Intrarosa (Prasterone): sicurezza e modo d’azione
Intrarosa (Prasterone) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Intrarosa è indicato per il trattamento dell’atrofia vulvo-vaginale in donne in postmenopausa che presentano sintomi da moderati a gravi.
Intrarosa: come funziona?
Ma come funziona Intrarosa? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Intrarosa
Categoria farmacoterapeutica: Altri ormoni sessuali e modulatori del sistema genitale, codice ATC: G03XX01.
Meccanismo d’azione
Intrarosa contiene il principio attivo prasterone, ossia deidroepiandrosterone (DHEA), biochimicamente e biologicamente identico al DHEA umano endogeno, un precursore steroide inattivo di per sé e che viene convertito in estrogeni e androgeni. Intrarosa è quindi diverso dai preparati estrogenici perché rilascia anche metaboliti androgeni.
Sono stati osservati un aumento mediato dagli estrogeni del numero di cellule superficiali e intermedie e una riduzione del numero di cellule parabasali nella mucosa vaginale. Inoltre, il pH vaginale è diminuito verso i valori normali, facilitando così la crescita della normale flora batterica.
Efficacia clinica
Risposte fisiologiche (misurazioni oggettive)
I dati sull’efficacia sono stati ottenuti da due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, multicentrici, pivotali di fase III (ERC-231/studio 1 e ERC-238/studio 2) condotti negli Stati Uniti e in Canada in donne in postmenopausa di età compresa fra 40 e 80 anni (età media = 58,6 anni nello studio 1 e 59,5 anni nello studio 2) con atrofia vulvo-vaginale (AVV). Al basale, le donne presentavano ? 5,0 % di cellule superficiali nello striscio vaginale, un pH vaginale ? 5,0 e dispareunia accertata (da moderata a severa) come sintomo più fastidioso di AVV. Dopo 12 settimane di trattamento quotidiano con prasterone 6,5 mg ovuli (n=81 nello studio 1 e n=325 nello studio 2), la variazione dai valori basali rispetto al trattamento con placebo (n=77 nello studio 1 e n=157 nello studio 2) ha dimostrato considerevoli miglioramenti dei 3 endpoint co-primari rispetto al placebo in entrambi gli studi, ovvero un aumento della percentuale di cellule superficiali (p<0,0001), una riduzione della percentuale di cellule parabasali (p<0,0001) e una diminuzione del pH vaginale (p<0,0001).
Sintomi (misurazioni soggettive)
Il sintomo più fastidioso, la dispareunia (endpoint co-primario), era valutato al basale e a 12 settimane con la seguente classificazione della severità: nessuno=0, lieve=1, moderato=2, severo=3. La tabella 1 mostra la variazione media della classificazione della severità del sintomo più fastidioso, la dispareunia, dopo 12 settimane in associazione con verifiche statistiche della differenza rispetto al placebo nello studio 1 (ERC-231) e nello studio 2 (ERC-238).
Tabella 1. Analisi dell’efficacia primaria. Variazione rispetto ai valori di base alla settimana 12 del sintomo più fastidioso, la dispareunia (popolazione ITT; LOCF)
| Studio | Dispareunia | ||
|---|---|---|---|
| Intrarosa 6,5 mg | Placebo | Valore p | |
| Studio 1 | -1,27 | -0,87 | 0,0132 |
| Studio 2 | -1,42 | -1,06 | 0,0002 |
La tabella 2 mostra la percentuale di donne che hanno segnalato una variazione rispetto ai valori di base del sintomo più fastidioso, la dispareunia, alla settimana 12. “Miglioramento” è stato definito come la riduzione del punteggio della severità pari o superiore a 1. “Sollievo” è stato definito come la presenza di nessun sintomo o solo di sintomi lievi alla settimana 12. “Miglioramento sostanziale” è stato limitato alle pazienti che presentavano un sintomo più fastidioso moderato o severo al basale che era variato da severo a lieve o da severo o moderato a nessuno.
Tabella 2. Percentuale di pazienti con miglioramento, sollievo o miglioramento sostanziale del sintomo più fastidioso, la dispareunia, dopo 12 settimane con Intrarosa rispetto al placebo (ITT, LOCF)
| Miglioramento | Sollievo | Miglioramento sostanziale | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Intrarosa | Placebo | Intrarosa | Placebo | Intrarosa | Placebo | |
|
Studio 1 (Intrarosa: n= 81) Placebo (N=77) |
72,8 % p = 0,0565 |
58,4 % |
58,0 % p = 0,0813 |
44,2 % |
43,2 % p = 0,0821 |
29,9 % |
|
Studio 2 (Intrarosa: n= 325) (Placebo: n= 157) |
80,3 % p = 0,0003 |
65,0 % |
68,6 % p = 0,0003 |
51,6 % |
47,1 % p = 0,0179 |
35,7 % |
Sicurezza clinica
Oltre ai due principali studi clinici di fase III di 12 settimane, i dati sulla sicurezza di Intrarosa sono stati ottenuti anche da uno studio di sicurezza non comparativo in aperto della durata di un anno.
Sono stati segnalati casi di cancro della mammella e delle ovaie in donne trattate con 6,5 mg di prasterone per 52 settimane (vedere paragrafo 4.4).
Sono stati segnalati casi di Pap test anomali come cellule squamose atipiche di significato indeterminato (ASCUS) o lesione squamosa intraepiteliale di basso grado (LSIL) con frequenza comune in donne trattate con Intrarosa per 52 settimane (vedere paragrafo 4.4).
Sicurezza endometriale
Sulle 389 biopsie endometriali valutabili al termine dello studio realizzate dopo 52 settimane di trattamento con Intrarosa, non sono state segnalate anomalie istopatologiche nelle biopsie.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Intrarosa in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica.
Intrarosa: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Intrarosa, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Intrarosa
Assorbimento
Il prasterone somministrato per via vaginale è un precursore inattivo che penetra nelle cellule vaginali e viene trasformato intracellularmente in piccole quantità specifiche per cellula di estrogeni e di androgeni, a seconda del livello di enzimi espressi in ciascun tipo di cellula. Gli effetti benefici sui sintomi e sui segni di atrofia vulvo-vaginale sono esercitati attraverso l’attivazione dei recettori vaginali di estrogeni e androgeni.
In uno studio condotto su donne in postmenopausa, la somministrazione dell’ovulo Intrarosa una volta al giorno per 7 giorni ha comportato una Cmax di prasterone media e l’area sotto la curva da 0 a 24 ore (AUC0-24) al 7° giorno rispettivamente di 4,4 ng/mL e 56,2 ng h/mL, considerevolmente più elevate di quelle del gruppo trattato con placebo (tabella 3; figura 1). Anche la Cmax e l’AUC0-24 dei metaboliti testosterone ed estradiolo erano leggermente più elevate nelle donne trattate con l’ovulo Intrarosa rispetto a quelle che hanno ricevuto il placebo, ma sono rimaste tutte entro i valori normali delle donne in postmenopausa (< 10 pg estradiolo/mL; < 0.26 ng testosterone/mL), misurati con dosaggi basati sulla spettrometria di massa convalidati sia per i campioni dello studio sia per i valori di riferimento.
Tabella 3. Cmax e AUC0-24 di prasterone, testosterone ed estradiolo al 7° giorno successivo alla somministrazione quotidiana di placebo o di Intrarosa (media ± S.D.)
| Placebo (N=9) | INTRAROSA (N=10) | ||
|---|---|---|---|
| Prasterone | Cmax (ng/mL) | 1,60 (±0,95) | 4,42 (±1,49) |
| AUC0-24 (ng?h/mL) | 24,82 (±14,31) | 56,17 (±28,27) | |
| Testosterone | Cmax (ng/mL) | 0,12 (±0,04)1 | 0,15 (±0,05) |
| AUC0-24 (ng?h/mL) | 2,58 (±0,94)1 | 2,79 (±0,94) | |
| Estradiolo | Cmax (pg/mL) | 3,33 (±1,31) | 5,04 (±2,68) |
| AUC0-24 (pg?h/mL) | 66,49 (±20,70) | 96,93 (±52,06) | |
1: N=8
Placebo Intrarosa
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ng/ml
ng/ml
pg/ml
A- Prasterone B- Testosterone C- Estradiolo (E2)
Periodo successivo alla somministrazione della dose (ore)
Figura 1. Concentrazioni sieriche di prasterone (A), testosterone (B) ed estradiolo (C) misurate in un periodo di 24 ore al 7° giorno successivo alla somministrazione quotidiana di placebo o di Intrarosa (media ± S.D.)
Distribuzione
La distribuzione di prasterone (esogeno) intravaginale è principalmente locale, ma è stato osservato un certo aumento nell’esposizione sistemica, specialmente per i metaboliti, ma entro i valori normali.
Biotrasformazione
Il prasterone esogeno è metabolizzato allo stesso modo del prasterone endogeno. Il metabolismo sistemico non è stato studiato in questa modalità di applicazione.
Eliminazione
L’eliminazione sistemica non è stata studiata per questa modalità di applicazione.
Intrarosa: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Intrarosa agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Intrarosa è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Intrarosa: dati sulla sicurezza
Il prasterone non si è dimostrato mutageno o clastogeno in una batteria standard di studi in vitro e in vivo.
Non sono stati condotti studi di cancerogenicità e di tossicità riproduttiva e dello sviluppo.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Intrarosa: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Intrarosa
Intrarosa: interazioni
L’uso in concomitanza con la terapia ormonale sostitutiva sistemica (trattamento a base di estrogeni e/o di estro-progestinici o con androgeni) o con estrogeni vaginali non è stato studiato e pertanto non è raccomandato.
Intrarosa: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Intrarosa: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Intrarosa non altera la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco