Eylea 40 mg/ml soluzione iniettabile in un flaconcino (Aflibercept): sicurezza e modo d’azione
Eylea 40 mg/ml soluzione iniettabile in un flaconcino (Aflibercept) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Eylea è indicato per il trattamento negli adulti di
degenerazione maculare neovascolare (essudativa) correlata all’età (Age-related Macular Dege- neration – AMD) (vedere paragrafo 5.1),
compromissione della vista dovuta a edema maculare secondario a occlusione venosa retinica (RVO di branca o RVO centrale) (vedere paragrafo 5.1),
compromissione della vista dovuta a edema maculare diabetico (Diabetic Macular Oedema – DME) (vedere paragrafo 5.1),
compromissione della vista dovuta a neovascolarizzazione coroideale miopica (Choroidal Neo- Vascularisation, CNV miopica) (vedere paragrafo 5.1).
Eylea 40 mg/ml soluzione iniettabile in un flaconcino: come funziona?
Ma come funziona Eylea 40 mg/ml soluzione iniettabile in un flaconcino? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Eylea 40 mg/ml soluzione iniettabile in un flaconcino
Categoria farmacoterapeutica: Oftalmologici / Sostanze antineovascolarizzazione, codice ATC: S01LA05
Aflibercept è una proteina di fusione ricombinante formata da porzioni dei domini extracellulari dei recettori umani 1 e 2 per il VEGF fuse con la porzione Fc dell’IgG1 umana.
Aflibercept è prodotto in cellule ovariche di criceto cinese (CHO) K1 mediante tecnologia del DNA ricombinante.
Aflibercept agisce come falso recettore solubile che lega VEGF-A e PlGF con un’affinità superiore a quella dei loro recettori naturali e può quindi inibire il legame e l’attivazione di questi recettori del VEGF dei quali è analogo.
Meccanismo d’azione
Il fattore di crescita endoteliale vascolare A (VEGF-A) e il fattore di crescita placentare (PlGF) appartengono alla famiglia VEGF dei fattori angiogenici che possono agire come potenti fattori mitogeni, chemiotattici e di permeabilità vascolare per le cellule endoteliali. Il VEGF agisce attraverso due recettori a tirosina chinasi, VEGFR-1 e VEGFR-2, presenti sulla superficie delle cellule endoteliali. PlGF si lega solo a VEGFR-1, che è anche presente sulla superficie dei leucociti.
L’attivazione eccessiva di questi recettori da parte di VEGF-A può determinare una neovascolarizzazione patologica e un’eccessiva permeabilità vascolare. PlGF può agire in sinergia con VEGF-A in questi processi ed è noto che promuova anche l’infiltrazione leucocitaria e l’infiammazione vascolare.
Effetti farmacodinamici
AMD essudativa
L’AMD essudativa è caratterizzata da neovascolarizzazione coroideale patologica (NCV). La fuoriuscita di sangue e liquidi causata dalla NCV può provocare ispessimento retinico o edema retinico e/o emorragia sub/intraretinica, con conseguente perdita dell’acuità visiva.
Nei pazienti trattati con Eylea (una iniezione al mese per tre mesi consecutivi, seguita da una iniezione ogni 2 mesi), l’ispessimento retinico centrale (central retinal thickness [CRT]) si è ridotto poco dopo l’avvio del trattamento e la dimensione media della lesione della NCV si è ridotta, in modo conforme ai risultati osservati con ranibizumab 0,5 mg ogni mese.
Nello studio VIEW1 si sono verificate riduzioni medie del CRT valutato mediante tomografia a coerenza ottica (OCT) (-130 e -129 micron alla settimana 52 rispettivamente per i gruppi trattati con Eylea 2 mg ogni due mesi e ranibizumab 0,5 mg una volta al mese). Anche alla settimana 52, nello studio VIEW2 si è verificata una riduzione media del CRT valutato mediante OCT (-149 e –
139 micron, rispettivamente per i gruppi trattati con Eylea 2 mg ogni due mesi e ranibizumab 0,5 mg ogni mese). La riduzione della dimensione della NCV e la riduzione del CRT erano generalmente mantenute nel secondo anno di durata degli studi.
Lo studio ALTAIR è stato condotto in pazienti giapponesi naïve in trattamento per l’AMD essudativa, con risultati simili agli studi VIEW, utilizzando inizialmente 3 iniezioni mensili di Eylea 2mg, seguite da un’iniezione dopo ulteriori 2 mesi, e quindi continuando con un regime di dosaggio “treat-and- extend” con intervalli di trattamento variabili (aggiustamenti di 2 o 4 settimane) fino ad un massimo di un intervallo di 16 settimane in accordo ai criteri predefiniti. Alla settimana 52, sono state osservate riduzioni medie del CRT valutato mediante OCT di -134,4 e -126,1 micron rispettivamente per il gruppo con aggiustamento di 2 settimane e 4 settimane. La proporzione di pazienti senza liquido nell’OCT alla settimana 52 era del 68,3% e 69,1% rispettivamente nel gruppo con aggiustamento di 2 settimane e 4 settimane. La riduzione del CRT è stata generalmente mantenuta in entrambi i bracci di trattamento nel secondo anno dello studio ALTAIR.
Edema maculare secondario a CRVO e BRVO
Nella CRVO e nella BRVO, si verifica ischemia retinica che innesca il rilascio di VEGF il quale, a sua volta, destabilizza le giunzioni strette e promuove la proliferazione delle cellule endoteliali.
L’iperattivazione del VEGF è associata alla rottura della barriera emato-retinica, ad una aumentata permeabilità vascolare, ad edema retinico e alle complicanze legate alla neovascolarizzazione.
Nei pazienti trattati con 6 iniezioni mensili consecutive di 2 mg di Eylea si è verificata una risposta morfologica coerente, rapida e robusta (misurata in base ai miglioramenti del CRT medio). Alla setti- mana 24, la riduzione del CRT era statisticamente superiore rispetto al controllo in tutti e tre gli studi (COPERNICUS in CRVO: -457 vs. -145 micron; GALILEO in CRVO: -449 vs. -169 micron;
VIBRANT in BRVO: -280 vs. -128 micron).
Questa riduzione del CRT rispetto al basale è stata mantenuta fino alla fine in ciascuno studio: setti- mana 100 nel COPERNICUS, settimana 76 nel GALILEO e settimana 52 nel VIBRANT.
Edema maculare diabetico
L’edema maculare diabetico è una conseguenza della retinopatia diabetica ed è caratterizzato da un aumento della permeabilità vascolare e da danni ai capillari retinici con conseguente possibile perdita dell’acuità visiva.
Nei pazienti trattati con Eylea, la maggior parte dei quali è stata classificata come affetta da diabete di tipo II, è stata osservata una risposta rapida e robusta a livello morfologico (CRT, grado DRSS).
Negli studi VIVIDDME e VISTADME, una maggiore e statisticamente significativa riduzione media del CRT rispetto al basale alla settimana 52 è stata osservata in pazienti trattati con Eylea rispetto a quelli di controllo trattati con laser: rispettivamente, a -192,4 e -183,1 micron per i gruppi 2Q8 Eylea
e -66,2 e -73,3 micron per i gruppi di controllo. Alla settimana 100 la riduzione si è mantenuta,
con -195,8 e -191,1 micron per i gruppi 2Q8 Eylea e -85,7 e -83,9 micron per i gruppi di controllo, ri- spettivamente, negli studi VIVIDDME e VISTADME.
Il miglioramento ?2 stadi del DRSS è stato valutato in base a criteri predefiniti negli studi VIVIDDME e VISTADME. Il punteggio DRSS è risultato classificabile nel 73,7% dei pazienti nello studio VIVIDDME e nel 98,3% dei pazienti nello studio VISTADME. Alla settimana 52, il 27,7% e 29,1% dei gruppi Eylea 2Q8 e il 7,5% e 14,3% dei gruppi di controllo ha presentato un miglioramento ?2 stadi del DRSS. Alla settimana 100, le percentuali corrispondenti sono state di 32,6% e 37,1% nei gruppi Eylea 2Q8 e di 8,2% e 15,6% nei gruppi di controllo.
Neovascolarizzazione coroideale miopica
La neovascolarizzazione coroideale miopica (CNV miopica) è una causa frequente di perdita della vista negli adulti con miopia patologica. Si sviluppa come meccanismo di guarigione della lesione a seguito di rotture della membrana di Bruch e costituisce l’evento più critico per la vista nella miopia patologica.
Nei pazienti trattati con Eylea nello studio MYRROR (una iniezione iniziale ed ulteriori iniezioni in caso di persistenza o recidiva della malattia), il CRT diminuiva poco dopo l’inizio del trattamento a favore di Eylea alla settimana 24 (-79 micron e -4 micron, rispettivamente, per il gruppo di trattamento con Eylea 2 mg e il gruppo di controllo) e veniva mantenuto fino alla settimana 48.
Inoltre, la dimensione media della lesione CNV diminuiva. Efficacia e sicurezza clinica
AMD essudativa
La sicurezza e l’efficacia di Eylea sono state valutate in due studi randomizzati, multicentrici, in dop- pio cieco, controllati verso trattamento attivo, su pazienti affetti da AMD essudativa (VIEW1 e VIEW2) con un totale di 2.412 pazienti trattati e valutati per l’efficacia (1.817 con Eylea). L’età dei pazienti era compresa fra i 49 ed i 99 anni con una media di 76 anni. In questi studi clinici circa l’89% (1.616/1.817) dei pazienti randomizzati al trattamento con Eylea aveva almeno 65 anni, e circa il 63% (1.139/1.817) aveva almeno 75 anni. In ciascuno studio, i pazienti sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 1:1:1:1 a 1 di 4 regimi posologici:
Eylea somministrato a dosi di 2 mg ogni 8 settimane dopo 3 dosi iniziali mensili (Eylea 2Q8);
Eylea somministrato a dosi di 2 mg ogni 4 settimane (Eylea 2Q4);
Eylea somministrato a dosi di 0,5 mg ogni 4 settimane (Eylea 0,5Q4); e
ranibizumab somministrato a dosi di 0,5 mg ogni 4 settimane (ranibizumab 0,5Q4).
Nel secondo anno degli studi, i pazienti hanno continuato a ricevere il dosaggio al quale erano stati inizialmente randomizzati ma con un regime posologico modificato guidato dalla valutazione degli esiti visivi e anatomici, con un intervallo massimo tra le dosi, definito dal protocollo, pari a
12 settimane.
In entrambi gli studi, l’endpoint di efficacia primaria è stato la percentuale di pazienti nel Per Protocol Set che ha mantenuto la vista, cioè con una perdita di meno di 15 lettere di acuità visiva alla settima- na 52 rispetto al basale.
Nello studio VIEW1, alla settimana 52, il 95,1% dei pazienti nel gruppo Eylea 2Q8 ha mantenuto la vista rispetto al 94,4% dei pazienti nel gruppo ranibizumab 0,5Q4.
Nello studio VIEW2, alla settimana 52, il 95,6% dei pazienti nel gruppo Eylea 2Q8 ha mantenuto la vista rispetto al 94,4% dei pazienti nel gruppo ranibizumab 0,5Q4. In entrambi gli studi, Eylea si è di- mostrato non inferiore e clinicamente equivalente al gruppo ranibizumab 0,5Q4.
I risultati dettagliati dell’analisi combinata dei due studi sono illustrati nella Tabella 2 e nella Figura 1 sottostanti.
Tabella 2: Esiti di efficacia alla settimana 52 (analisi primaria) e alla settimana 96; dati combinati degli studi VIEW1 e VIEW2
B)
| Esito di efficacia | Eylea 2Q8 E) | Ranibizumab 0,5Q4 | ||
|---|---|---|---|---|
| (Eylea 2 mg ogni 8 settimane | (ranibizumab 0,5 mg ogni | |||
| dopo 3 dosi iniziali mensili) | 4 settimane) | |||
| (N = 607) | (N = 595) | |||
| 52 settimane | 96 settimane | 52 settimane | 96 settimane | |
| Numero medio di iniezioni dal basale | 7,6 | 11,2 | 12,3 | 16,5 |
| Numero medio di iniezioni dalla settimana 52 alla 96 | 4,2 | 4,7 | ||
| Percentuale di pazienti con perdita <15 lettere dal basa- le (PPSA)) | 95,33%B) | 92,42% | 94,42% B) | 91,60% |
| DifferenzaC) | 0,9% | 0,8% | ||
| (95% IC)D) | (-1,7; 3,5)F) | (-2,3; 3,8)F) | ||
| Variazione media della BCVA misurata con il pun- teggio ETDRSA) per le let- tere rispetto al basale | 8,40 | 7,62 | 8,74 | 7,89 |
|
Differenza media di LS A) (lettere ETDRS) C) (95% IC)D) |
-0,32 (-1,87; 1,23) |
-0,25 (-1,98; 1,49) |
||
| Percentuale di pazienti con un guadagno ?15 lettere dal basale | 30,97% | 33,44% | 32,44% | 31,60% |
| DifferenzaC) | -1,5% | 1,8% | ||
| (95% IC)D) | (-6,8; 3,8) | (-3,5; 7,1) | ||
A) BCVA: Miglior acuità visiva corretta
ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study LS: media dei minimi quadrati derivata da ANCOVA PPS: Per Protocol Set
B) Serie completa di analisi (FAS – Full Analysis Set), ultima osservazione portata a termine (LOCF) per tutte le analisi tranne la percentuale di pazienti con acuità visiva mantenuta alla settimana 52, che è una serie secondo protocollo (PPS)
C) La differenza rappresenta il valore del gruppo Eylea meno il valore del gruppo ranibizumab. Un valore positivo è a favore di Eylea.
D) Intervallo di confidenza (IC) calcolato mediante approssimazione normale
E) Dopo avvio del trattamento con tre dosi mensili
F) Un intervallo di confidenza interamente al di sopra del -10% indica una non inferiorità di Eylea rispetto a ranibizumab
Variazione media dell’acuità visiva
(lettere)
Figura 1. Variazione media dell’acuità visiva dal basale alla settimana 96 per i dati combinati degli studi View1 e View2
Nell’analisi combinata dei dati di VIEW1 e VIEW2, Eylea ha dimostrato variazioni clinicamente rile- vanti rispetto al basale nel questionario NEI VFQ-25 (National Eye Institute Visual Function Que- stionnaire) sull’endpoint di efficacia secondaria prespecificato senza una differenza clinicamente si- gnificativa rispetto a ranibizumab. L’ampiezza di tali variazioni era simile a quella osservata negli stu- di pubblicati, e corrispondeva a un guadagno di 15 lettere nella miglior acuità visiva corretta (BCVA).
Nel secondo anno degli studi l’efficacia è stata generalmente mantenuta fino all’ultima valutazione al- la settimana 96, e il 2-4% dei pazienti hanno richiesto tutte le iniezioni su base mensile, mentre un ter- zo dei pazienti ha richiesto almeno un’iniezione con un intervallo di trattamento di un solo mese.
La riduzione dell’area NCV media è stata evidente in tutti i gruppi di dosaggio in entrambi gli studi.
I risultati di efficacia in tutti i sottogruppi valutabili (età, sesso, razza, acuità visiva al basale, tipo di lesione, dimensione della lesione) in ciascuno studio e nell’analisi combinata erano coerenti con i ri- sultati nelle popolazioni globali.
ALTAIR è uno studio multicentrico con durata di 96 settimane, randomizzato, in aperto, su 247 pa- zienti giapponesi naïve, in trattamento per l’AMD essudativa, disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza di Eylea con un regime di dosaggio “treat-and-extend” che prevedeva due differenti interval- li di aggiustamento (2 settimane e 4 settimane).
Tutti i pazienti hanno ricevuto dosi mensili di Eylea 2 mg per 3 mesi, seguite da un’iniezione dopo un’ulteriore intervallo di due mesi. Alla settimana 16, i pazienti sono stati randomizzati 1:1 in due gruppi di trattamento: 1) Eylea “treat-and-extend” con aggiustamenti di 2 settimane e 2) Eylea “treat- and-extend” con aggiustamenti di 4 settimane. L’estensione o la riduzione dell’intervallo di trattamen- to sono stati decisi sulla base di criteri visivi e/o anatomici definiti dal protocollo con un intervallo massimo di trattamento di 16 settimane per entrambi i gruppi.
L’endpoint primario di efficacia era la variazione media della BCVA rispetto al basale alla settimana
52. Gli endpoint secondari di efficacia erano la percentuale di pazienti che non perdevano ?15 lettere e la percentuale di pazienti che guadagnavano almeno 15 lettere del BCVA rispetto al basale alla setti- mana 52.
Alla settimana 52, i pazienti nel braccio “treat-and-extend” con aggiustamenti di 2 settimane hanno guadagnato una media di 9.0 lettere rispetto al basale, rispetto alle 8.4 lettere per quelli del gruppo con aggiustamenti di 4 settimane [differenza media LS in lettere (95% IC): -0,4 (-3.8, 3.0), ANCOVA]. La percentuale di pazienti che non ha perso ?15 lettere era simile nei due bracci di trattamento (96.7% nel
gruppo con aggiustamenti di 2 settimane e 95.9% in quello di 4 settimane). La percentuale di pazienti che ha acquisito ?15 lettere alla settimana 52 era 32.5% nel gruppo con aggiustamenti di 2 settimane e 30.9% nel gruppo con aggiustamenti di 4 settimane. La proporzione di pazienti che ha esteso il loro intervallo di trattamento di 12 settimane o oltre era 42.3% nel gruppo con aggiustamenti di 2 settimane e 49.6% nel gruppo con aggiustamenti di 4 settimane. Inoltre, nel gruppo con aggiustamenti di 4 set- timane per il 40.7% dei pazienti è stato possibile estendere l’intervallo tra le iniezioni a 16 settimane. All’ultima visita fino alla settimana 52, per il 56.8% e 57.8% dei pazienti nel gruppo con aggiustamen- ti di 2 e 4 settimane rispettivamente, è stato possibile programmare la loro successiva iniezione ad un intervallo di 12 settimane o oltre.
Nel secondo anno dello studio, l’efficacia è stata generalmente mantenuta fino all’ultima valutazione alla settimana 96 inclusa, con un guadagno medio rispetto al baseline di 7.6 lettere per il gruppo con aggiustamenti di 2 settimane e di 6.1 lettere per il gruppo con aggiustamenti di 4 settimane. La percen- tuale di pazienti che hanno esteso l’intervallo di trattamento a 12 settimane o oltre era del 56,9% nel gruppo di aggiustamenti di 2 settimane e del 60,2% nel gruppo di aggiustamenti di 4 settimane. All’ul- tima visita prima della settimana 96, per il 64,9% e il 61,2% dei pazienti nel gruppo con aggiustamenti di 2 settimane e di 4 settimane rispettivamente, è stato possibile programmare la loro successiva inie- zione ad un intervallo di 12 settimane o oltre. Durante il secondo anno di trattamento i pazienti in en- trambi i gruppi di aggiustamenti di 2 settimane e 4 settimane, hanno ricevuto una media di 3.6 e 3.7 iniezioni, rispettivamente. Durante il periodo di trattamento di 2 anni i pazienti hanno ricevuto in me- dia 10,4 iniezioni
I profili di sicurezza oculare e sistemica erano simili a quelli osservati negli studi pivotal VIEW1 e VIEW2.
Edema maculare secondario a CRVO
La sicurezza e l’efficacia di Eylea sono state valutate in due studi randomizzati, multicentrici, in dop- pio cieco, controllati verso sham, su pazienti affetti da edema maculare secondario a CRVO (COPERNICUS e GALILEO) con un totale di 358 pazienti trattati e valutati per l’efficacia (217 con Eylea). L’età dei pazienti era compresa fra i 22 e gli 89 anni, con una media di 64 anni. Negli studi sulla CRVO circa il 52% (112/217) dei pazienti randomizzati al trattamento con Eylea aveva almeno 65 anni, mentre circa il 18% (38/217) aveva almeno 75 anni. In entrambi gli studi, i pazienti sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 3:2 a Eylea 2 mg somministrato ogni 4 settimane (2Q4) o al gruppo di controllo che riceveva iniezioni sham ogni 4 settimane per un totale di 6 iniezioni.
Dopo 6 iniezioni mensili consecutive i pazienti hanno ricevuto un trattamento solo se i criteri predefi- niti per ripetere il trattamento venivano soddisfatti, mentre i pazienti del gruppo di controllo dello stu- dio GALILEO hanno continuato a ricevere lo sham (controllo a controllo) fino alla settimana 52. A partire da quel momento tutti i pazienti venivano trattati se i criteri predefiniti venivano soddisfatti.
In entrambi gli studi, l’endpoint di efficacia primaria era rappresentato dalla percentuale di pazienti che avevano guadagnato almeno 15 lettere di BCVA alla settimana 24 rispetto al basale. Una variabile di efficacia secondaria era la variazione dell’acuità visiva alla settimana 24 rispetto al basale.
La differenza tra i gruppi di trattamento era statisticamente significativa a favore di Eylea in entrambi gli studi. Il massimo miglioramento dell’acuità visiva veniva raggiunto dopo 3 mesi, con una successi- va stabilizzazione degli effetti sull’acuità visiva e sul CRT fino a 6 mesi. La differenza statisticamente significativa è stata mantenuta fino alla settimana 52.
I risultati dettagliati dell’analisi di entrambi gli studi sono illustrati nella Tabella 3 e nella Figura 2 se- guenti.
Tabella 3: Esiti di efficacia alla settimana 24, 52 e 76/100 (serie complete di analisi con LOCFC)) negli studi COPERNICUS e GALILEO
| Esiti di efficacia | COPERNICUS | GALILEO | ||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 24 settimane | 52 settimane | 100 settimane | 24 settimane | 52 settimane | 76 settimane | |||||||
|
Eylea
2 mg Q4 |
Controllo (N = 73) |
Eylea 2 mg (N = 114) |
ControlloE) (N = 73) |
Eylea F)
2 mg |
Controllo E,F) (N = 73) |
Eylea
2 mg Q4 |
Controllo (N = 68) |
Eylea 2 mg (N = 103) |
Controllo (N = 68) |
Eylea G)
2 mg |
Controllo G) (N = 68) |
|
| Percentuale di pa- zienti con un guada- gno ?15 lettere ri- spetto al basale | 56% | 12% | 55% | 30% | 49,1% | 23,3% | 60% | 22% | 60% | 32% | 57,3% | 29,4% |
| Differenza pesa- | 44,8% | 25,9% | 26,7% | 38,3% | 27,9% | 28,0% | ||||||
| taA,B,E) | (33,0, 56,6) | (11,8, 40,1) | (13,1, 40,3) | (24,4, 52,1) | (13,0, 42,7) | (13,3, | ||||||
| (95% IC) | 42,6) | |||||||||||
| Valore p | p < 0,0001 | p = 0,0006 | p = 0,0003 | p < 0,0001 | p = 0,0004 | p = 0,0004 | ||||||
| Variazione media | 17,3 | -4,0 | 16,2 | 3,8 | 13,0 | 1,5 | 18,0 | 3,3 | 16,9 | 3,8 | 13,7 | 6,2 |
| della BCVAC) misu- | (12,8) | (18,0) | (17,4) | (17,1) | (17,7) | (17,7) | (12,2) | (14,1) | (14,8) | (18,1) | (17,8) | (17,7) |
| rata mediante il pun- | ||||||||||||
| teggio ETDRSC) per | ||||||||||||
| le lettere rispetto al | ||||||||||||
| basale (DS) | ||||||||||||
| Differenza media di LSA,C,D,E) |
21,7 (17,4, 26,0) |
12,7 (7,7, 17,7) |
11,8 (6,7, 17,0) |
14,7 (10,8, |
13,2 (8,2, 18,2) |
7,6 (2,1, 13,1) |
||||||
| (95% IC) | 18,7) | |||||||||||
| Valore p | p < 0,0001 | p < 0,0001 | p < 0,0001 | p < 0,0001 | p < 0,0001 | p = 0,0070 | ||||||
A) La differenza è Eylea 2 mg Q4 settimane meno il controllo
B) La differenza e l’intervallo di confidenza (IC) sono calcolati usando il test di Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) aggiustato in base alla regione (America vs. il resto del mondo per COPERNICUS ed Europa vs. Asia/Pacifico per GALILEO) e alla categoria di BCVA al basale (> 20/200 e ? 20/200)
C) BCVA: miglior acuità visiva corretta
ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study LOCF: ultima osservazione portata a termine
DS: deviazione standard
LS: media dei minimi quadrati derivata da ANCOVA
D) Differenza media di LS e intervallo di confidenza basati su un modello ANCOVA con fattori il gruppo di trattamento, la regione (America vs. resto del mondo per COPERNICUS ed Europa vs. Asia/Pacifico per GALILEO) e la categoria BCVA al basale (> 20/200 e ? 20/200)
E) Nello studio COPERNICUS, i pazienti del gruppo di controllo potevano ricevere Eylea al bisogno con una frequenza anche mensile nel periodo compreso tra la settimana 24 e la settimana 52; i pazienti erano sottoposti a visite ogni 4 settimane
F) Nello studio COPERNICUS, sia il gruppo di controllo che i pazienti trattati con Eylea 2 mg ricevevano Eylea 2 mg al bisogno con una frequenza anche mensile a partire dalla set- timana 52 fino alla settimana 96; i pazienti erano sottoposti a visite trimestrali obbligatorie ma potevano essere visitati anche ogni 4 settimane, se necessario
G) Nello studio GALILEO, sia il gruppo di controllo che i pazienti trattati con Eylea 2 mg ricevevano Eylea 2 mg al bisogno ogni 8 settimane a partire dalla settimana 52 fino alla set- timana 68; i pazienti sono stati sottoposti a visite obbligatorie ogni 8 settimane.
Variazione media dell’acuità visiva
(lettere)
Figura 2: Variazione media dal basale alla settimana 76/100 dell’acuità visiva in base al gruppo di trattamento per gli studi COPERNICUS e GALILEO (serie complete di analisi
)
Variazione media dell’acuità visiva
(lettere)
In GALILEO l’86,4% (n=89) del gruppo Eylea e il 79,4% (n=54) del gruppo sham avevano una CRVO perfusa al basale. Alla settimana 24 la percentuale era del 91,8% (n=89) nel gruppo Eylea e del 85,5% (n=47) nel gruppo sham. Queste percentuali erano mantenute alla settimana 76, con un 84,3% (n=75) nel gruppo Eylea ed un 84,0% (n=42) nel gruppo sham.
In COPERNICUS il 67,5% (n=77) del gruppo Eylea e il 68,5% (n=50) del gruppo sham avevano una CRVO perfusa al basale. Alla settimana 24 la percentuale era del 87,4% (n=90) nel gruppo Eylea e del 58,6% (n=34) nel gruppo sham. Queste percentuali erano mantenute alla settimana 100, con una per- centuale del 76,8% (n=76) nel gruppo Eylea e del 78% (n=39) nel gruppo sham. I pazienti del gruppo sham erano eleggibili al trattamento con Eylea a partire dalla settimana 24.
Gli effetti benefici del trattamento con Eylea sulla funzione visiva erano simili al basale nei sottogrup- pi di pazienti perfusi e non perfusi. In ciascun studio gli effetti del trattamento in altri sottogruppi valu- tabili (ad es. età, sesso, razza, acuità visiva basale, durata della CRVO) erano in generale coerenti con i risultati riguardanti la popolazione complessiva.
Nell’analisi combinata dei dati di GALILEO e COPERNICUS, Eylea ha mostrato dei cambiamenti molto significativi dal punto di vista clinico rispetto al basale nell’endpoint secondario di efficacia pre- definito National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25). L’entità di questi cam- biamenti è stata simile a quella riportata in studi pubblicati, corrispondente ad un guadagno di 15 lette- re in Best Corrected Visual Acuity (BCVA).
Edema maculare secondario a BRVO
La sicurezza e l’efficacia di Eylea sono state valutate in uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato verso trattamento attivo, in pazienti affetti da edema maculare secondario a BRVO (VIBRANT) con inclusa l’occlusione venosa emiretinica (Hemi-Retinal Vein Occlusion). Un totale di 181 pazienti sono stati trattati e valutati per l’efficacia (91 con Eylea). L’età dei pazienti era compresa fra i 42 e i 94 anni, con una media di 65 anni. Nello studio sulla BRVO circa il 58% (53/91) dei pazienti randomizzati al trattamento con Eylea aveva almeno 65 anni, mentre circa il 23% (21/91) aveva almeno 75 anni. Nello studio i pazienti sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 1:1 a ricevere Eylea 2 mg somministrato ogni 8 settimane dopo 6 iniezioni iniziali mensili oppure un tratta- mento di fotocoagulazione laser effettuato al basale (gruppo di controllo laser). I pazienti nel gruppo di controllo laser potevano ricevere un trattamento di fotocoagulazione laser addizionale (chiamato “trat- tamento laser di soccorso”) a partire dalla settimana 12 con un intervallo minimo di 12 settimane. Sul- la base di criteri predefiniti i pazienti nel gruppo di trattamento laser potevano ricevere un trattamento di soccorso con Eylea 2mg a partire dalla settimana 24, somministrato ogni 4 settimane per 3 mesi se- guito da iniezioni ogni 8 settimane.
Nello studio VIBRANT, l’endpoint di efficacia primario era la percentuale di pazienti che aveva gua- dagnato almeno 15 lettere nella BCVA alla settimana 24 rispetto al basale e il gruppo Eylea era supe- riore rispetto al gruppo di controllo laser.
Nello studio VIBRANT un endpoint di efficacia secondaria era la variazione dell’acuità visiva alla set- timana 24 rispetto al basale, che è risultata statisticamente significativa a favore di Eylea.
L’andamento del miglioramento visivo è stato rapido e ha raggiunto il picco al terzo mese con stabi- lizzazione dell’effetto fino al dodicesimo mese.
Nel gruppo laser 67 pazienti hanno ricevuto il trattamento di soccorso con Eylea a partire dalla setti- mana 24 (gruppo di controllo attivo/gruppo Eylea 2mg), che ha portato ad un miglioramento dell’acuità visiva di circa 5 lettere dalla settimana 24 alla 52.
Risultati dettagliati dall’analisi dello studio VIBRANT sono mostrati nella Tabella 4 e nella Figura 3 sotto.
Tabella 4: Esiti di efficacia alla settimana 24 e alla settimana 52 (serie completa di analisi con LOCF) nello studio VIBRANT
| Esiti di efficacia | VIBRANT | |||
|---|---|---|---|---|
| 24 settimane | 52 settimane | |||
| Eylea 2mg Q4 (N = 91) |
Active Control (laser) (N = 90) |
Eylea 2mg Q8 (N = 91) D) |
Active Control (laser) / Eylea 2mgE) (N = 90) |
|
| Percentuale di pazienti con un guadagno ?15 lettere rispetto al basale (%) | 52.7% | 26.7% | 57.1% | 41.1% |
|
Differenza misurata A,B (%) (95% CI) |
26.6% (13.0, 40.1) |
16.2% (2.0, 30.5) |
||
| p-value | p=0.0003 | p=0.0296 | ||
| Variazione media della BCVA misurata con il punteggio ETDRS in lette- |
17.0 (11.9) |
6.9 (12.9) |
17.1 (13.1) |
12.2 (11.9) |
| re rispetto al basale (SD) | ||||
| Differenza media di LS | 10.5 | 5.2 | ||
| A,C | (7.1, 14.0) | (1.7, 8.7) | ||
|
(95% IC) p-value |
p<0.0001 | p=0.0035F) | ||
A) La differenza rappresenta il valore del gruppo Eylea 2 mg Q4 settimane meno il controllo laser
B) La differenza e l’intervallo di confidenza (95% IC) sono calcolati usando il modello pesato di Mantel-Haenszel aggiustato per la regione (Nord America vs. Giappone) e la categoria della BCVA basale (> 20/200 e ? 20/200)
C) Differenza media di LS e IC 95% basati su un modello ANCOVA con il gruppo di trattamento, BCVA basale categoria (> 20/200 e ? 20/200) e regione (Nord America vs. Giappone) come effetti fissi e BCVA basale come covariata.
D) Dalla settimana 24 l’intervallo di trattamento nel gruppo di trattamento con Eylea è stato esteso per tutti i pazienti da 4 a 8 settimane fino alla settimana 48.
E) A partire dalla settimana 24 i soggetti nel gruppo di laser potevano ricevere il trattamento Eylea di soccorso, se avessero soddisfatto almeno uno dei criteri di eleggibilità predefiniti. Un totale di 67 soggetti in questo gruppo hanno ricevuto trattamento Eylea di soccorso. Il regime fisso di trattamento Eylea di soccorso è stato di 3 somministrazioni di Eylea 2mg ogni 4 settimane seguite da iniezioni ogni 8 settimane.
F) p-value nominale
Variazione media dell’acuità visiva (lettere)
Figura 3: Variazione media della BCVA misurata mediante il punteggio EDTRS in lettere ri- spetto al basale alla settimana 52 nello studio VIBRANT
Settimane
Gruppo di controllo laser
Al basale, la percentuale di pazienti perfusi nei gruppi Eylea e laser era del 60% ed del 68% rispetti- vamente. Alla settimana 24 queste percentuali erano l’80% e il 67%, rispettivamente. Nel gruppo Eylea la percentuale di pazienti perfusi veniva mantenuta fino alla settimana 52. Nel gruppo laser in cui i pazienti erano eleggibili a ricevere il trattamento Eylea di soccorso dalla settimana 24, la percen- tuale dei pazienti perfusi aumentava al 78% alla settimana 52.
Edema maculare diabetico
La sicurezza e l’efficacia di Eylea sono state valutate in due studi randomizzati, multicentrici, in dop- pio cieco, controllati verso trattamento attivo, su pazienti affetti da DME (VIVIDDME e VISTADME). Un totale di 862 pazienti sono stati trattati e valutati per l’efficacia, 576 sono stati trattati con Eylea. L’età dei pazienti era compresa fra i 23 e gli 87 anni, con una media di 63 anni. Negli studi sulla DME circa il 47% (268/576) dei pazienti randomizzati al trattamento con Eylea avevano almeno 65 anni, mentre circa il 9% (52/576) aveva almeno 75 anni. La maggioranza dei pazienti in entrambi gli studi aveva un diabete di Tipo II.
In entrambi gli studi i pazienti sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 1:1:1 a 1 di 3 regimi posologici:
Eylea somministrato a dosi di 2 mg ogni 8 settimane dopo 5 dosi iniziali mensili (Eylea 2Q8);
Eylea somministrato a dosi di 2 mg ogni 4 settimane (Eylea 2Q4); e
fotocoagulazione laser a griglia maculare (controllo attivo).
A partire dalla settimana 24, i pazienti che soddisfacevano una soglia prestabilita di perdita della vista erano idonei a ricevere un trattamento aggiuntivo: i pazienti dei gruppi trattati con Eylea potevano ri- cevere il trattamento laser e i pazienti del gruppo di controllo potevano ricevere Eylea.
In entrambi gli studi, l’endpoint di efficacia primaria è stato la variazione media della BCVA dal basa- le alla settimana 52 e sia il gruppo Eylea 2Q8 che il gruppo Eylea 2Q4 hanno mostrato una significati- vità statistica ed erano superiori al gruppo di controllo. Questo beneficio si è mantenuto fino alla 100a settimana.
I risultati dettagliati dell’analisi combinata degli studi VIVIDDME e VISTADME sono illustrati nella Ta-
bella 5 e nella Figura 4 sottostanti.
Tabella 5: Esiti di efficacia alla settimana 52 e alla settimana 100 (serie completa di analisi con LOCF) negli studi VIVIDDME e VISTADME
| Esiti di efficacia | VIVIDDME | VISTADME | ||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 52 settimane | 100 settimane | 52 settimane | 100 settimane | |||||||||
| Eylea | Eylea | Controllo attivo | Eylea | Eylea | Controllo attivo | Eylea | Eylea | Control- lo attivo | Eylea | Eylea | Controllo attivo | |
| 2 mg Q8 A | 2 mg Q4 | (laser) | 2 mg Q8 A | 2 mg Q4 | (laser) | 2 mg Q8 A | 2 mg Q4 | (laser) | 2 mg Q8 A | 2 mg Q4 | (laser) | |
| (N = 135) | (N = 136) | (N = 132) | (N = 135) | (N = 136) | (N = 132) | (N = 151) | (N = 154) | (N = 154) | (N = 151) | (N = 154) | (N = 154) | |
| Variazione media della BCVA misurata con il punteggio ETDRS E per le lettere rispetto al basale | 10,7 | 10,5 | 1,2 | 9,4 | 11,4 | 0,7 | 10,7 | 12,5 | 0,2 | 11,1 | 11,5 | 0,9 |
|
Differenza media di LS B,C,E |
9,1 (6,4, 11,8) |
9,3 (6,5, 12,0) |
8,2 | 10,7 |
10,45 (7,7, 13,2) |
12,19 (9,4, 15,0) |
10,1 | 10,6 | ||||
| (97,5% IC) | (5,2, 11,3) | (7,6, 13,8) | (7,0, 13,3) | (7,1, 14,2) | ||||||||
| Percentuale di pazienti con un guadagno ?15 lettere dal basa- le | 33% | 32% | 9% | 31,1% | 38,2% | 12,1% | 31% | 42% | 8% | 33,1% | 38,3% | 13,0% |
| Differenza aggiustata D,C,E (97,5% IC) |
24% (13,5, 34,9) |
23% (12,6, 33,9) |
19,0% (8,0, 29,9) |
26,1% (14,8, 37,5) |
23% (13,5, 33,1) |
34% (24,1, 44,4) |
20,1% (9,6, 30,6) |
25,8% (15,1, 36,6) |
||||
A Dopo avvio del trattamento con 5 dosi mensili
B Media di LS e IC basati su un modello ANCOVA con la misurazione della BCVA come covariata e il gruppo di trattamento come fattore.
Inoltre, la regione (Europa/Australia vs.
Giappone) è stata inclusa come fattore per VIVIDDME e l’anamnesi di IM e/o CVA come fattore per VISTADME C La differenza rappresenta il valore del gruppo Eylea meno il valore del gruppo di controllo (laser)
D La differenza rispetto all’intervallo di confidenza (IC) e al test statistico è calcolata usando il modello pesato di Mantel-Haenszel aggiustato per la regione (Europa/Australia vs.
Giappone) per VIVIDDME e l’anamnesi di IM o CVA per VISTADME.
E BCVA: Miglior acuità visiva corretta
ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study LOCF: Ultima Osservazione Portata a Termine
LS: Media dei minimi quadrati derivata da ANCOVA IC: intervallo di confidenza
Variazione media dell’acuità visiva (lettere)
Figura 4: Variazione media della BCVA misurata mediante il punteggio EDTRS per le lettere dal basale alla settimana 100 negli studi VIVIDDME e VISTADME
Settimane
Settimane
Variazione media dell’acuità visiva (lettere)
Gli effetti del trattamento in tutti i sottogruppi valutabili (ad es.
età, sesso, razza, HbA1c al basale, acuità visiva al basale, terapia anti-VEGF precedente) in entrambi gli studi e nell’analisi combinata erano in generale coerenti con i risultati nella popolazione globale.
Negli studi VIVIDDME e VISTADME, rispettivamente 36 (9%) e 197 (43%) pazienti hanno ricevuto una terapia anti-VEGF precedente, con un periodo di washout di almeno 3 mesi.
Gli effetti del trattamento nel sottogruppo di pazienti che era stato precedentemente trattato con un inibitore del VEGF erano si- mili a quelli osservati nei pazienti che non erano mai stati trattati con un inibitore del VEGF.
I pazienti con malattia bilaterale erano idonei a ricevere un trattamento anti-VEGF nell’altro occhio se valutato necessario dal medico.
Nello studio VISTADME 217 pazienti (70,7%) trattati con Eylea hanno ricevuto iniezioni bilaterali di Eylea fino alla settimana 100; nello studio VIVIDDME 97 pazienti (35,8%) trattati con Eylea hanno ricevuto un diverso trattamento anti-VEGF nell’altro occhio.
Uno studio comparativo indipendente (DRCR.net Protocol T) ha utilizzato un regime di trattamento basato su stringenti criteri visivi e di ritrattamento OCT.
Nel gruppo trattato con aflibercept (n=224) questo regime ha portato alla settimana 52 ad una somministrazione media nei pazienti di 9,2 iniezioni, che è simile al numero di dosi somministrate nei gruppi Eylea 2Q8 in VIVIDDME and VISTADME, men- tre l’efficacia complessiva nel gruppo trattato con aflibercept nel Protocol T era paragonabile ai gruppi Eylea 2Q8 in VIVIDDME and VISTADME.
Nel Protocol T si è osservato un guadagno medio di 13,3 let-
tere, con un 42% dei pazienti che hanno guadagnato almeno 15 lettere dal basale.
Il profilo di sicurez- za oculare e sistemico (compresi i TEA), era simile a quelli in VIVIDDME and VISTADME.
Neovascolarizzazione coroideale miopica
La sicurezza e l’efficacia di Eylea sono state valutate in uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato verso sham, in pazienti asiatici con CNV miopica naïve al trattamento.
Un totale di 121 pazienti sono stati trattati e valutati per l’efficacia (90 con Eylea).
L’età dei pazienti era compresa fra i 27 e gli 83 anni, con una media di 58 anni.
Negli studi sulla CNV miopica, circa il 36% (33/91) dei pazienti randomizzati al trattamento con Eylea aveva almeno 65 anni, mentre circa il 10% (9/91) aveva almeno 75 anni.
I pazienti sono stati randomizzati, con un rapporto di 3:1, per ricevere 2 mg di Eylea per via intravi- treale oppure iniezioni sham, somministrate una volta all’inizio dello studio e successivamente a ca- denze mensili in caso di persistenza o recidiva della malattia fino alla settimana 24, quando è stato va- lutato l’endpoint primario.
Alla settimana 24, i pazienti inizialmente randomizzati per ricevere sham erano eleggibili a ricevere la prima dose di Eylea.
Successivamente, i pazienti di entrambi i gruppi continuavano ad essere eleggibili per ricevere iniezioni aggiuntive in caso di persistenza o recidiva della malattia.
La differenza tra i gruppi di trattamento era statisticamente significativa a favore di Eylea per l’endpoint primario (variazione della BCVA) e per l’endpoint secondario di conferma dell’efficacia (percentuale di pazienti che hanno guadagnato 15 lettere nella BCVA) alla settimana 24 rispetto al ba- sale.
Le differenze in entrambi gli endpoint si sono mantenute fino alla settimana 48.
I risultati dettagliati delle analisi dello studio MYRROR sono riportati nella Tabella 6 e nella Figura 5 riportate sotto.
Tabella 6: Dati di efficacia alla settimana 24 (analisi primaria) e alla settimana 48 nello studio MYRROR (serie completa di analisi LOCFA))
| Dati di efficacia | MYRROR | |||
|---|---|---|---|---|
| 24 settimane | 48 settimane | |||
|
Eylea 2 mg (N = 90) |
Placebo (N = 31) |
Eylea 2 mg (N = 90) |
Placebo/ Eylea 2 mg (N = 31) |
|
| Variazione media della BCVAB) misurata con il punteggio ETDRS per le lettere rispet- to al basale (DS) B) |
12,1 (8,3) |
-2,0 (9,7) |
13,5 (8,8) |
3,9 (14,3) |
|
Differenza media di LS C,D,E) (95% IC) |
14,1 (10,8; 17,4) |
9,5 (5,4; 13,7) |
||
|
Percentuale di pazienti con un guadagno ?15 lettere rispetto al basale |
38,9% | 9,7% | 50,0% | 29,0% |
|
Differenza aggiustata D,F) (95% IC) |
29,2% (14,4; 44,0) |
21,0% (1,9; 40,1) |
||
A) LOCF: ultima osservazione portata a termine (Last Observation Carried Forward)
B) BCVA: miglior acuità visiva corretta (Best Corrected Visual Acuity) ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study
DS: deviazione standard
C) Media di LS: media dei minimi quadrati derivata da un modello ANCOVA
D) IC: intervallo di confidenza
E) Differenza media di LS e 95% IC derivati da un modello ANCOVA con il gruppo di trattamento e il paese (nomi dei paesi) come effetti fissi e BCVA al basale come covariata.
F) La differenza e 95% IC sono calcolati mediate il test di Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) aggiustato per il paese (nomi dei paesi)
Variazione media dell’acuità visiva
(lettere)
Figura 5: Variazione media dell’acuità visiva per ciascun gruppo di trattamento dal basale alla settimana 48 nello studio MYRROR (serie completa di analisi, LOCF)
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Eylea in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’AMD essudativa, della CRVO, BRVO, della DME e della CNV miopica (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Eylea 40 mg/ml soluzione iniettabile in un flaconcino: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Eylea 40 mg/ml soluzione iniettabile in un flaconcino, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Eylea 40 mg/ml soluzione iniettabile in un flaconcino
Eylea è somministrato direttamente nel corpo vitreo per esercitare effetti locali sull’occhio. Assorbimento / Distribuzione
Aflibercept è assorbito lentamente dall’occhio nella circolazione sistemica in seguito a
somministrazione intravitreale e lo si osserva nella circolazione sistemica prevalentemente sotto forma di complesso inattivo e stabile con il VEGF; solo l’“aflibercept libero”, però, è in grado di legarsi al VEGF endogeno.
In un sottostudio di farmacocinetica condotto su 6 pazienti affetti da AMD essudativa neovascolare sottoposti a campionamento frequente, le concentrazioni plasmatiche massime di aflibercept libero (Cmax sistemiche) sono state basse, con una media di 0,02 microgrammi/ml circa (intervallo da 0 a 0,054) entro 1-3 giorni dall’iniezione intravitreale di 2 mg e non sono state più rilevabili due settimane dopo la somministrazione in quasi tutti i pazienti. Aflibercept non si accumula nel plasma quando somministrato per via intravitreale ogni 4 settimane.
La concentrazione plasmatica massima media di aflibercept libero è circa 50-500 volte inferiore alla concentrazione di aflibercept richiesta per inibire l’attività biologica del VEGF sistemico del 50% in modelli animali, nei quali sono state osservate variazioni della pressione ematica dopo che i livelli di aflibercept libero in circolo avevano raggiunto 10 microgrammi/ml circa e sono ritornati al valore basale quando i livelli sono scesi sotto 1 microgrammo/ml circa. Si stima che in seguito a somministrazione intravitreale di 2 mg ai pazienti, la concentrazione plasmatica massima media di aflibercept libero sia oltre 100 volte inferiore alla concentrazione di aflibercept richiesta
(2,91 microgrammi/ml) per legare il VEGF sistemico a metà del valore massimo in uno studio su volontari sani. Effetti farmacodinamici sistemici, come variazioni della pressione ematica, sono quindi improbabili.
In sottostudi di farmacocinetica su pazienti affetti da CRVO, BRVO, DME o CNV miopica i risultati della Cmax media di aflibercept libero nel plasma erano simili con valori in un intervallo compreso tra
0.03 e 0.05 microgrammi/ml e valori individuali che non eccedevano 0,14 microgrammi/ml. Pertanto, le concentrazioni plasmatiche di aflibercept libero si riducevano a valori al di sotto o vicino al più basso limite quantificabile generalmente entro 1 settimana; concentrazioni non rilevabili erano ottenute prima della successiva somministrazione dopo 4 settimane in tutti i pazienti.
Eliminazione
Non sono stati condotti studi sul metabolismo in quanto Eylea è un farmaco a base proteica.
L’aflibercept libero si lega al VEGF formando un complesso stabile inerte. Come avviene con altre proteine di grandi dimensioni, l’aflibercept libero e legato dovrebbe essere eliminato mediante catabo- lismo proteolitico.
Compromissione renale
Non sono stati condotti studi specifici con Eylea su pazienti con compromissione renale.
L’analisi farmacocinetica dei pazienti nello studio VIEW2, il 40% dei quali aveva una compromissione renale (24% lieve, 15% moderata e 1% grave), non ha rivelato alcuna differenza in termini di concentrazioni plasmatiche di farmaco attivo in seguito a somministrazione intravitreale ogni 4 o 8 settimane.
Risultati simili sono stati osservati in pazienti affetti da CRVO nello studio GALILEO, in pazienti affetti da DME nello studio VIVIDDME e in pazienti affetti da CNV miopica nello studio MYRROR.
Eylea 40 mg/ml soluzione iniettabile in un flaconcino: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Eylea 40 mg/ml soluzione iniettabile in un flaconcino agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Eylea 40 mg/ml soluzione iniettabile in un flaconcino è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Eylea 40 mg/ml soluzione iniettabile in un flaconcino: dati sulla sicurezza
Negli studi preclinici sulla tossicità a dosi ripetute sono stati osservati effetti solo a esposizioni sistemiche considerate sufficientemente superiori alla massima esposizione nell’uomo in seguito a somministrazione intravitreale della dose clinica prevista, il che indica una scarsa rilevanza clinica.
Erosioni e ulcere dell’epitelio respiratorio nei turbinati nasali di scimmie trattate per via intravitreale con aflibercept sono state osservate a esposizioni sistemiche in eccesso rispetto all’esposizione umana massima. L’esposizione sistemica basata sulla Cmax e quella basata sull’AUC di aflibercept libero erano circa 200 e 700 volte superiori, rispettivamente, rispetto ai valori corrispondenti osservati negli esseri umani in seguito a una dose intravitreale di 2 mg. Al livello senza effetti avversi osservabili (NOAEL) di 0,5 mg/occhio nella scimmia, l’esposizione sistemica era 42 e 56 volte superiore se basata rispettivamente sulla Cmax e sulla AUC.
Non sono stati condotti studi sul potenziale mutageno o cancerogeno di aflibercept.
Un effetto di aflibercept sullo sviluppo intrauterino è stato osservato in studi di sviluppo embriofetale su coniglie gravide con somministrazione endovenosa (da 3 a 60 mg/kg) e sottocutanea (da 0,1 a
1 mg/kg). Il NOAEL materno corrispondeva rispettivamente alla dose di 3 mg/kg e di 1 mg/kg. Non è stato identificato un NOAEL dello sviluppo. Alla dose di 0,1 mg/kg, le esposizioni sistemiche basate su Cmax e AUC cumulativa di aflibercept libero erano approssimativamente 17 e 10 volte superiori, rispettivamente, rispetto ai valori corrispondenti osservati negli esseri umani in seguito a una dose intravitreale di 2 mg.
Gli effetti sulla fertilità maschile e femminile sono stati osservati nell’ambito di uno studio di 6 mesi sulle scimmie in seguito a somministrazione endovenosa di aflibercept a dosi comprese tra 3 e
30 mg/kg. A tutti i dosaggi sono state osservate mestruazioni assenti o irregolari associate ad alterazioni dei livelli di ormoni riproduttivi nelle femmine e ad alterazioni della morfologia e della motilità degli spermatozoi. In base alla Cmax e alla AUC di aflibercept libero osservate alla dose endovenosa di 3 mg/kg, le esposizioni sistemiche sono state approssimativamente 4.900 e 1.500 volte
superiori, rispettivamente, all’esposizione osservata negli esseri umani in seguito a una dose intravitreale di 2 mg. Tutte le variazioni erano reversibili.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Eylea 40 mg/ml soluzione iniettabile in un flaconcino: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Eylea 40 mg/ml soluzione iniettabile in un flaconcino
Eylea 40 mg/ml soluzione iniettabile in un flaconcino: interazioni
Non sono stati effettuati studi d’interazione.
L’uso additivo della terapia fotodinamica (PDT) con verteporfina e di Eylea non è stato studiato e non è stato quindi definito un profilo di sicurezza.
Eylea 40 mg/ml soluzione iniettabile in un flaconcino: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Eylea 40 mg/ml soluzione iniettabile in un flaconcino: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
L’iniezione con Eylea ha una bassa influenza sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari dovuta a disturbi visivi temporanei associati all’iniezione o all’esame oculare. I pazienti non devono guidare veicoli o usare macchinari finché la loro funzione visiva non si è sufficientemente ripristinata.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco