Luxturna: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Luxturna (Voretigene Neparvovec): sicurezza e modo d’azione

Luxturna (Voretigene Neparvovec) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Luxturna è indicato per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici con perdita della vista dovuta a distrofia retinica ereditaria causata da mutazioni bialleliche confermate di RPE65 e che abbiano sufficienti cellule retiniche vitali.

Luxturna: come funziona?

Ma come funziona Luxturna? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Luxturna

Categoria farmacoterapeutica: categoria: {non ancora assegnato

}, codice ATC: {non ancora

assegnato

}.

Meccanismo d’azione

La proteina dell’epitelio pigmentato retinico di 65 kDa (hRPE65) si trova nelle cellule dell’epitelio pigmentato retinico e converte l’all-trans-retinolo in 11-cis-retinolo, che successivamente forma il cromoforo, 11-cis-retinale, durante il ciclo visivo (retinoide). Questi passaggi sono fondamentali ai fini della conversione biologica di un fotone di luce in un segnale elettrico all’interno della retina. Le mutazioni nel gene RPE65 portano ad una ridotta o assente attività dell’all-trans-retinal isomerasi RPE65, bloccando il ciclo visivo e causando una perdita della vista. Nel tempo, l’accumulo di precursori tossici porta alla morte delle cellule dell’epitelio pigmentato retinico e successivamente alla morte progressiva dei fotorecettori. Individui con distrofia retinica associata alla mutazione biallelica di RPE65 presentano perdita della vista, spesso durante l’infanzia o l’adolescenza, ad inclusione di parametri alterati di funzionalità visiva sia in termini di acuità visiva che di campo visivo; questa perdita visione della vista alla fine progredisce fino alla cecità completa.

L’iniezione di voretigene neparvovec nello spazio stottoretinico determina la trasduzione delle cellule epiteliali del pigmento retinico con un cDNA che codifica per la normale proteina umana RPE65 (gene augmentation therapy), fornendo il potenziale per ripristinare il ciclo visivo.

Efficacia e sicurezza clinica

La sicurezza e l’efficacia a lungo termine di Luxturna sono state valutate in uno studio di fase I di sicurezza e incremento di dose (dose escalation) (101), in cui 12 soggetti hanno ricevuto iniezioni unilaterali sottoretiniche di voretigene neparvovec; uno studio di follow-up (102) in cui voretigene neparvovec è stato somministrato nell’occhio controlaterale di 11 dei 12 soggetti che hanno partecipato allo studio di incremento di dose (dose escalation); uno studio di fase III in aperto, controllato, della durata di un anno (301) in cui 31 soggetti sono stati randomizzati presso due centri; e la continuazione dello studio di fase III, in cui 9 soggetti di controllo sono passati nel braccio di trattamento. Un totale di 41 soggetti (81 occhi iniettati [un soggetto arruolato nello studio di fase I non ha soddisfatto i criteri di eleggibilità per la seconda iniezione]) ha partecipato al programma clinico.

Tutti i partecipanti hanno avuto una diagnosi clinica di amaurosi congenita di Laber, e alcuni potrebbero aver anche avuto diagnosi cliniche precedenti o aggiuntive, inclusa la retinite pigmentosa. Mutazioni bialleliche confermate di RPE65 e la presenza di sufficienti cellule retiniche vitali (un’area della retina all’interno del polo posteriore di spessore >100 micron, come stimato dalla tomografia a coerenza ottica [OCT]) sono state determinate per tutti i partecipanti.

Studio di Fase 3

Lo studio 301 era uno studio in aperto, controllato, randomizzato. Sono stati arruolati 31 soggetti,

13 maschi e 18 femmine. L’età media era 15 anni (range da 4 a 44 anni), compresi il 64% di soggetti pediatrici (n=20, età da 4 a 17 anni) e il 36% di adulti (n=11). Tutti i soggetti avevano una diagnosi di amaurosi congenita di Leber dovuta a mutazioni di RPE65 confermate da analisi genetica effettuata in un laboratorio certificato.

21 soggetti sono stati randomizzati a ricevere l’iniezione sottoretinica di voretigene neparvovec. L’acuità visiva (LogMAR) del primo occhio di questi soggetti era 1,18 (0,14) al basale, media (ES). Un soggetto ha interrotto lo studio prima del trattamento. 10 soggetti sono stati randomizzati al gruppo di controllo (non interventistico). L’acuità visiva del primo occhio (LogMAR) di questi soggetti era 1,29 (0,21) al basale, media (ES). Un soggetto nel gruppo di controllo ha ritirato il consenso ed è uscito dallo studio. I nove soggetti che sono stati randomizzati al gruppo di controllo sono sono passati nel braccio di trattamento per ricevere l’iniezione sottoretinica di voretigene neparvovec dopo un anno di osservazione. Ad ogni occhi è stata effettuata una singola iniezione di 1,5 x 1011 vg di voretigene

neparvovec in un volume totale di 300 ?L. L’intervallo tra le iniezioni negli occhi per ciascun soggetto era da 6 a 18 giorni.

L’endpoint primario dello studio di fase 3 ha misurato il cambiamento medio dal basale a un anno nel test binoculare MLMT (multi-luminance mobility testing) tra i gruppi di trattamento e di controllo. Il MLMT è stato progettato per misurare i cambiamenti nella visione funzionale, in particolare la capacità di un soggetto di compiere un percorso con precisione e ad un ritmo ragionevole a diversi livelli di illuminazione ambientale. Questa abilità dipende dall’acuità visiva del soggetto, dal campo visivo e dal grado di nictalopia (ridotta capacità di percepire e/o vedere in penombra), ognuna delle quali è una funzione specificatamente influenzata dal disturbo retinico associato alle mutazioni di RPE65. Nello studio di fase 3, il test MLMT ha utilizzato sette livelli di illuminazione che andavano da 400 lux a 1 lux (corrispondenti, ad esempio, a un ufficio illuminato fino a una notte estiva senza luna). Il test di ciascun soggetto è stato registrato e valutato da valutatori indipendenti. Un punteggio di cambiamento positivo riflette il superamento del test MLMT ad un livello di luce più basso e un punteggio di lux pari a 6 riflette il massimo miglioramento possibile del test MLMT. Sono stati inoltre testati tre endpoint secondari: test della soglia di sensibilità alla luce di tutto il campo (full-field light sensitivity threshold, FST) utilizzando luce bianca; cambiamento nel punteggio del test MLMT per il primo occhio assegnato; e misurazione dell’acuità visiva (AV).

Al basale, i soggetti hanno ottenuto un punteggio minimo nel test di mobilità tra 4 e 400 lux ambientali.

Tabella 4 Variazioni nel punteggio del test MLMT: anno 1, rispetto al basale (popolazione ITT: attivo n=21, controllo n=10)

Variazione del punteggio del test MLMT Differenza (95% CI)
Attivo-Controllo
p-value
usando la visione binoculare 1,6 (0,72, 2,41) 0,001
usando solo il primo occhio trattato 1,7 (0,89, 2,52) 0,001
usando solo il secondo occhio trattato 2,0 (1,14, 2,85) <0,001

La variazione del punteggio del test MLMT monoculare è significativamente migliorato nel gruppo di trattamento ed era simile ai risultati del test MLMT binoculare (vedere tabella 4).

La figura 2 mostra l’effetto del medicinale per il periodo di tre anni nel gruppo di trattamento con voretigene neparvovec, nonchè l’effetto nel gruppo di controllo dopo passaggio al braccio di trattamento con iniezione sottoretinica di voretigene neparvovec. Differenze significative sono state osservate nelle prestazioni del test MLMT binoculare per il gruppo di trattamento con voretigene neparvovec al giorno 30 e sono state mantenute per le rimanenti visite di follow-up nel corso dei tre anni, rispetto al gruppo di controllo che non ha mostrato nessun cambiamento. Tuttavia, dopo il passaggio al gruppo di trattamento con iniezione sottoretinica di voretigene neparvovec, i soggetti nel gruppo di controllo hanno mostrato una risposta simile al voretigene neparvovec rispetto ai soggetti del gruppo di trattamento con voretigene neparvovec.

Figura 2 Variazione nel punteggio del test MLMT utilizzando la visione binoculare rispetto al tempo prima / dopo esposizione a voretigene neparvovec

Variazione nel punteggio bilaterale del test MLMT

BL G30 G90 G180

A1

XBLXG30 XG90 XG180

Visita dello studio

A2

XA1

A3

XA2

Controllo/Trattamento (N=9) Trattamento iniziale (N=20)

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Ogni casella rappresenta la metà del 50% della distribuzione della variazione del punteggio del test MLMT. Le linee tratteggiate verticali rappresentano un ulteriore 25% sopra e sotto il riquadro. La barra orizzontale all’interno di ciascuna casella rappresenta la mediana. Il punto all’interno di ciascuna casella rappresenta la media. La linea continua collega le variazioni medie del punteggio del test MLMT rispetto alle visite per il gruppo di trattamento. La linea tratteggiata collega la variazione media del punteggio del test MLMT rispetto alle visite per il gruppo di controllo, incluse cinque visite durante il primo anno senza ricevere voretigene neparvovec. Nel gruppo di controllo è stato somministrato voretigene neparvovec dopo 1 anno di osservazione. BL: basale;

G30, G90, G180: 30, 90 e 180 giorni dopo l’inizio dello studio; A1, A2, A3: uno, due e tre anni dopo l’inizio dello studio;

XBL; XG30; XG90; XG180: basale, 30, 90 e 180 giorni dopo l’inizio dello studio per il gruppo cross-over di controllo;

XA1; XA2: uno e due anni dopo l’inizio dello studio per il gruppo cross-over di controllo.

I risultati del test di sensibilità alla luce di tutto il campo durante il primo anno di studio: luce bianca [Log10 (cd.s/m2)] sono mostrati nella Tabella 5 di seguito.

Tabella 5 Test di sensibilità alla luce a campo pieno

Test di sensibilità alla luce a campo pieno – Primo occhio trattato (ITT)
Trattamento, N=21
Basale Anno 1 Variazione
N 20 20 19
Media (SE) -1,23 (0,10) -3,44 (0,30) -2,21 (0,30)
Controllo, N=10
N 9 9 9
Media (SE) -1,65 (0,14) -1,54 (0,44) 0,12 (0,45)
Differenza (95% CI) (Trattamento-Controllo)
-2,33 (-3,44, -1,22), p<0,001
Test di sensibilità alla luce a campo pieno – Secondo occhio trattato (ITT)
Trattamento, N=21
Basale Anno 1 Variazione
N 20 20 19
Media (SE) -1,35 (0,09) -3,28 (0,29) -1,93 (0,31)
Controllo, N=10
N 9 9 9
Media (SE) -1,64 (0,14) -1,69 (0,44) 0,04 (0,46)
Differenza (95% CI) (Trattamento-Controllo)
-1,89 (-3,03, -0,75), p=0,002
Test di sensibilità alla luce a campo pieno – media di entrambi gli occhi (ITT)
Differenza (95% CI) (Attivo-Controllo): -2,11 (-3,19, -1,04), p<0,001

Il miglioramento della sensibilità alla luce a campo pieno è stato mantenuto fino a 3 anni dopo l’esposizione a voretigene neparvovec.

A un anno dall’esposizione a voretigene neparvovec, un miglioramento dell’acuità visiva pari ad almeno 0,3 LogMAR si è verificato in 11/20 (55%) occhi trattati per primi e 4/20 occhi trattati per secondi nel gruppo di trattamento; nessuno soggetto del gruppo di controllo ha mostrato un tale miglioramento dell’acuità visiva nel primo o nel secondo occhio.


Luxturna: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Luxturna, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Luxturna

Si prevede che voretigene neparvovec venga assorbito dalle cellule attraverso i recettori proteoglicani eparan solfati e che venga degradato dalle proteine endogene e dalle vie cataboliche del DNA.

Biodistribuzione non clinica

La biodistribuzione di Luxturna è stata valutata tre mesi dopo la somministrazione sottoretinica in primati non umani. I più alti livelli di sequenze di DNA vettoriale sono stati rilevati nei fluidi intraoculari (umor acqueo e vitreo) di occhi trattati con il vettore. Bassi livelli di sequenze di DNA vettoriale sono state rilevate nel nervo ottico dell’occhio trattato col vettore, nel chiasma ottico, nella milza e nel fegato e sporadicamente nello stomaco e nei linfonodi. In un animale in cui è stato somministrato Luxturna a 7,5 x 1011 vg (5 volte la dose raccomandata per occhio), sono state rilevate sequenze di DNA vettoriale nel colon, nel duodeno e nella trachea. Non sono state rilevate sequenze di DNA vettoriale nelle gonadi.

Farmacocinetica clinica e disseminazione sistemica

La disseminazione del vettore e la biodistribuzione sono state valutate nelle lacrime di entrambi gli occhi, nel siero, e nel sangue dei soggetti nello studio clinico di fase 3. In 13/29 (45%) soggetti che hanno ricevuto somministrazioni bilaterali, sono state rilevate sequenze di DNA vettoriale di Luxturna in campioni di lacrime; la maggior parte di questi soggetti è risultata negativa dopo la visita post- iniezione del giorno 1, tuttavia, quattro di questi soggetti hanno avuto campioni di lacrime positivi oltre il primo giorno, un soggetto fino a 14 giorni dopo il trattamento del secondo occhio. Sequenze di DNA vettoriale sono state rilevate nel siero in 3/29 (10%) soggetti, di cui due con campioni di lacrime positivi, e solo fino al giorno 3 dopo ogni iniezione. Nel complesso, sono stati rilevati livelli transitori e bassi di DNA vettoriale nelle lacrime e campioni di siero occasionali da 14/29 (48%) dei soggetti nello studio di fase 3.

Farmacocinetica in popolazioni speciali

Non sono stati condotti studi di farmacocinetica con voretigene neparvovec in popolazioni speciali.

Compromissione epatica e renale


Luxturna: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Luxturna agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Luxturna è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Luxturna: dati sulla sicurezza

L’esame istopatologico di occhi di cani e primati non umani esposti a voretigene neparvovec ha mostrato solo lievi alterazioni, che erano principalmente legate alla guarigione da un danno chirurgico. In uno studio precedente di tossicologia condotto nel cane, una dose di un vettore simile (AAV2) pari a 10 volte la dose raccomandata ha determinato aree focali di tossicità retinica e infiltrati di cellule infiammatorie, a livello istologico, nelle regioni esposte direttamente al vettore . Altri risultati da studi non clinici condotti con voretigene neparvovec hanno inoltre evidenziato la presenza occasionale e isolata di cellule infiammatorie nella retina, senza apparente degenerazione retinica. A seguito di una singola somministrazione di vettore, i cani hanno sviluppato anticorpi contro il capside del vettore AAV2 che erano assenti in primati non umani naïve.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Luxturna: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Luxturna

Luxturna: interazioni

Non sono note interazioni clinicamente significative. Non sono stati effettuati studi d’interazione.


Luxturna: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Luxturna: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Voretigene neparvovec altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti possono manifestare disturbi visivi temporanei dopo aver ricevuto l’iniezione sottoretinica di Luxturna. I pazienti non devono guidare o usare macchinari pesanti fino a quando la funzione visiva non sia ripristinata sufficientemente, come consigliato dal loro oculista.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco