e di 12 mesi in assenza di riacutizzazioni (bambini [51% Elidel vs 28% controllo], neonati [57% Elidel vs 28% controllo]).

Elidel permette un risparmio nell’utilizzo di corticosteroidi topici: un numero maggiore di pazienti sottoposti a trattamento con Elidel non ha usato corticosteroidi durante i 12 mesi (bambini: 57% Elidel vs 32% gruppo di controllo, neonati 64% Elidel vs 35% controllo). L’efficacia di Elidel si è mantenuta nel tempo.

È stato inoltre condotto uno studio di 6 mesi, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli e controllato con veicolo, dal disegno simile, su 192 pazienti adulti affetti da dermatite atopica da moderata a grave. Un farmaco corticosteroide topico è stato utilizzato nel 14,2 ± 24,2 % dei giorni del periodo di trattamento di 24 settimane nel gruppo Elidel e nel 37,2 ± 34,6 % dei giorni nel gruppo di controllo (p<0,001). Il 50,0 % dei pazienti trattati con Elidel non ha accusato l’insorgenza di riacutizzazioni rispetto al 24,0 % dei pazienti randomizzati del gruppo di controllo.

È stato condotto uno studio clinico in doppio cieco della durata di un anno in pazienti adulti con dermatite atopica da moderata a grave al fine di confrontare Elidel con la crema a base di triamcinolone acetonide 0,1% (per il tronco e le estremità) più la crema a base di idrocortisone acetato 1% (per il volto, il collo e le zone intertriginose). Sia Elidel che i corticosteroidi topici sono stati utilizzati senza restrizioni. Metà dei pazienti del gruppo di controllo ha ricevuto corticosteroidi topici per più del 95% della durata dello studio. Elidel era meno efficace della crema di triamcinolone acetonide 0,1% (per il tronco e le estremità) più la crema di idrocortisone acetato 1% (per il volto, il collo e le zone intertriginose) nel trattamento a lungo termine (52 settimane) di pazienti adulti con dermatite atopica da moderata a grave.

Sono stati condotti studi clinici controllati a lungo termine della durata di 1 anno. Sono disponibili dati clinici relativi a pazienti pediatrici di età fino a 24 mesi.

Non è stata studiata una frequenza di somministrazione maggiore a due volte al giorno.

Studi specifici

Gli studi di tollerabilità condotti hanno evidenziato che Elidel non ha dimostrato avere potenziale sensibilizzante per contatto, fototossico o fotosensibilizzante, né hanno dimostrato irritazioni cumulative.

Sono stati condotti studi sul potenziale atrofogenico di Elidel in soggetti umani confrontandola con steroidi topici di potenza media ed elevata (betametasone- 17-valerato crema allo 0,1%, triamcinolone acetonide crema allo 0,1%) e con un veicolo in sedici volontari sani sottoposti a un trattamento di 4 settimane. Entrambi i corticosteroidi topici hanno indotto una significativa riduzione nello spessore cutaneo misurato mediante ecografia, mentre Elidel e il relativo veicolo non hanno provocato alcuna riduzione dello spessore cutaneo.

Popolazione pediatrica

I risultati degli studi clinici condotti sui neonati, bambini e adolescenti sono riportati in dettaglio nel precedente paragrafo 5.1

Elidel 10 mg/g crena: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Elidel 10 mg/g crena, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Elidel 10 mg/g crena

Dati relativi agli animali

La biodisponibilità di pimecrolimus nei “maiali nani” successiva ad una singola dose dermica (somministrata per 22 ore in condizioni di bendaggio semi- occlusivo) era pari allo 0,03%. La quantità di sostanza attiva-materiale correlato è rimasta praticamente costante nella pelle al sito di applicazione (quasi esclusivamente pimecrolimus immodificato) per 10 giorni.

Dati in soggetti umani

Assorbimento nei soggetti adulti

L’esposizione sistemica al pimecrolimus è stata studiata in 12 soggetti adulti con dermatite atopica che sono stati sottoposti a trattamento con Elidel due volte al giorno per 3 settimane. L’area di superficie corporea (Body Surface Area – BSA) affetta era pari al 15-59%. Il 77,5% delle concentrazioni plasmatiche di pimecrolimus era inferiore a 0,5 ng/ml e il 99,8% dei campioni complessivi era inferiore a 1 ng/ml. La maggiore concentrazione plasmatica di pimecrolimus è stata di 1,4 ng/ml in un paziente.

In 40 pazienti adulti sottoposti a trattamento con Elidel sino a un anno, e che presentavano all’inizio una BSA colpita pari al 14-62%, il 98% delle concentrazioni plasmatiche di pimecrolimus era inferiore a 0,5 ng/ml. Una concentrazione ematica massima di 0,8 ng/ml è stata registrata in soli 2 pazienti sottoposti a un trattamento di 6 settimane. Nei pazienti sottoposti a trattamento di 12 mesi non si è registrato alcun aumento della concentrazione plasmatica nel tempo. In 8 pazienti adulti affetti da dermatite atopica, nei quali i livelli di AUC potevano essere calcolati, i valori AUC _(0-12h) erano compresi tra 2,5 e 11,4 ng·h/ml.

Assorbimento nei bambini

L’esposizione sistemica al pimecrolimus è stata studiata in 58 pazienti pediatrici di età compresa tra i 3 mesi e i 14 anni. L’area di superficie corporea affetta era compresa tra 10-92%. Questi bambini sono stati sottoposti a trattamento con Elidel due volte al giorno per 3 settimane e 5 di essi sono stati sottoposti a trattamento “secondo necessità” per un anno.

Le concentrazioni plasmatiche di pimecrolimus erano particolarmente basse rispetto all’estensione delle lesioni trattate o alla durata della terapia. Esse presentavano valori simili a quelli misurati nei pazienti adulti. Circa il 60% delle concentrazioni plasmatiche di pimecrolimus era inferiore a 0,5 ng/ml e il 97% di tutti i campioni era inferiore a 2 ng/ml. Le concentrazioni maggiori, registrate in due pazienti pediatrici di età compresa tra gli 8 mesi e i 14 anni, erano pari a 2,0 ng/ml.

Nei neonati (di età compresa tra i 3 e i 23 mesi), la concentrazione plasmatica massima misurata è stata di 2,6 ng/ml. Nei 5 bambini sottoposti a trattamento per 1 anno, le concentrazioni plasmatiche erano particolarmente basse (concentrazione massima di 1,94 ng/ml in 1 paziente). Non si è registrato alcun aumento delle concentrazioni ematiche nel tempo durante i 12 mesi di trattamento.

In 8 pazienti pediatrici di età compresa tra i 2 e i 14 anni i valori AUC_(0-12h) erano compresi tra 5,4 e 18,8 ng·h/ml. I valori di AUC osservati nei pazienti che all’inizio del trattamento presentavano un’area colpita < 40% BSA erano paragonabili a quelli dei pazienti con ? 40% BSA.

Negli studi di farmacologia clinica la massima area di superficie corporea trattata era pari al 92% e fino al 100% negli studi di Fase III.

Distribuzione

Coerentemente alla selettività cutanea, dopo l’applicazione topica, i livelli di pimecrolimus nel sangue sono molto bassi. Non è stato quindi possibile determinare il metabolismo del pimecrolimus dopo somministrazione topica.

Gli studi in vitro di legame alle proteine plasmatiche hanno dimostrato che il 99,6% di pimecrolimus che si trova nel plasma è legato alle proteine. La frazione maggiore di pimecrolimus nel plasma è legata a differenti lipoproteine.

Biotrasformazione

Dopo una somministrazione singola di pimecrolimus radiomarcato per via orale in pazienti sani, il pimecrolimus non modificato era la maggiore sostanza attiva- componente correlato al farmaco presente nel sangue; vi erano poi numerosi metaboliti minori di polarità moderata che sembravano essere i prodotti di O- demetilazione ed ossigenazione.

Non è stato osservato metabolismo di pimecrolimus nella cute umana in vitro.

Eliminazione

La radioattività correlata alla sostanza attiva era escreta principalmente mediante le feci (78,4%) e solo in piccola parte (2,5%) era presente nelle urine. Il recupero medio complessivo della radioattività era pari all’80,9%. Il composto progenitore non è stato individuato nelle urine e meno dell’1% della radioattività presente nelle feci era riconducibile al pimecrolimus non modificato.

Elidel 10 mg/g crena: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Elidel 10 mg/g crena agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Elidel 10 mg/g crena è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Elidel 10 mg/g crena: dati sulla sicurezza

Studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute, di tossicità riproduttiva e carcinogenesi utilizzando la somministrazione orale hanno prodotto effetti a esposizioni significativamente superiori a quelle che nell’uomo sono di significato clinico trascurabile. Il pimecrolimus non ha potenziale genotossico, antigenico, fototossico, fotoallergenico o fotocarcinogenico. Applicazioni dermiche effettuate in studi sullo sviluppo embrio/fetale in ratti e conigli e in studi di carcinogenesi in topi e ratti, hanno dato risultati negativi.

In studi di tossicità a dose ripetuta in ratti di sesso maschile e femminile dopo somministrazione orale di 10 o 40 mg/kg/giorno (= da 20 a 60 volte l’esposizione massima nei soggetti umani dopo applicazione dermica) erano stati osservati effetti sugli organi della riproduzione ed alterazioni delle funzioni degli ormoni sessuali. Questo viene ripreso dai risultati degli studi sulla fertilità. Il valore al quale non si sono osservati effetti avversi (No Observed Adverse Effect Level – NOAEL) relativi alla fertilità negli animali di sesso femminile era pari a 10 mg/kg/giorno (= 20 volte l’esposizione massima nei soggetti umani dopo applicazione dermica). Negli studi di embriotossicità condotti nei conigli in seguito a somministrazione orale era stata osservata a somministrazioni pari a

20 mg/kg/giorno (= 7 volte l’esposizione massima nei soggetti umani dopo applicazione dermica) una percentuale più elevata di riassorbimento associata a tossicità materna. Il numero medio di feti viventi non era interessato.

In uno studio di tossicità orale della durata di 39 settimane condotto su scimmie si sono osservati a tutti i dosaggi aumenti dose-dipendenti nell’incidenza di linfomi. In pochi animali, in seguito all’interruzione della somministrazione, si sono osservati segni di recupero e/o almeno parziale reversibilità degli effetti. L’impossibilità di definire il NOAEL impedisce una valutazione del margine di sicurezza esistente tra una concentrazione non cancerogena per la scimmia e l’esposizione ai pazienti. L’esposizione sistemica a valori di LOAEL pari a 15 mg/kg/die era di 31 volte più alta dell’esposizione massima osservata nei soggetti umani (paziente pediatrico). Poiché non è noto il potenziale effetto immunosoppressore locale associato all’uso a lungo termine di pimecrolimus crema, non si possono completamente escludere i rischi sull’uomo.

Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Elidel 10 mg/g crena: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Elidel 10 mg/g crena

Elidel 10 mg/g crena: interazioni

Potenziali interazioni tra Elidel e altri medicinali non sono state valutate sistematicamente. Il pimecrolimus è metabolizzato esclusivamente dal citocromo CYP 450 3A4. Grazie al suo minimo assorbimento, interazioni di Elidel con medicinali ad uso sistemico non dovrebbero manifestarsi (vedere paragrafo 5.2).

I dati a disposizione indicano che Elidel può essere somministrato contemporaneamente ad antibiotici, antistaminici e corticosteroidi (orali/nasali/inalati).

In base al suo minimo assorbimento, è improbabile che si verifichi una potenziale interazione sistemica con i vaccini. Tuttavia, tale interazione non è stata studiata. Pertanto, in pazienti con malattia presente in forma estesa, si raccomanda di somministrare i vaccini nei periodi liberi dal trattamento.

L’applicazione di pimecrolimus sui siti di vaccinazione, finchè le reazioni locali persistono, non è stata studiata e quindi non è raccomandata.

Non vi sono studi sull’uso in associazione a terapie immunosoppressive somministrate per l’eczema atopico come UVB, UVA, PUVA, azatioprina e ciclosporina A.

Elidel negli animali non ha potenziale fotocarcinogenico (vedere paragrafo 5.3). Tuttavia, dato che l’effetto nell’uomo non è noto, durante l’applicazione di Elidel, si raccomanda di evitare un’esposizione eccessiva della cute ai raggi ultravioletti, inclusa la luce di solarium e le terapie a base di PUVA, UVA o UVB.

In pazienti in trattamento con pimecrolimus crema, raramente sono state osservate reazioni quali sensazione di calore, rash, sensazione di bruciore, prurito o gonfiore subito dopo l’assunzione di alcool (vedere paragrafo 4.8).

Elidel 10 mg/g crena: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Elidel 10 mg/g crena: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Elidel non altera la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco