Ledaga (Clormetina Cloridrato): sicurezza e modo d’azione
Ledaga (Clormetina Cloridrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Ledaga è indicato per il trattamento topico del linfoma cutaneo a cellule T tipo micosi fungoide (CTCL tipo-MF) in pazienti adulti (vedere paragrafo 5.1).
Ledaga: come funziona?
Ma come funziona Ledaga? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Ledaga
Categoria farmaco-terapeutica: agente antineoplastico, analoghi delle mostarde azotate, codice ATC: L01AA05.
Meccanismo d’azione
La clormetina è un agente alchilante bifunzionale che inibisce rapidamente la proliferazione cellulare. Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia e la sicurezza di Ledaga sono state valutate in uno studio clinico randomizzato, multicentrico, in cieco per lo sperimentatore, controllato in attivo, di non inferiorità (Study 201) su 260 pazienti con CTCL tipo-MF in stadio IA (141), IB (115) e IIA (4) che in precedenza hanno ricevuto almeno una terapia diretta alla cute. Le terapie precedenti consentite includevano corticosteroidi topici, fototerapia, bexarotene topico e mostarde azotate topiche. I pazienti non dovevano necessariamente essere refrattari o intolleranti alle terapie precedenti. I pazienti sono stati stratificati in base allo stadio (IA vs IB e IIA) e quindi randomizzati per ricevere Ledaga (equivalente a clormetina HCl 0,02%) o il trattamento di controllo (un unguento a base di vasellina con clormetina HCl 0,02%).
Il medicinale in studio è stato applicato per via topica una volta al giorno per 12 mesi. Il dosaggio poteva essere sospeso o continuato ad una frequenza ridotta in caso di reazioni cutanee. Il dosaggio mediano giornaliero di Ledaga è stato di 1,8 g. L’utilizzo individuale massimo giornaliero durante lo studio è stato di 10,5 g di gel (corrispondenti a 2,1 mg di clormetina HCl).
L’endpoint primario di efficacia nello Study 201 è stato il tasso di risposta secondo il Composite Assessment of Index Lesion Severity (CAILS). La valutazione è stata effettuata tramite un’analisi in cieco per lo sperimentatore. La risposta è stata definita come un miglioramento di almeno il 50% del valore CAILS iniziale, confermato in una visita successiva almeno 4 settimane dopo. La risposta completa è stata definita come un valore CAILS confermato di 0. La risposta parziale è stata definita come una riduzione di almeno il 50% dal valore CAILS iniziale. Si è stabilito che la non inferiorità sarebbe stata dimostrata qualora il limite inferiore dell’intervallo di confidenza del 95% relativo al rapporto dell’indice di risposta (Ledaga/confronto) fosse stato superiore o uguale a 0,75. Il valore CAILS è stato aggiustato rimuovendo la valutazione della pigmentazione e semplificando la scala di elevazione della placca.
Come endpoint secondario principale, i pazienti sono stati valutati anche utilizzando il Severity Weighted Assessment Tool (SWAT), che è stato basato su una valutazione di tutte le lesioni. I criteri di risposta sono stati gli stessi del CAILS.
L’efficacia è stata valutata nella popolazione valutabile per l’efficacia (EE), che ha incluso tutti i 185 pazienti che erano stati trattati per almeno 6 mesi senza deviazioni maggiori dal protocollo [Tabella 1] e nella popolazione Intent-To-Treat (ITT) che ha incluso tutti i 260 pazienti randomizzati.
Tabella 1 Indici di risposta validata CAILS e SWAT dopo 12 mesi nello Study 201
(popolazione valutabile per l’efficacia)
| Indice di risposta (%) | Rapporto | 95% CI | ||
|---|---|---|---|---|
| Ledaga N=90 |
Confronto N=95 |
|||
| Risposta totale CAILS (CR+PR) | 76,7% | 58,9% | 1,301 | 1,065–1,609 |
| Risposta Completa (CR) | 18,9% | 14,7% | ||
| Risposta Parziale (PR) | 57,8% | 44,2% | ||
| Risposta totale SWAT (CR+PR) | 63,3% | 55,8% | 1,135 | 0,893–1,448 |
| Risposta Completa (CR) | 8,9% | 4,2% | ||
| Risposta Parziale (PR) | 54,4% | 51,6% | ||
CAILS = Composite Assessment of Index Lesion Severity; CI = intervallo di confidenza; CR = Risposta completa; PR = Risposta Parziale; SWAT = Severity Weighted Assessment Tool.
Il rapporto della risposta e l’intervallo di confidenza del 95% nella popolazione ITT sono state 1,226 (0,974–1,552) per CAILS e 1,017 (0,783–1,321) per SWAT e pertanto coerenti con i valori di risposta generali di CAILS e SWAT nella popolazione EE.
Riduzioni nel valore CAILS medio sono state osservate sin dalla settimana 4, con riduzioni maggiori osservate proseguendo la terapia.
Nella popolazione EE, la percentuale di pazienti che hanno ottenuto una risposta CAILS confermata è stata simile tra gli stadi IA (79,6%) e IB–IIA (73,2%) della malattia.
I risultati di altri endpoint secondari (risposta nella percentuale di area di superficie corporea affetta, tempo alla prima risposta CAILS confermata, durata della prima risposta CAILS confermata e tempo alla progressione della malattia) sono stati coerenti con quelli CAILS e SWAT.
Un piccolo numero di soggetti trattati con Ledaga (6,3%, 8/128) ha utilizzato corticosteroidi topici. Pertanto, la sicurezza dell’utilizzo concomitante di Ledaga con corticosteroidi topici non è stata ancora definita.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha rinunciato ad imporre l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Ledaga in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il linfoma cutaneo a cellule T (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Ledaga: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Ledaga, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Ledaga
Non si sono riscontrate concentrazioni rilevabili di clormetina nel sangue prelevato al Giorno 1 dopo 1, 3 e 6 ore dall’applicazione e alla visita del primo mese nei pazienti che hanno ricevuto Ledaga nello Study 201.
Allo stesso modo, non si sono riscontrate concentrazioni rilevabili di clormetina o del suo prodotto di degradazione (half-mustard) nel sangue raccolto al Giorno 1 dopo 1 ora dall’applicazione o dopo 2, 4 o 6 mesi di trattamento nei pazienti che hanno ricevuto clormetina gel 0,04% in uno studio di follow- up (Study 202).
Ledaga: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Ledaga agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Ledaga è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Ledaga: dati sulla sicurezza
La clormetina si è dimostrata genotossica in batteri, in cellule di piante e mammiferi. La clormetina si è dimostrata cancerogena in studi di carcinogenesi nel ratto e nel topo dopo somministrazione sottocutanea e intravenosa.
L’applicazione dermica di clormetina nei topi a una dose di 15 mg/kg fino a 33 settimane ha avuto come conseguenza la comparsa di tumori cutanei (carcinoma a cellule squamose e papilloma cutaneo). Non sono stati riportati casi di tumori sistemici dopo la somministrazione topica di clormetina.
La somministrazione intravenosa di clormetina ha compromesso la fertilità maschile nei ratti ad una dose giornaliera ? 0,25 mg/kg per 2 settimane. In letteratura non sono stati riportati studi su animali dedicati agli effetti di clormetina sulla fertilità femminile.
La clormetina ha causato malformazioni fetali in topi e ratti quando è stata somministrata come singola iniezione di 1 – 2,5 mg/kg. Altri riscontri su animali hanno incluso mortalità embrionale e ritardo nella crescita quando è stata somministrata come singola iniezione.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Ledaga: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Ledaga
Ledaga: interazioni
Non sono stati effettuati studi d’interazione.
Ledaga: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Ledaga: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Ledaga non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco