Esperoct (Turoctocog Alfa): sicurezza e modo d’azione
Esperoct (Turoctocog Alfa) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trattamento e profilassi di episodi emorragici in pazienti a partire da 12 anni affetti da emofilia A (deficit congenito di fattore VIII).
Esperoct: come funziona?
Ma come funziona Esperoct? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Esperoct
Categoria farmacoterapeutica: antiemorragici, fattore VIII della coagulazione del sangue, codice ATC: B02BD02.
Meccanismo d’azione
Turoctocog alfa pegilato è un fattore VIII ricombinante (rFVIII) umano purificato con polietilenglicole (PEG) da 40 kDa coniugato alla proteina. Il PEG è legato in posizione O al glicano del dominio B troncato di rFVIII (turoctocog alfa). Il meccanismo di azione di turoctog alfa pegilato si basa sulla
sostituzione del fattore VIII in pazienti con deficit o assenza dello stesso, in quanto affetti da emofilia
A. Quando turoctocog alfa pegilato è attivato dalla trombina nel sito dell’infortunio, il dominio B contenente la frazione di PEG e la regione a3 si separano, generando, quindi, il fattore VIII ricombinante attivato (rFVIIIa), simile nella struttura al fattore nativo VIIIa.
Il complesso del fattore VIII/von Willebrand è costituito da due molecole (fattore VIII e fattore di von Willebrand) che presentano funzioni fisiologiche differenti. Quando iniettato in un paziente emofilico, il fattore VIII si lega al fattore von Willebrand nel flusso ematico del paziente. La forma attiva del fattore VIII agisce come cofattore per l’attivazione del fattore IX, accelerando la conversione del fattore X nella forma attiva. Il fattore X attivato converte la protrombina in trombina. La trombina, poi, converte il fibrinogeno in fibrina permettendo così la formazione di un coagulo. L’emofilia A è una malattia della coagulazione a trasmissione ereditaria legata al sesso, dovuta a bassi livelli di fattore VIII:C e che comporta sanguinamenti profusi in articolazioni, muscoli e organi interni, spontanei o a seguito di trauma accidentale o chirurgico. Con la terapia sostitutiva del fattore VIII si aumentano i livelli di fattore VIII nel plasma, così da permettere una correzione della carenza di fattore e della tendenza al sanguinamento.
Efficacia clinica nella profilassi e nel trattamento delle emorragie
L’efficacia clinica di Esperoct nella profilassi e nel trattamento di emorragie è stata studiata in cinque studi multicentrici, prospettici in 270 pazienti con emofilia A severa precedentemente trattati (PPT).
Profilassi negli adulti/adolescenti
L’efficacia di Esperoct nella profilassi e nel trattamento dei sanguinamenti è stata valutata in uno studio in aperto, non controllato su pazienti adulti e adolescenti con emofilia A severa di età pari o superiore a 12 anni in poi. Le proprietà profilattiche di Esperoct sono state dimostrate con un dosaggio di 50 UI per kg di peso corporeo ogni 4 giorni oppure ogni 3–4 giorni (due volte a settimana) in 175 pazienti. La mediana del tasso annuale di sanguinamenti (ABR) in adulti e adolescenti soggetti a Esperoct ogni 3-4 giorni era di 1,18 (scarto interquartile IQR: 0,00;4,25), mentre l’ABR spontaneo era 0,00 (IQR: 0,00;1,82), l’ABR traumatico era 0,00 (IQR: 0,00;1,74) e l’ABR articolare era 0,85 (IQR; 0,00;2,84). Includendo le imputazioni (sostituendo i dati mancanti per i pazienti ritirati con un valore sostituito), l’ABR medio stimato per tutti i sanguinamenti era di 3.70 (IC 95%: 2.94; 4.66). Dei 175 adulti/adolescenti in profilassi, 70 (40%) non hanno avuto sanguinamenti. Il consumo medio annuale per la profilassi era di 4641 UI / kg.
A nota, il tasso annuale di sanguinamento (ABR) non è confrontabile tra le diverse concentrazioni di fattore e tra i diversi studi clinici.
Gli adulti/adolescenti che hanno avuto un tasso di sanguinamento basso di 0-2 episodi emorragici negli ultimi 6 mesi e hanno ricevuto almeno 50 dosi di Esperoct hanno avuto l’opzione di essere randomizzati per il trattamento profilattico ogni 7 giorni (75 UI/kg 7 giorni) o 4 giorni (50 UI/kg 4 giorni). Un totale di 55 dei 120 pazienti idonei hanno scelto di essere randomizzati (17 per la somministrazione ogni 4 giorni e 38 ogni 7 giorni di 75 UI). L’ABR per i pazienti randomizzati era 1,77 (0,59; 5,32) per il trattamento ogni 4 giorni e 3,57 (2,13; 6,00) per la profilassi una volta alla settimana. Nove di questi pazienti sono tornati alla profilassi ogni 4 giorni durante la fase di studio randomizzato. Complessivamente, incluse tutte le parti di estensione, 31 dei 61 pazienti con somministrazione ogni 7 giorni sono tornati alla profilassi ogni 4 giorni.
Profilassi nei bambini (sotto i 12 anni)
L’uso di Esperoct nei bambini di età inferiore a 12 anni non è indicato (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
L’efficacia e la sicurezza di Esperoct per il trattamento profilattico dei sanguinamenti sono state valutate in uno studio in aperto, con singolo braccio, non controllato su 68 bambini al di sotto dei 12 anni con emofilia A severa. L’effetto profilattico di Esperoct è stato dimostrato con un dosaggio di 60 UI per kg di peso corporeo (50-75 UI/kg) due volte alla settimana. La mediana e la media stimata del tasso annuale di sanguinamenti nei bambini al di sotto dei 12 anni che hanno ricevuto Esperoct due
volte alla settimana era 1,95 e 2,13 (95% CI: 1,48;3,06) e [1,95] (IQR: 0,00;2,79), mentre per l’ABR
spontaneo era rispettivamente 0,00 e 0,58 (95% CI: 0,24;1,40), per l’ABR traumatico era 0,00 e 1,52
(95% CI: 1,07;2,17) e l’ABR articolare era 0,00 e 1,03 (95% CI: 0,59;1,81). Dei 68 bambini sotto i 12 anni in profilassi, 29 (42,6%) non hanno avuto sanguinamenti.
Il consumo medio annuale per la profilassi era di 6475 UI / kg.
Efficacia clinica di Esperoct nel trattamento di emorragie e durante il trattamento al bisogno
L’efficacia di Esperoct nel trattamento degli episodi emorragici è stata dimostrata in tutti i gruppi di età. La gran parte dei sanguinamenti trattati con Esperoct era di gravità lieve/moderata.
Il successo complessivo del tasso del trattamento di sanguinamenti è stato dell’87,7% e del 94,4% di tutti i sanguinamenti trattati con 1-2 iniezioni.
In 12 pazienti sopra i 18 anni di età, 1.126 sanguinamenti sono stati trattati tra i pazienti che hanno ricevuto il trattamento su richiesta con una dose media di trattamento di 38,1 UI/kg con un consumo medio annuale di 1457 UI/kg. Dei 1.126 sanguinamenti totali, l’86,9% è stato trattato con 1 iniezione e il 96,8% è stato trattato con efficacia con 1-2 iniezioni di Esperoct.
Efficacia clinica di Esperoct in interventi chirurgici maggiori
Esperoct è stato efficace nel mantenimento dell’emostasi in interventi chirurgici maggiori con un tasso di successo del 95,6% in tutti gli interventi chirurgici maggiori effettuati (43 su 45 hanno ricevuto una valutazione di effetto come ‘eccellente’ o ‘buona’).
Esperoct: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Esperoct, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Esperoct
In totale, sono stati valutati 129 profili di farmacocinetica (PK) di singole dosi di Esperoct in 86 pazienti (inclusi 24 pazienti pediatrici di età compresa tra 0 a meno di 12 anni).
Tutti gli studi farmacocinetici con Esperoct sono stati condotti in pazienti precedentemente trattati affetti da emofilia A severa (fattore VIII ?1%). I pazienti hanno ricevuto una singola dose di 50 UI/kg, e sono stati raccolti campioni di sangue prima della somministrazione e in diversi momenti fino a 96 ore dopo la somministrazione.
L’emivita di Esperoct è stata 1,6 volte più lunga paragonata ai prodotti con fattore VIII non modificati negli adulti.
Parametri farmacocinetici
Sono stati valutati un totale di 108 profili farmacocinetici a singola dose di 50 UI/kg di Esperoct in 69 pazienti. I parametri farmacocinetici di una dose singola sono paragonabili tra i bambini piccoli (di età compresa tra 0 a meno di 6 anni) e i bambini più grandi (di età compresa tra 6 e 12 anni), e tra adolescenti (di età compresa tra 12 e 17 anni) e adulti (di età pari o superiore ai 18 anni).
Come previsto, il recupero incrementale si è dimostrato essere più basso, mentre la clearance regolata del peso corporeo si è dimostrata essere più alta nei bambini a confronto con adolescenti e adulti. In generale, c’è stata una tendenza di recupero incrementale in aumento e una diminuzione di clearance (mL/a/kg) con l’età. Ciò corrisponde a un volume più alto di distribuzione per chilo di peso corporeo nei bambini a confronto con gli adulti (tabella 4).
I parametri farmacocinetici di una dose singola determinati dopo 28 settimane di trattamento in profilassi con Esperoct sono stati coerenti con i parametri farmacocinetici iniziali.
I parametri farmacocinetici di una dose singola di Esperoct sono elencati in tabella 4. L’uso di Esperoct nei bambini al di sotto di 12 anni non è indicato.
Tabella 4 Parametri farmacocinetici (media geometrica [CV%]) di Esperoct in bambini, adolescenti e adulti per età dopo una dose singola di 50 UI/kg sulla base del test cromogenico
| Parametro farmacocinetico | Da 0 a meno di 6 anni N=13 | Da 6 a meno di 12 anni N=11 | Da 12 a meno di 18 anni | Da 18 anni in poi N=42 |
|---|
|
N=N. di pazienti |
N=3 | |||
|---|---|---|---|---|
| Numero di profili | 13 | 11 | 5 | 79 |
| IR (UI/dL) per UI/kg)a | 1,80 (29) | 1,99 (25) | 2,79 (12) | 2,63 (22) |
| Attività massima del fattore VIII (UI/dL)a | 101,2 (28) | 119,6 (25) | 133,2 (9) | 134,4 (23) |
| t1/2 (ore) | 13,6 (20) | 14,2 (26) | 15,8 (43) | 19,9 (34) |
| AUCinf (UI*ora/dL) | 2147 (47) | 2503 (42) | 3100 (44) | 3686 (35) |
| CL (mL/ora/kg) | 2,6 (45) | 2,4 (40) | 1,5 (43) | 1,4 (32) |
| Vss (mL/kg) | 44,2 (34) | 41,2 (25) | 33,4 (10) | 37,7 (27) |
| MRT (ore) | 17,0 (22) | 17,3 (31) | 21,7 (45) | 25.2 (29)b |
Abbreviazioni: AUC = area soggetta al profilo di tempo dell’attività del fattore VIII; t1/2 = emivita terminale; MRT = tempo medio di permanenza; CL = clearance; Vss = volume di distribuzione allo stato stazionario; IR = recupero incrementale.
a Il recupero incrementale e il fattore VIII sono stati verificati 30 minuti post-somministrazione per i pazienti di 12 anni e oltre e 60 minuti post-somministrazione (primo campione) per i bambini al di sotto dei 12 anni.
b Calcolo su 67 profili.
La media dei livelli di attività plasmatica del fattore VIII allo steady state durante il trattamento in profilassi con dosi di Esperoct da 50 UI / kg ogni 4 giorni è 3,0 UI/dL (IC 95%: 2,6; 3,4) in pazienti da 12 anni in poi.
Esperoct: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Esperoct agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Esperoct è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Esperoct: dati sulla sicurezza
In base a studi convenzionali di sicurezza farmacologica e di tossicità a dosi ripetute, i dati non clinici non mostrano rischi particolari per l’uomo.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Esperoct: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Esperoct
Esperoct: interazioni
Non sono state segnalate interazioni di medicinali a base di fattore VIII della coagulazione umana (rDNA) con altri medicinali.
Esperoct: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Esperoct: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Esperoct non influenza la capacità di guidare e di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco