Raptiva (Efalizumab): sicurezza e modo d’azione
Raptiva (Efalizumab) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trattamento di pazienti adulti affetti da psoriasi cronica a placche da moderata a severa, che non rispondono o per i quali vi è una controindicazione o che sono intolleranti ad altre terapie sistemiche che includono ciclosporina, metotressato e PUVA (vedere paragrafo 5.1 – Efficacia Clinica).
Raptiva: come funziona?
Ma come funziona Raptiva? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Raptiva
Categoria farmacoterapeutica: sostanze ad azione immunosoppressiva selettiva, codice ATC: L04AA21
Meccanismo d’azione
Efalizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato ricombinante che si lega specificatamente alla subunità CD11a dell’LFA-1 (Lymphocyte Function-associated Antigen-1), una proteina di adesione della superficie delle cellule leucocitarie.
Attraverso tale meccanismo, efalizumab inibisce il legame tra LFA-1 e ICAM-1 interferendo con l’adesione dei linfociti T ad altri tipi di cellule. LFA‑1 è presente sui linfociti T attivati e ICAM‑1 è sovra-espresso nelle cellule endoteliali e nei cheratinociti delle placche psoriasiche. Impedendo il legame LFA‑1/ICAM, l’efalizumab può alleviare i segni e i sintomi della psoriasi mediante l’inibizione di diverse fasi della cascata immunologica.
Effetti farmacodinamici
Negli studi in cui è stata utilizzata una dose iniziale di 0,7 mg/kg, seguita da 11 dosi settimanali di 1,0 mg/kg, efalizumab ha ridotto in misura massima l’espressione di CD11a sui linfociti T circolanti a circa il 15-30% dei valori basali precedenti la somministrazione, e ha saturato CD11a fino a un valore <5% dei siti di legame di CD11a disponibili al basale. Il massimo effetto è stato osservato tra le 24 e le 48 ore dopo la prima dose e si è mantenuto tale tra una somministrazione settimanale e l’altra.
I livelli di CD11a sono rientrati in un range di ±25% dei valori di base, nelle 5-8 settimane successive alla somministrazione della 12a ed ultima dose di 1,0 mg/kg/settimana di efalizumab.
Un altro marker farmacodinamico legato al meccanismo d’azione di efalizumab, è stato l’incremento delle conte assolute dei leucociti circolanti osservato durante il trattamento con il farmaco.
Gli incrementi delle conte assolute si sono manifestati entro 24 ore dalla somministrazione della prima dose, si sono mantenuti elevati con le somministrazioni settimanali, ritornando al basale dopo la sospensione del trattamento. Il massimo incremento si è verificato nella conta assoluta dei linfociti circolanti. Negli studi clinici, le conte leucocitarie medie dei soggetti che hanno ricevuto 1,0 mg/kg/settimana di Raptiva sono approssimativamente raddoppiate rispetto al basale. L’incremento ha compreso linfociti T CD4, linfociti T CD8, linfociti B e cellule natural killer (NK), sebbene le cellule NK e le cellule CD4 abbiano mostrato un aumento più contenuto rispetto ad altri tipi di cellule. Alla dose di 1,0 mg/kg/settimana di efalizumab, somministrato per via sottocutanea, i livelli dei linfociti sono tornati entro il 10% del basale nelle 8 settimane successive all’ultimo trattamento.
Efficacia clinica
L’efficacia di Raptiva verso altre terapie sistemiche in pazienti affetti da psoriasi da moderata a severa non è stata valutata in studi di confronto diretto. I risultati attualmente disponibili su Raptiva verso placebo nel corso delle 12 settimane di trattamento con differente popolazione indicano una risposta PASI 75 a Raptiva dal 22% al 39% dei pazienti (vedere Tabella 2). Sulla base dei dati generati nel corso dello sviluppo clinico (vedere Tabella 1) ed una esperienza a lungo termine, l’uso di Raptiva è raccomandato nei pazienti definiti al paragrafo 4.1.
Si definisce mancata risposta a precedenti terapie sistemiche una risposta insufficiente (PASI < 50 oppure PGA inferiore a buono) oppure un peggioramento della patologia durante il trattamento nei pazienti nei quali sia stata utilizzata una dose adeguata per un periodo sufficiente di tempo da permettere la valutazione della risposta almeno a ciascuna delle 3 maggiori terapie sistemiche disponibili.
In tutti e cinque gli studi, i pazienti randomizzati al gruppo trattato con Raptiva hanno conseguito nell’obiettivo primario, delle risposte migliori statisticamente significative rispetto al placebo. Gli stessi risultati sono stati confermati in pazienti non idonei ad altre terapie sistemiche (vedere Tabella 1 sottostante).
In tutti e cinque gli studi, i pazienti randomizzati al gruppo trattato con Raptiva hanno raggiunto sia nell’obiettivo primario (risposta PASI 75) che in tutti gli obiettivi secondari di efficacia (vedere Tabella 2 sottostante), delle risposte migliori statisticamente significative rispetto al placebo.
Il tempo di ricaduta (³50% perdita del miglioramento) è stato valutato nello studio ACD2058g e IMP 24011 per i pazienti che sono stati classificati come rispondenti alla terapia (responder – miglioramento ³75% del PASI) dopo 12 settimane di trattamento. Il valore della mediana del tempo di ricaduta tra i pazienti PASI responder era compreso tra 58 e 74 giorni dopo l’ultima somministrazione di Raptiva, nel periodo iniziale di trattamento. Nello studio IMP 24011, approssimativamente metà dei pazienti (46,8%) che sono stati responder parziali (miglioramento in termini di PASI dal 50% al 74%, equivalente a PGA buono) dopo 12 settimane di trattamento con Raptiva ottenevano una risposta in termine di PASI 75 alla settimana 24.
Trattamento a lungo termine
Sono stati ottenuti dati su 4311 pazienti trattati per un periodo prolungato (più di 12 settimane) in studi aperti non controllati. Oltre 600 pazienti sono stati trattati per più di 1 anno compresi 166 pazienti trattati per più di 2 anni e fino a 3 anni. Approssimativamente metà dei pazienti trattati per più di 1 anno avevano raggiunto un PASI 75 (quando tutti i i pazienti che hanno abbandonato lo studio sono stati considerati come non-responder).
Raptiva: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Raptiva, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Raptiva
Assorbimento:
A seguito della somministrazione sottocutanea di efalizumab, i picchi di concentrazione plasmatica sono raggiunti dopo 1-2 giorni. Un confronto con i dati relativi alla somministrazione per via endovenosa ha indicato una biodisponibilità media di circa il 50% alla dose raccomandata di 1,0 mg/kg/settimana per via sottocutanea.
Distribuzione:
Lo stato stazionario è stato raggiunto alla 4a settimana. Alla dose di 1 mg/kg/settimana (con una dose iniziale di 0,7 mg/kg la prima settimana), i valori plasmatici medi di efalizumab sono stati di 11,1±7,9 mcg/ml. I valori del volume di distribuzione del comparto centrale, dopo singola somministrazione endovenosa, sono state di 110 ml/kg alla dose di 0,03 mg/kg e di 58 ml/kg alla dose di 10 mg/kg.
Biotrasformazione:
Eliminazione:
Efalizumab viene eliminato mediante un processo saturabile non lineare (dose dipendente). La clearance media allo stato stazionario è di 24 ml/kg/giomo (range compreso tra 5 e 76 ml/kg/giomo) alla dose di 1 mg/kg/ settimana per via sottocutanea.
L’emivita di eliminazione alla dose di 1 mg/kg/ settimana somministrato per via sottocutanea, è stata di circa 5,5-10,5 giorni. Il Tend allo stato stazionario è di 25 giorni (range di 13-35 giorni). Il peso corporeo rappresenta la covariata più significativa che influisce sulla clearance dell’efalizumab.
Non-linearità:
Efalizumab mostra caratteristiche di farmacocinetica non lineari dose-dipendenti che possono essere spiegate attraverso il suo legame specifico saturabile ai recettori cellulari di superfice CD11a. Apparentemente, la clearance di efalizumab mediata dai recettori raggiunge la saturazione a concentrazioni plasmatiche di efalizumab superiori a 1 mg/ml.
L’analisi della popolazione su cui sono stati condotti gli studi di farmacocinetica, ha mostrato che il peso corporeo influisce sulla clearance di efalizumab. Covariate quali il valore basale del PASI, la conta linfocitaria al basale e l’età, hanno avuto effetti modesti sulla clearance; il sesso e l’origine etnica non hanno avuto alcun effetto. La farmacocinetica dell’efalizumab non è stata studiata nei pazienti pediatrici. Non è stato studiato l’effetto dell’alterazione della funzionalità renale o epatica sulla farmacocinetica di efalizumab.
Anticorpi all’efalizumab sono stati rilevati soltanto nel 6% dei pazienti valutati. In questo esiguo numero di pazienti non sono state osservate differenze nei parametri farmacodinamici o farmacocinetici.
Raptiva: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Raptiva agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Raptiva è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Raptiva: dati sulla sicurezza
Efalizumab non mostra reazioni crociate con CD11a di specie diverse da quelle umana e scimpanzè. Pertanto i dati pre-clinici di sicurezza convenzionali con il medicinale sono limitati e non consentono una valutazione sulla sicurezza globale.
Effetti inibitori sono stati osservati sulle risposte immunitarie dipendenti dalle cellule T e umorali.
Nei topi neonati trattati con un anticorpo analogo a efalizumab, si è osservata una diminuzione dell’immunità dipendente dalle cellule T fino ad almeno 11 settimane di età. Soltanto a 25 settimane di età questa diminuzione ha perso la significatività.
Per il resto, gli effetti osservati nell’ambito di studi non-clinici possono essere correlati alla farmacologia dell’efalizumab.
In uno studio di 6 mesi condotto su topi Wild Tipe p53+/+, non sono stati osservati linfomi dopo 6 mesi di trattamento con un anticorpo analogo a efalizumab.
Non sono stati osservati effetti teratogeni nei topi in fase di organogenesi.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Raptiva: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Raptiva
Raptiva: interazioni
Non sono stati effettuati studi formali sulle interazioni tra Raptiva e altri farmaci.
Sono disponibili dati limitati sugli effetti della vaccinazione in pazienti che ricevono Raptiva.
In uno studio di 66 pazienti con psoriasi a placche moderata, è stata valutata la risposta immune durante e dopo il trattamento con Raptiva. In seguito alla vaccinazione di richiamo con il tossoide tetanico (antigene di richiamo), la capacità di aumentare la risposta immune al tossoide tetanico è stata mantenuta in quei pazienti sottoposti al trattamento con Raptiva. Dopo 35 giorni di trattamento con Raptiva, la proporzione di soggetti trattati con efalizumab con test cutaneo di reazione alla Candida positivo era significativamente ridotta rispetto al gruppo trattato con placebo. La risposta anticorpale ad un neo-antigene sperimentale (Æ X174) è stata ridotta durante la terapia con Raptiva, ma iniziava a normalizzarsi 6 settimane dopo l’interruzione della terapia con Raptiva e senza dimostrazione di induzione di tolleranza. Un vaccino pneumococcico somministrato 6 settimane dopo l’interruzione con Raptiva dava risultati normali. Neo-vaccinazioni somministrate durante il trattamento con Raptiva possono indurre livelli di anticorpi più bassi che nei soggetti non trattati, ma il significato clinico di ciò non è conosciuto. Ai pazienti non devono essere somministrati vaccini, da batteri o virus vivi e vivi attenuati durante il trattamento con Raptiva (vedere paragrafo 4.4.)
Sulla base del meccanismo d’azione di efalizumab, i suoi effetti sul sistema immunitario possono essere potenziati da farmaci immunosoppressivi sistemici comunemente utilizzati per il trattamento della psoriasi (vedere paragrafo 4.4).
Raptiva è stato utilizzato in associazione con corticosteroidi topici in pazienti affetti da psoriasi senza mostrare né effetti sfavorevoli né alcun significativo effetto benefico della terapia combinata rispetto alla monoterapia con efalizumab.
Raptiva: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Raptiva: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. In base al meccanismo d’azione farmacologico di efalizumab, non ci si aspetta che l’uso di Raptiva possa influire sulla capacità del paziente di guidare veicoli e usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco