Sandostatina: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Sandostatina lar (Octreotide Acetato): sicurezza e modo d’azione

Sandostatina lar (Octreotide Acetato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Trattamento di pazienti con acromegalia in cui l’intervento chirurgico risulta inappropriato o non efficace, o in attesa che la radioterapia raggiunga la massima efficacia (vedere paragrafo 4.2).

Trattamento di pazienti con sintomi associati a tumori endocrini funzionanti gastro-entero-pancreatici come tumori carcinoidi con caratteristiche della sindrome del carcinoide (vedere paragrafo 5.1).

Trattamento di pazienti con tumori neuroendocrini in stadio avanzato dell’intestino medio o con localizzazione del tumore primitivo non nota in cui sono stati esclusi i siti estranei all’intestino medio.

Trattamento di adenomi ipofisari secernenti TSH:

quando la secrezione non si normalizza dopo chirurgia e/o radioterapia;

in pazienti in cui la chirurgia non è appropriata;

in pazienti irradiati, fino a quando la radioterapia raggiunga l’efficacia.

Sandostatina lar: come funziona?

Ma come funziona Sandostatina lar? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Sandostatina lar

Categoria farmacoterapeutica: Somatostatina e analoghi, codice ATC: H01CB02

Octreotide è un octapeptide sintetico, analogo strutturale della somatostatina naturale con attività farmacologica del tutto simile all’ormone endogeno, ma con durata d’azione notevolmente più lunga. Inibisce l’aumento patologico della secrezione dell’ormone della crescita (GH) e di peptidi e serotonina prodotti nel sistema endocrino gastro-entero pancreatico (GEP).

Negli animali, l’octreotide si è dimostrato un inibitore di GH, glucagone e del rilascio di insulina più potente della somatostatina, con una selettività più spiccata per la soppressione di GH e glucagone.

In soggetti sani è stato dimostrato che octreotide, come la somatostatina, inibisce:

il rilascio di GH indotto da arginina, esercizio fisico e ipoglicemia indotta da insulina,

il rilascio post-prandiale di insulina, glucagone, gastrina, altri peptidi del Sistema endocrino GEP e il rilascio di insulina e glucagone indotto da arginina,

il rilascio di TSH (ormone tireotropo) indotto dall’ormone TRH (ormone che libera la tireotropina).

A differenza della somatostatina, octreotide è più potente nell’inibire la secrezione di GH rispetto all’insulina;

la sua somministrazione non è seguita da ipersecrezione rebound di ormoni (ad es. GH in pazienti con acromegalia).

Nei pazienti con acromegalia, Sandostatina LAR una formulazione galenica di octreotide adatta alla somministrazione ripetuta ad intervalli di 4 settimane, rilascia concentrazioni sieriche di octreotide costanti e terapeutiche abbassando pertanto in modo consistente il GH e normalizzando le concentrazioni sieriche di IGF-1 nella maggior parte dei pazienti. Nella maggior parte dei pazienti, la Sandostatina LAR riduce notevolmente i sintomi clinici della malattia, come cefalea, traspirazione eccessiva, parestesia, affaticamento, osteoartralgia e sindrome del tunnel carpale. In pazienti acromegalici con adenoma ipofisario GH-secernente non precedentemente trattati, il trattamento con Sandostatina LAR ha determinato una riduzione del volume del tumore >20% in una significativa percentuale (50%) di pazienti.

Nei pazienti con adenoma ipofisario GH-secernente, è stato osservato che Sandostatina LAR determina la riduzione del tumore (prima della chirurgia). Comunque, la chirurgia non deve essere ritardata.

Nei pazienti con tumori funzionanti del sistema endocrino gastro-entero-pancreatico, il trattamento con Sandostatina LAR assicura il controllo continuo dei sintomi correlati alla malattia. Gli effetti di octreotide sui differenti tipi di tumori gastro-entero-pancreatici sono i seguenti:

Tumori carcinoidi

La somministrazione di octreotide può determinare il miglioramento dei sintomi particolarmente di vampate di calore e diarrea. In molti casi, questo fatto è accompagnato da abbassamento della serotonina plasmatica e da diminuzione dell’escrezione urinaria di acido 5-idrossindolacetico.

VIPomi

Le caratteristiche biochimiche di questi tumori consistono nella iperproduzione di peptide intestinale vasoattivo (VIP). Nella maggior parte dei casi, la somministrazione di octreotide determina un’attenuazione della tipica diarrea secretoria grave caratteristica di questa condizione, con conseguente miglioramento nella qualità della vita. Ciò si accompagna ad un miglioramento delle anormalità elettrolitiche associate, come ad esempio l’ipokaliemia, consentendo la sospensione della nutrizione fluida elettrolitica enterale e parenterale. In alcuni pazienti la tomografia computerizzata evidenzia una diminuzione o l’arresto della progressione del tumore, o addirittura la sua riduzione, in particolare delle metastasi epatiche. Il miglioramento clinico è accompagnato di solito dalla riduzione plasmatica dei livelli VIP, che possono raggiungere i valori normali.

Glucagonomi

La somministrazione di octreotide determina nella maggior parte dei casi un sostanziale miglioramento del rash necrolitico migratorio che è caratteristico di questa condizione. L’effetto di octreotide sulle condizioni del diabete mellito di grado lieve che spesso si verifica non è marcato e, in genere, non dà luogo alla diminuzione delle dosi di insulina o agenti ipoglicemizzanti orali. L’octreotide determina il miglioramento della diarrea, e quindi aumenti di peso, nei pazienti affetti da questa condizione. Sebbene la somministrazione di octreotide conduca spesso ad una riduzione immediata nei livelli di glucagone plasmatico, questa diminuzione non viene generalmente mantenuta per un periodo di somministrazione prolungato, nonostante il continuo miglioramento sintomatico.

Gastrinomi/Sindrome di Zollinger-Ellison

La terapia con inibitori della pompa protonica o inibitori dei recettori H2 generalmente controlla l’ipersecrezione di acido gastrico. Tuttavia, la diarrea, che è anche un sintomo dominante, può non risultare adeguatamente alleviato dagli inibitori della pompa protonica o dagli inibitori dei recettori H2. Sandostatina LAR può aiutare a ridurre ulteriormente l’ipersecrezione di acido gastrico e a migliorare i sintomi, compresa la diarrea, con la soppressione degli elevati livelli di gastrina in alcuni pazienti.

Insulinomi

La somministrazione di octreotide produce una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di insulina immunoreattiva. Nei pazienti con tumori operabili, octreotide aiuta a restaurare e mantenere la normoglicemia a livelli pre-operatori. Nei pazienti con tumori benigni o maligni inoperabili, può essere migliorato il controllo glicemico anche senza sostenuta riduzione concomitante dei livelli di insulina circolante.

Uno studio di fase IIII, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo (PROMID) ha dimostrato che Sandostatina LAR inibisce la crescita tumorale in pazienti con tumori neuroendocrini in stadio avanzato dell’intestino medio.

85 pazienti sono stati randomizzati per ricevere Sandostatina LAR 30 mg ogni 4 settimane (n=42) o placebo (n=43) per 18 mesi, fino a progressione del tumore o morte.

I principali criteri di inclusione erano: pazienti non trattati (naive); tumori/carcinomi neuroendocrini ben differenziati funzionanti o non funzionanti, confermati istologicamente, localmente inoperabili o metastatici con tumore primitivo localizzato nell’intestino medio o di origine non nota ma ritenuto essere originato dall’intestino medio se era stato escluso un tumore primitivo del pancreas, del torace o di un altro sito.

L’endpoint primario era il tempo alla progressione tumorale o alla morte correlata al tumore (TTP).

Nell’analisi della popolazione intent-to-treat (ITT) (tutti i pazienti randomizzati), sono state osservate 26 e 41 progressioni o morti correlate al tumore rispettivamente nei gruppi Sandostatina LAR e placebo

(HR = 0,32; IC 95%, 0,19 – 0,55; valore di p = 0,000015).

Nell’analisi conservativa della popolazione ITT (cITT) nella quale 3 pazienti sono stati censurati alla randomizzazione, sono state osservate 26 e 40 progressioni o morti correlate al tumore rispettivamente nei gruppi Sandostatina LAR e placebo (HR = 0,34; IC 95%, 0,20 – 0,59; valore di p = 0,000072; Fig. 1). Il tempo mediano alla progressione tumorale è stato di 14,3 mesi nel gruppo Sandostatina LAR (IC 95%, 11,0 – 8,8 mesi) e di 6,0 mesi nel gruppo placebo (IC 95%, 3,7 – 9,4 mesi).

Nell’analisi della popolazione per-protocollo (PP) nella quale altri pazienti sono stati censurati al termine della terapia in studio, sono state osservate 19 e 38 progressioni tumorali o morti correlate al tumore rispettivamente nei gruppi Sandostatina LAR e placebo (HR = 0,24; IC 95%, 0,13 – 0,45; valore di p

= 0,0000036).

Figura 1 Stime di Kaplan-Meier del TTP di Sandostatina LAR rispetto a placebo (analisi conservative della popolazione ITT)

Percentuale di pazienti

Log-rank test stratificato per attività funzionale: p=0,000072, HR= 0,34 [95% CI:

0,20-0,59]

Tempo dalla randomizzazione (mesi)

Pazienti a rischio

Placebo: 40 eventi

Mediana 6,0 mesi Octreotide LAR 26 eventi Mediana 14,3 mesi

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Tabella 3 Risultati del TTP secondo l’analisi di popolazione

	Eventi del TTP		TTP mediano, mesi [I.C. 95%]		HR [I.C. 95%] valore di p*
	Sandostatina LAR	Placebo	Sandostatina LAR	Placebo	HR [I.C. 95%] valore di p*
ITT	²⁶	⁴¹	NR	NR	0,32
					[IC 95%, 0,19 – 0,55]
					P=0,000015
cITT	²⁶	⁴⁰	14,.3	6.0	0.34
			[IC 95%, 11,0	[IC 95%, 3,7 –	[IC 95%, 0,20 –
			– 28,8]	9,4]	0,59] P=0,000072
PP	¹⁹	³⁸	NR	NR	0,24
					[IC 95%, 0,13 – 0,45]
					P=0,0000036
NR=non riportato; HR=hazard ratio; TTP=tempo alla progressione tumorale; ITT=intention to treat; cITT=conservativa ITT; PP=per protocollo *Log-rank test stratificato per attività funzionale

L’effetto del trattamento è stato simile nei pazienti con tumori funzionanti (HR = 0,23; IC 95%, 0,09-0,57) e non funzionanti (HR = 0,25; IC 95%, 0,10-0,59).

Dopo 6 mesi di trattamento, è stata osservata stabilizzazione di malattia nel 67% dei pazienti nel gruppo Sandostatina LAR e nel 37% dei pazienti nel gruppo placebo.

Sulla base del significativo beneficio clinico di Sandostatina LAR osservato nell’analisi ad interim pianificata, l’arruolamento è stato interrotto.

In questo studio il profilo di tollerabilità di Sandostatina LAR è risultato corrispondente al suo profilo di tollerabilità noto.

Trattamento di adenomi ipofisari secernenti TSH

E’ stato dimostrato che un’iniezione intramuscolare di Sandostatina LAR ogni 4 settimane, sopprime i livelli elevati degli ormoni tiroidei portando ad una normalizzazione del TSH e un miglioramento dei segni e sintomi clinici dell’ipertiroidismo in pazienti con adenomi secernenti TSH. Gli effetti del trattamento con Sandostatina LAR hanno raggiunto la significatività statistica rispetto al basale dopo 28 giorni e il beneficio del trattamento si è mantenuto fino a 6 mesi.

Sandostatina lar: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Sandostatina lar, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Sandostatina lar

Dopo somministrazione intramuscolare di Sandostatina LAR, la concentrazione sierica di octreotide raggiunge un picco iniziale transitorio entro 1 ora dopo la somministrazione, seguito da una progressiva diminuzione della concentrazione a livelli non rilevabili entro 24 ore. Dopo questo picco del giorno 1, nella maggior parte dei pazienti la concentrazione di octreotide rimane a livelli subterapeutici per i 7 giorni successivi. In seguito i livelli di octreotide aumentano nuovamente sino a raggiungere concentrazioni di plateau verso il 14°giorno e si mantengono relativamente stabili nel corso delle 3-4 settimane successive. Il livello del picco durante il giorno 1 è inferiore ai livelli della fase di plateau e non più dello 0,5% del farmaco viene rilasciato durante il giorno 1. Dal 42°giorno, la concentrazione di octreotide diminuisce lentamente, in concomitanza con la fase di degradazione finale della matrice polimerica della forma farmaceutica.

Nei pazienti con acromegalia le concentrazioni medie plateau di octreotide dopo somministrazioni singole di 10 mg, 20 mg, 30 mg di Sandostatina sono di circa 358 ng/L, 926 ng/L e 1710 ng/L, rispettivamente. Lo steady-state è stato raggiunto dopo 3 iniezioni ad intervalli di 4 settimane, ed è superiore di un fattore di circa 1,6 – 1,8 e corrisponde a 1557 ng/L e 2384 ng/L dopo iniezioni ripetute di 20 – 30 mg di Sandostatina LAR rispettivamente.

Nei pazienti con tumori carcinoidi le concentrazioni sieriche medie (e mediane) di octreotide allo steady- state sono aumentate in modo lineare con la dose somministrata e sono risultate essere di 1231 (894) ng/L, 2620 (2270) ng/L e 3928 (3010) ng/L dopo iniezioni ripetute rispettivamente di 10 mg, 20 mg, e 30 mg di Sandostatina LAR, somministrata ad intervalli di 4 settimane.

E’ stato osservato che fino a 28 iniezioni mensili di Sandostatina LAR non si è avuto accumulo di octreotide oltre a quello previsto dalla sovrapposizione dei profili di rilascio.

Il profilo farmacocinetico di octreotide dopo iniezioni di Sandostatina LAR riflette il profilo di rilascio dalla matrice polimerica e la sua biodegradazione. Dopo il suo rilascio nel circolo sistemico octreotide si distribuisce secondo le sue note proprietà farmacocinetiche come descritto per la somministrazione sottocutanea. Il volume di distribuzione di octreotide allo steady-state è di 0,27 L/kg, e l’eliminazione corporea totale è di 160 ml/min. Il legame con le proteine plasmatiche è pari al 65%. La quantità di octreotide legata alle cellule ematiche è irrilevante.

I dati di farmacocinetica ottenuti in un numero limitato di campioni di sangue in pazienti pediatrici di età compresa tra 7 e 17 anni, con obesità ipotalamica, in trattamento con Sandostatina LAR 40 mg al mese, hanno mostrato concentrazioni plasmatiche minime medie di octreotide di 1395 ng/L dopo la prima iniezione e di 2973 ng/L allo steady state. E’ stata osservata un’alta variabilità tra i soggetti.

Le concentrazioni minime di octreotide allo steady state non erano correlate con l’età e il BMI, ma erano moderatamente correlate con il peso corporeo (52,3-133 kg) ed erano significativamente differenti tra pazienti maschi e femmine, cioè circa il 17% più elevate nelle pazienti femmine.

Sandostatina lar: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Sandostatina lar agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Sandostatina lar è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Sandostatina lar: dati sulla sicurezza

Gli studi su animali di tossicità acuta e a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, e tossicità riproduttiva non hanno evidenziato particolari rischi per l’uomo.

Studi sulla riproduzione negli animali non hanno rivelato evidenze di effetti teratogeni, embrio/fetali o altri effetti sulla riproduzione dovuti a octreotide somministrata per via parenterale a dosi fino a 1 mg/kg/die.

Qualche ritardo osservato nella crescita fisiologica della prole di ratto è stato transitorio ed attribuibile all’inibizione del GH dovuta a un’eccessiva attività farmacodinamica (vedere paragrafo 4.6).

Non sono stati condotti studi specifici nei ratti giovani. Negli studi sullo sviluppo pre-e post-natale, sono state osservate una crescita ed una maturazione ridotte nella prole F1 di madri che avevano ricevuto octreotide durante tutta la gravidanza e l’allattamento. Nella prole di sesso maschile F1 è stato osservato un ritardo nella discesa dei testicoli ma la fertilità di questi cuccioli maschi F1 è rimasta normale. Dunque, gli effetti sopra menzionati sono stati transitori e considerati una conseguenza dell’inibizione del GH.

Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Sandostatina lar: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Sandostatina lar

Sandostatina lar: interazioni

Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio di farmaci quali beta-bloccanti, calcio antagonisti, o agenti per il controllo del bilancio idro-elettrolitico quando Sandostatina LAR è somministrata contemporaneamente (vedere paragrafo 4.4).

Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio di insulina e farmaci antidiabetici quando Sandostatina LAR è somministrata contemporaneamente (vedere paragrafo 4.4)

E’ stato dimostrato che octreotide riduce l’assorbimento intestinale di ciclosporina e ritarda quello di cimetidina.

La somministrazione contemporanea di octreotide e bromocriptina aumenta la biodisponibilità della bromocriptina.

Sandostatina lar: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Sandostatina lar: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Sandostatina LAR non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. I pazienti devono essere avvisati ad usare cautela quando guidano o usano macchinari se manifestano capogiri, astenia/affaticamento o mal di testa durante il trattamento con Sandostatina LAR.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco